重症患者侵袭性丝状真菌病诊断与治疗专家共识重点2026

重症患者侵袭性丝状真菌病诊断与治疗专家共识重点2026丝状真菌是一类广泛存在于环境中的病原微生物，临床上导致患者发病的菌种主要包括曲霉属(Aspergillusspp.)､毛霉目(Mucorales)和镰刀菌属(Fusariumspp.)等，曲霉是引起侵袭性丝状真菌病最常见的病原真菌；其中烟曲霉最为常见(50%~90%),其次为黄曲霉(15%~25%)､黑曲霉(5%~10%)､土曲霉((<5%))等｡毛霉目中根霉属､横梗霉属和根毛霉属较常见，常常引起呼吸道感染和皮肤软组织感染｡镰刀菌中茄病镰刀菌种复合体(约50%)和尖孢镰刀菌种复合体(20%)相对多见｡重症感染､合并糖尿病､肝硬化､器官移植等重症患者已成为侵袭性丝状真菌病的主要高危人群，发病率逐年升高，显著增加重症患者死亡风险｡此类患者基础疾病复杂､免疫状态特殊，症状缺乏特异性，早期诊断难度大；同时患者多合并脏器功能障碍､联合用药和支持治疗手段多，使得抗真菌药物选择､剂量调整及相互作用均面临诸多挑战｡01临床诊断1.危险因素2.临床特征侵袭性丝状真菌病多起病急､进展快，常伴组织坏死､血管侵犯和播散倾向｡临床表现与宿主免疫状态､病原学类型及受累部位密切相关，但常缺乏特异性。3.支气管镜检查侵袭性气管支气管曲霉病患者支气管镜下可表现为气管支气管溃疡､伪膜､焦痂｡溃疡型主要表现为黏膜缺损､边界清晰的溃疡灶，周围常伴充血或水肿，可单发或多发，多见于主支气管或叶支气管；溃疡处活检阳性有助于确诊侵袭性丝状真菌感染｡伪膜型表现为灰白色或黄白色膜状物覆盖气道黏膜，可部分或完全阻塞管腔；组织学可见真菌菌丝侵入黏膜，伴坏死和炎症；此型代表真菌对气道黏膜的广泛侵袭和严重破坏｡焦痂型以黑色或深褐色干性坏死灶(焦痂)表现常见，多见于毛霉目真菌感染；在气道中，焦痂可导致中央气道狭窄或阻塞｡若患者同时存在上述两种或以上表现(如伪膜合并溃疡等)时称为混合型，在重症患者中较为常见；支气管镜下可见黏膜充血､分泌物黏稠､伪膜､溃疡及坏死组织等多种表现｡4.影像学检查5.组织病理学检查病理检查通常获取菌丝侵入组织或血管，通过苏木精‑伊红染色､六胺银染色或过碘酸希夫染色检查｡曲霉菌丝较细(35μm),有隔，分支为锐角分支；组织病理学常表现为血管侵袭､凝固性坏死､中性粒细胞浸润及脓肿形成｡毛霉目真菌菌丝较粗(525μm),无或少分隔，分支为直角，血管侵袭更严重，有血栓形成､出血性坏死和化脓性肉芽肿｡赛多孢菌与镰刀菌在组织中形态与曲霉相似，不易区别｡组织病理学可证实组织侵袭并初步提示病原类别，但通常不能可靠区分曲霉､镰刀菌､赛多孢属等透明有隔丝状真菌，也不能将毛霉目鉴定至具体属种｡6.真菌涂片及培养临床问题1:疑似侵袭性丝状真菌病时，是否应行真菌涂片/培养以辅助早期诊断？【推荐意见】疑似侵袭性丝状真菌病时，应采集可疑感染部位相关标本进行涂片和培养(推荐强度：强，证据等级：中)｡涂片镜检受采样部位及真菌载量影响，单次阴性不能排除感染，建议多次､多部位采样送检｡涂片阳性时，非无菌部位标本需结合患者免疫状态及临床表现区分定植与感染，无菌部位标本则可确诊真菌感染｡推荐使用KOH湿片法与荧光染色法｡组织活检及无菌体液(血液除外)标本在真菌培养时诊断价值较高｡非无菌标本培养阳性需注意排除污染可能，呼吸道标本(非无菌部位)首选深部样本(如深部痰或BALF等)｡7.聚合酶链反应临床问题2:侵袭性丝状真菌病诊断中聚合酶链反应(PCR)检测的诊断价值如何？【推荐意见】疑似侵袭性丝状真菌病时，推荐留取无菌部位标本(如组织､无菌体液)进行PCR检测(推荐强度：弱，证据等级：中)｡无菌部位样本(如组织､无菌体液)PCR检测对确诊具有重要意义；非无菌样本(如痰液)结果易受定植或污染干扰，不建议作为独立诊断依据，仅在高危患者中用作辅助或排除诊断工具｡血液样本曲霉PCR检测连续2次均为阳性时，特异度可提高至95%左右｡8.G试验临床问题3:真菌G试验是否可用于侵袭性丝状真菌病的诊断？【推荐意见】不推荐G试验单独作为诊断或排除侵袭性丝状真菌病的检测手段，可作为曲霉感染的综合评估指标之一(推荐强度：强，证据等级：中)｡