药物化学 课件 第七章 抗肿瘤药

抗肿瘤药

AntineoplasticAgents07肿瘤是人体器官组织的细胞，在外来和内在有害因素的长期作用下所产生的一种以细胞过度增殖为主要特点的新生物。与受累器官的生理需要无关。不按正常器官的规律生长。丧失正常细胞的功能。破坏了原来器官结构。有的可以转移到其它部位，危及生命。分类：良性（瘤）和恶性（癌）肿瘤概述致癌因素癌肿的多样化癌肿年轻化抗肿瘤药的应用始自四十年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤，现在化学治疗已经有很大进展。

应用趋势：单一治疗→综合治疗单一药物→联合用药保守治疗→根治治疗基因治疗生物烷化剂

BioalkylatingagentsI在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物。进而与生物大分子中含有丰富电子的基团，发生共价结合，使其丧失活性或者使DNA分子发生断裂。氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基、DNA、RNA或某些重要的酶类生物烷化剂属于细胞毒类药物对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞产生严重的副反应恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等易产生耐药性而失去治疗作用毒副反应烷化剂分类（按化学结构）氮芥类乙撑亚胺类亚硝基脲类磺酸酯类一、氮芥类（nitrogenmustards）战争使用的毒气烷基化部分是抗肿瘤活性的功能基。载体部分用于改善药物药代动力学性质。根据载体结构分类脂肪氮芥芳香氮芥酰胺氮芥氨基酸及多肽氮芥杂环氮芥一、氮芥类（nitrogenmustards）盐酸氮芥水解水溶液很不稳定，pH>7发生水解，水解后失活。注射液pH保持3.0-5.0。脂肪类氮芥。对皮肤、黏膜有腐蚀性，只能用于静脉注射，并防止其漏至静脉外。水解反应一、氮芥类（nitrogenmustards）生理pH7.4时，脂肪氮芥的β-氯原子离去生成乙撑亚胺离子，与DNA的亲核中心起烷化作用，为双分子亲核取代反应（SN2）。反应速率取决于烷化剂和亲核中心的浓度，抗瘤谱广，选择性差，毒性也较大。烷化历程临床应用主要用于治疗淋巴肉瘤和霍奇金病，毒性大，不能口服，选择性差。对其他实体瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效。一、氮芥类（nitrogenmustards）引入氨基酸，以期达到靶向作用。左旋体活性强于消旋体。

用于治疗卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤和多发性骨髓瘤等。烷化历程失去氯原子，形成碳正离子中间体，与亲核中心作用，属于SN1单分子亲核取代反应。引入的芳环与N上孤对电子产生共轭，减弱了N的碱性。一、氮芥类（nitrogenmustards）肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞，利用前体药物起到靶向作用。临床上用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病等。毒性比其他氮芥小。环磷酰胺酶前药催化裂解后的活性基团研究设想：1.含磷酰氨基的前体药物，在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥发挥作用。2.吸电子的磷酰基降低了烷基化能力，降低毒性。一、氮芥类（nitrogenmustards）代谢途径强烷化剂膀胱毒性一、氮芥类（nitrogenmustards）热分解反应合成方法一、氮芥类（nitrogenmustards）同类药物相同点：同环磷酰胺，体外无效，需体内代谢活化。不同点：环上N-氯乙基易被代谢脱去，生成单氯乙基环磷酰胺（有神经毒性），抗瘤谱不同。前药，主要用于骨及软组织瘤、非小细胞肺癌等，毒性小。二、乙撑亚胺类（aziridines）设计思路：氮芥类产生活性的过程是先生成乙撑亚胺。为了降低乙撑亚胺基团的反应性，在氮原子上引入吸电子基团，降低毒性。前药是治疗膀胱癌的首选药，直接注入膀胱效果佳。三、亚硝基脲类（nitrosoureas）结构通式：β-氯乙基亚硝基脲均具有β-氯乙基亚硝基脲结构，具有广谱抗肿瘤活性。β-氯乙基具有较强的亲脂性，因此易通过血脑屏障，适用于脑瘤、转移性脑瘤及其他中枢神经系统肿瘤的治疗。

