药物代谢产物非临床安全性研究技术指导原则 2026

(征求意见稿) （一）高比例药物代谢产物的判断 （二）代谢产物的类型 （三）人体和动物中的暴露量比较 （四）其他 （一）非临床安全性试验设计时的关注因素 （二）GLP要求 （三）代谢产物非临床安全性研究的试验内容 3要将非临床试验中的药物系统暴露量与人体系统暴露量进4行比较，以评估非临床试验所提示的临床用药潜在风险，并5为临床试验的风险管控提供信息。在非临床安全性试验中，6原形药及其代谢产物在实验动物种属中达到足够的暴露很7重要。由于种属间差异，药物12能充分提示人体用药安全性风险。因此，在临床开发阶段，16本指导原则适用于小分子化学药物。本指导原则对何时21期肿瘤患者的抗肿瘤药物。对22中暴露量明显高于动物的代谢产物进行非临床安全性研究，23但是，当代谢产物为人体特有代24中不存在且人体中相对高的暴露是源自该代谢产物而不25是活性原形药时，可能考虑对代谢产物30其问答提出：在开始人体临31体外代谢、血浆蛋白结合率32动物种属的全身暴露数据进行36仅能初步提示代谢种属差异39属与人体之间存在明显的体内40暴露量明显高于动物的代谢产物，且经评41谢产物的非临床安全性研究，可能会导致43代谢研究，确认非临床安全性试验中所用动44的药物体内代谢差异，这将有利于科学安4647若临床试验中发现人体中存在高比例药物代谢产物时，48可能需要进行代谢产物非临床安全性试验。49高比例代谢产物是指仅在人体存在的代谢产50谢产物或在人体中的系统暴露量明显高于毒理学试验动54物种属中的暴露情况、代56（一）高比例药物代谢产物的判断57一般情况下，只有在人体代谢产物的暴露量超过药物相59理学试验中的最大暴露量时65总暴露量更高比例时，才71有代谢产物应根据具体情况具体分析的原则考虑进行非74进入机体的药物通常通过Ⅲ相和Ⅲ相代谢途径进行生物78的水溶性增加并失去药理学活性，安79常无需进行非临床安全性试验。但是，如果Ⅲ相结合反应形82（三）人体和动物中的暴露量比较84床安全性时，需明确其是否在毒理学试验动物种属中形成。85若不形成，需追加进行代谢产物的毒理学试验87代谢产物在人体和动物中的暴露量比较通常采用药时曲91人体中暴露量明显高于毒理学试96暴露量的绝大部分时，动物中该98对于暴露量比较时毒理学试验中的最大暴露量的选择：101充分监测且不会造成不可接受的风险，应该将动物在MTD102水平下的暴露量与人体在治疗剂量的最大暴露量进行比较。104风险，则暴露量比较应该在所担忧毒性的106对于已有毒理学试验中代谢产物达到充分暴露的判断：117则可通过测定代谢产物在其他生物基质的水平以确定暴露119虽然引起毒理学担忧的代谢产物通常是血浆中暴露量126由于不同患者群体所具有的病理生理特征可能会对一127些药物的药代特征产生明显影响，若临床试验中特殊人群128（如肝、肾功能损伤人群）存在高比例药物代谢产物，基于138性代谢产物的非临床安全性试验的时间安排应该遵循ICH159导致无法评价代谢产物的暴露量是否充分，在这种情况下，161究需采用与关键性毒理学试验相同的给药方案且应遵守药164（一）非临床安全性试验设计165对高比例药物代谢产物设计具体的非临床安全性试验170适应症非临床试验可以适当简化，如肌萎缩侧索硬化症173（二）GLP要求174代谢产物非临床安全性试验应当在经过GLP认证的机176（三）代谢产物非临床安全性研究的试验内容191评价安全药理学指标的临床试验通常在Ⅲ期临床试验中194察到了原形药物非临床试验中未预测到的安全药理学信号，201标准组合试验。此外，当药物本身无需进行致癌性试验时，202应开展一项代谢产物的体内微核试验。具体试验要求参考205若药物拟在包含有生育可能妇女的人群中使用，应对代208试验。一般情况下，仅对形成药物代谢210指导原则。213或间歇性给药的药物，当代谢产物的潜214药物的致癌性试验中充分评估时，应进216（四）代谢产物非临床安全性研究的时间安排217若经评价确定需要进行代谢产物的非临床安全性试验，218除致癌性试验在上市前完成外，应在大规219（通常在Ⅲ期前）完成这些试验。220为了优化和加快用于晚期癌症之外的严重或危及生命221疾病的药物开发，对于基于现有数据预222或针对尚缺乏有效治疗手段疾病的药物，223安全性试验的数量和类型可根据具体情况进行调整。225[1]ICH.M3(R2):GuidanceonNonclinicalSafetyStudiesforthe226ConductofHumanClinicalTrialsandMarketingAuthorizationfor227Pharmaceuticals,2009.228[2]ICH.M3(R2)Q＆A(R2).Questions＆Answers:Guidanceon229nonclinicalsafetystudiesfortheconductofhumanclinicaltrialsand230marketingauthorizationforpharmaceuticals,2012231[3]FDAGuidanceforIndustry:SafetyTestingofDrugMetabolites,2020232[4]ICHS3A:Noteforguidanceoftoxicoknetics:Theassessmentof233