对酸、碱均不稳定，易分解释放出N2、CO2常伴有迟发性和累积性骨髓抑制等毒作用。三、亚硝基脲类（nitrosoureas）作用机制亚硝基使N原子与邻近羰基之间的键不稳定，易分解成亲电性基团，使DNA烷基化。亚硝基脲的作用机制三、亚硝基脲类（nitrosoureas）卡莫司汀合成方法四、磺酸酯类（sulfonates）非氮芥类烷化剂。主要用于治疗慢性粒细胞白血病，其治疗效果优于放射治疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。双功能烷化剂与DNA分子中鸟嘌呤核苷酸的N烷基化交联。与氨基酸、蛋白质中-SH反应，从分子中去除S原子。烷化作用四、磺酸酯类（sulfonates）体内代谢碱性水解五、金属铂配合物（organoplatinumcompounds）水解反应化学名称(Z)-二氨二氯铂，缩写DDP。睾丸癌和卵巢癌的一线药物。无活性，剧毒五、金属铂配合物（organoplatinumcompounds）作用机制与嘌呤碱N7配合成螯合环，干扰DNA双螺旋结构，阻断复制。反铂无此作用五、金属铂配合物（organoplatinumcompounds）合成方法水溶性小。胃肠道、肾毒性、耳毒性、神经毒性。耐受性。临床副作用第二代铂类抗癌药，CBP1,1-环丁二羧酸与铂络合抗瘤谱同顺铂毒性低，改善水溶性五、金属铂配合物（organoplatinumcompounds）同类药物第一个手性铂配合物，(R,R)异构体应用于临床草酸根铂配合物

第一个对结肠癌有效的铂类烷化剂五、金属铂配合物（organoplatinumcompounds）构效关系中性配合物比离子配合物活性高。烷基伯胺或环烷基伯胺取代顺铂中的氨，可明显增加其治疗指数。双齿配位体代替单齿配位体可以增加活性。平面正方形和八面体构型的铂配合物活性高

取代的配位体要有适当水解速率。水解速率和药物活性关系：五、金属铂配合物（organoplatinumcompounds）新药开发方向与cisplatin无交叉耐药性有较好的口服吸收活性与cisplatin不同的剂量限制性毒性耐药机制药物排出增强细胞解毒机制

DNA修复增强损伤耐受性提高抗代谢药物

AntimetabolicagentsII一、嘧啶拮抗物（pyrimidineantimetabolites）1.尿嘧啶拮抗剂电子等排体-X尿嘧啶渗入肿瘤组织的速度较其他嘧啶快。抗瘤谱广，是治疗实体瘤的首选药。C-F键稳定体积相同一、嘧啶拮抗物（pyrimidineantimetabolites）稳定性在亚硫酸钠水溶液中较不稳定一、嘧啶拮抗物（pyrimidineantimetabolites）作用机制一、嘧啶拮抗物（pyrimidineantimetabolites）合成方法一、嘧啶拮抗物（pyrimidineantimetabolites）尿嘧啶核苷磷酰化酶催化转化为5-FU

具有靶向性5-FU前药特点和适应证与5-FU相似，但毒性较低。同类药物2.胞嘧啶拮抗剂一、嘧啶拮抗物（pyrimidineantimetabolites）设计思路转化为三磷酸阿糖胞苷起效抑制DNA多聚酶适应症：急性粒细胞白血病易失活，需连续静脉滴注一、嘧啶拮抗物（pyrimidineantimetabolites）代谢失活一、嘧啶拮抗物（pyrimidineantimetabolites）同类药物前药，缓慢代谢，作用时间长一、嘧啶拮抗物（pyrimidineantimetabolites）合成方法二、嘌呤拮抗物（purineantimetabolites）腺嘌呤、鸟嘌呤是DNA、RNA的重要组分。次黄嘌呤是合成的重要中间体。嘌呤类拮抗物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。设计思路二、嘌呤拮抗物（purineantimetabolites）肿瘤组织pH值较正常组织低，-S-SO3Na可被选择性分解为巯嘌呤，含量较高，增加巯嘌呤的水溶性和选择性。前药，靶向性作用机制阻止次黄嘌呤核苷酸→腺苷酸(AMP)阻止次黄嘌呤核苷酸→黄嘌呤二、嘌呤拮抗物（purineantimetabolites）可与阿糖胞苷合用治疗急性骨髓细胞白血病。鸟嘌呤的类似物。在体内转化为硫代鸟嘌呤核苷酸，影响DNA和RNA的合成。二、嘌呤拮抗物（purineantimetabolites）对腺苷酸脱氨酶(ADA)有强烈抑制作用。可抑制RNA的合成，加剧DNA的损害。主要用于白血病的治疗。三、叶酸拮抗物（folateantimetabolites）小肠细胞内经二氢叶酸还原酶还原并甲基化，转变为甲基四氢叶酸。多种代谢过程中的重要辅酶，参与嘌呤和嘧啶核苷酸的合成及某些氨基酸的转化。

为红细胞发育和成熟过程中的必需的物质：抗贫血药、孕妇预防畸胎。叶酸缺少时，白细胞减少。三、叶酸拮抗物（folateantimetabolites）叶酸4位用NH2取代，10位多一个甲基，增加对二氢叶酸还原酶亲和力。干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成。对DNA和RNA的合成均可抑制，阻碍肿瘤细胞的生长。主要治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎。甲氨蝶呤三、叶酸拮抗物（folateantimetabolites）水解强酸条件下不稳定，酰胺键水解，生成蝶呤酸及谷氨酸。三、叶酸拮抗物（folateantimetabolites）甲氨蝶呤大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙解救。可直接提供叶酸在体内的活化形式——四氢叶酸。与methotrexate合用可降低毒性，但不影响抗肿瘤活性。本课小结掌握生物烷化剂药物的结构类型，典型药物的基本性质、鉴定及其在临床上的应用。掌握抗肿瘤药物中生物烷化剂和抗代谢药物的作用机制。掌握生物烷化剂和抗代谢药物的不同作用谱。抗肿瘤抗生素

AnticancerantibioticsIII一、多肽类抗生素（peptideantibiotics）结构特点从放线菌S.parvulus中提取。

母核为吩噁嗪酮环。两个多肽酯环。多肽环中氨基酸的变化，构成不同种类的放线菌素。一、多肽类抗生素（peptideantibiotics）作用机制放线菌素D与DNA结合的能力较强，但结合的方式是可逆的，主要是通过抑制以DNA为模板的RNA多聚酶，从而抑制RNA的合成。母核嵌入DNA的碱基对之间。环肽伸入DNA双螺旋的小沟内。一、多肽类抗生素（peptideantibiotics）抑制DNA拓朴异构酶一、多肽类抗生素（peptideantibiotics）博来霉素混合物，以bleomycinA5为主要成分，临床用盐酸盐。抑制胸腺嘧啶核苷酸掺入DNA，从而干扰DNA的合成。对鳞状上皮细胞癌、宫颈癌和脑癌都有效。与放射治疗合并应用可提高疗效。二、蒽醌类抗生素（Anthracyclines）脂溶性蒽环配基水溶性柔红糖胺酸性酚羟基碱性氨基作用机制氨基糖位于小沟，每6个碱基对嵌入2个蒽醌环，D环插到大沟部位。嵌入作用使碱基对之间的距离由原来的0.34nm增至0.68nm，因而引起DNA的裂解。二、蒽醌类抗生素（Anthracyclines）构效关系A环的几何结构和取代基结构对保持其活性至关重要。C13的羰基和C9的羟基与DNA双螺旋的碱基对产生氢键作用。若将C9位由羟基换成甲基，则蒽酮与DNA亲和力下降，而活性丧失。C9和C7位的手性不能改变，否则将失去活性。若9,10位引入双键，则使A环结构改变而活性丧失。N-O-O三角形环状结构为药效基团。二、蒽醌类抗生素（Anthracyclines）同类药物抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物

AnticancercompoundsfromplantsandtheirderivativesIV一、喜树碱类（Camptothecins）喜树DNA拓扑异构酶I抑制剂有较强的细胞毒性，对消化道肿瘤，肝癌，膀胱癌，白血病等恶性肿瘤有较好的疗效。泌尿系统毒性一、喜树碱类（Camptothecins）水溶性改造CamptothecinE环的开环与环合钠盐活性低，用量需加大，毒副作用随之增大。一、喜树碱类（Camptothecins）同类药物伊立替康（irinotecan）在体内经P450依赖性酯酶代谢成为有活性的10-羟基喜树碱衍生物SN-38。前药一、喜树碱类（Camptothecins）构效关系R1取代基有活性，乙基取代最大。羧基、乙基、乙酰基取代无活性。内酯环为药效必须，开环无活性。羟基为β型，酰化、-H、-Cl取代均无活性。乙基被苄基、烯丙基、炔丙基取代均有活性。被还原无活性。N被氧化活性降低。A环上小基团取代有活性；大基团取代活性降低。二、长春碱类（Vincaalkaloids）与微管蛋白的生长末端有较高的亲和力，从而阻止微管蛋白双聚体聚合成微管，可使肿瘤细胞有丝分裂停止于M期。骨髓抑制，神经毒性。活性增大，毒性大。三、紫杉醇类（Taxanes）从美国西海岸的红豆杉的树皮中提取，主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌及非小细胞肺癌。

促进微管形成并抑制微管解聚，导致细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，使细胞停止于G2/M期，抑制细胞分裂和增殖。三、紫杉醇类（Taxanes）

改善水溶性。

毒性小。II期临床。三、紫杉醇类（Taxanes）半合成方法肿瘤治疗的新靶点及其药物

Newtargetsandtherelateddrugs

V

伊马替尼（imatinib）是人类第一个分子靶向肿瘤生成机制的抗癌药，能抑制Bcr-Abl、PDGFR、C-kit等酪氨酸激酶活性。

尼罗替尼（nilotinib）为口服有效的Bcr-Abl、PDGFR和C-kit-TK抑制剂，可通过靶向作用选择性抑制酪氨酸激酶及其编码基因突变引起的费城染色体阳性慢性粒细胞白血病，对90%以上难治性白血病有效。一、肿瘤细胞信号传导（Tumorcellsignaltransduction）1.蛋白酪氨酸激酶抑制剂（PTKIs）一、肿瘤细胞信号传导（Tumorcellsignaltransduction）达沙替尼（dasatinib）适用于对包括甲磺酸伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的慢性髓细胞样白血病。吉非替尼（gefitinib）是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌（HCC）、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌（RCC）、恶性黑色素瘤等。一、肿瘤细胞信号传导（Tumorcellsignaltransduction）2.蛋白激酶C抑制剂（PKCIs）蛋白激酶C（PKC）是一种Ca2+磷脂依赖型的激酶。是生长因子信号传导过程中的重要成分之一，调节细胞生长和增殖反应的信号传导过程。由单一多肽链组成，是佛波酯类促癌物质的高亲和力受体或靶点。明显抑制肿瘤生长并导致凋亡发生，已成为新型抗肿瘤药物研究的又一热点。3.其他信号转导靶分子一、肿瘤细胞信号传导（Tumorcellsignaltransduction）磷脂酰肌醇激酶丝裂原活化蛋白激酶法尼基转移酶细胞周期调控因子核转录因子NF-κB

TGF-周期素途径

p19-p53途径端粒酶途径

Ras-MARP途径信号转导失调是细胞癌变的本质。转导途径靶分子通过对靶分子的调控，可以抑制肿瘤生长或提高其他抗癌药物的疗效。二、肿瘤血管生长抑制剂（Angiogenesisinhibitor）肿瘤细胞能诱导新血管的生成及促进血流供应。抑制新血管在肿瘤内的生长就会抑制肿瘤的生长，也会使已有的肿瘤萎缩。抑制血管的发育和生长能明显地抑制肿瘤的生长，也会大大降低肿瘤细胞经血液的扩散和转移。促进因子与抑制因子失衡血管内皮生长因子(VEGF)碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)血小板源性生长因子(PGDF)基质金属蛋白酶(MMP)黏附分子及血管产生素血管抑素(angiostatin)内皮抑素(endostatin)促进因子抑制因子二、肿瘤血管生长抑制剂（