G试验可用于曲霉､念珠菌和肺孢子菌等多数真菌所致感染的辅助诊断，但不适用于隐球菌和毛霉感染患者｡2020年的Cochrane系统评价提示：重症患者中，G试验诊断的敏感度最低时仅为27%｡重症患者中，G试验阳性结果出现时间较血培养提前近6d｡G试验无法明确鉴定至菌属，不宜单独作为确诊或排除依据｡疑似侵袭性丝状真菌感染时，需结合宿主因素､临床特征､影像学､组织病理学､真菌培养及分子检测综合判断｡血清G试验阴性对排除念珠菌血症和肺孢子菌肺炎等有一定参考价值｡9.GM试验临床问题4:GM试验是否可用于侵袭性丝状真菌病的早期诊断？【推荐意见】疑似IA时建议行GM试验检测，疑似IPA时推荐首选BALFGM试验检测(推荐强度：强，证据等级：强)｡半乳甘露聚糖(Galactomannan,GM)可在血清､呼吸道标本(特别是BALF)及脑脊液(cerebrospinalfluid,CSF)中检测到。毛霉不产生GM,不可用于毛霉病的诊断｡BALFGM试验诊断IPA的敏感度和特异度较高，分别达87%和89%｡重症病毒性肺炎相关肺曲霉病患者中，BALFGM试验的敏感度约为85%,特异度>80%;若患者未接受抗真菌治疗，特异度高达94%｡血清GM试验阴性不能排除IA,阳性时提示血管侵袭，并可作为预后指标或疾病严重程度标志物｡10.二代测序技术临床问题5:疑似侵袭性丝状真菌病患者是否需要常规行二代测序技术(next‑generationsequencing,NGS)检测？【推荐意见】不推荐常规行NGS检测；当无法明确病原体且高度怀疑丝状真菌感染时，可考虑行NGS检测(推荐强度：弱，证据等级：中)｡11.诊断标准侵袭性丝状真菌病诊断分为拟诊､临床诊断及确诊｡拟诊需具备至少1项危险因素､1项临床特征，但无微生物学证据；临床诊断需同时具备至少1项危险因素､1项临床特征及1项微生物学证据；确诊则需具备组织病理学证据。02临床治疗1.预防及经验性治疗临床问题6:重症患者是否需要使用药物预防性抗丝状真菌治疗？【推荐意见】不推荐重症患者常规使用药物预防性抗丝状真菌治疗(推荐强度：弱，证据等级：中)｡推荐肺移植受者接受药物预防性抗丝状真菌治疗(推荐强度：弱，证据等级：低)｡临床问题7:重症患者是否需要经验性抗丝状真菌治疗？【推荐意见】不推荐重症患者经验性抗丝状真菌治疗(推荐强度：强，证据等级：高)｡临床应结合重症患者的高危因素如糖尿病､慢性阻塞性肺疾病､气管插管､脓毒症､休克､器官功能障碍､疾病严重程度､激素使用史､白介素6单抗使用史及当地曲霉流行病学等进行综合考虑｡如果当地病毒感染继发曲霉病发病率较高，且具备上述高危因素，患者在恰当抗菌药物治疗后仍持续发热或呼吸衰竭持续加重，应高度怀疑IPA,并尽早启动经验性抗真菌治疗｡2.目标治疗临床问题8：IPA患者的推荐用药方案有哪些？【推荐意见】推荐艾沙康唑及伏立康唑作为IPA一线治疗方案，两性霉素B､泊沙康唑(针剂或肠溶片)作为备选方案(推荐强度：强，证据等级：高)｡建议重症IPA患者初始首选艾沙康唑或伏立康唑静脉制剂给药，临床症状改善且胃肠功能恢复后可转换为口服制剂序贯治疗；L‑AmB作为备选方案，适用于无法耐受三唑类药物､考虑为唑类耐药菌感染患者；在医疗资源有限时，也可考虑选择D‑AmB｡其他可用方案还包括泊沙康唑(肠溶片口服生物利用度约为54%,重症患者建议选择静脉剂型)､棘白菌素类(避免单药)｡初始单药治疗失败､病情进展或患者不耐受时，可转换为其他唑类/L‑AmB或选择联合方案进行挽救治疗；联合治疗时优选三唑类(艾沙康唑､伏立康唑)联合棘白菌素(卡泊芬净)｡IPA患者治疗应持续至少6~12周，至所有感染相关体征和症状消失，具体疗程取决于免疫抑制程度和持续时间､疾病部位和改善情况｡临床问题9：肺外IA患者的推荐用药方案有哪些？【推荐意见】伏立康唑及艾沙康唑是治疗CNS等肺外IA的一线治疗方案，两性霉素B作为备选方案(推荐强度：弱，证据等级：低)｡伏立康唑分子量小(349Da)､亲脂性适中，能有效穿透血脑屏障，在脑组织和CSF中可达到有效治疗浓度(脑组织/血浆≥1,CSF/血浆为0.5~1.0),是治疗CNS曲霉感染的首选药物｡艾沙康唑脑组织穿透性良好，动物模型显示其平均脑组织/血浆浓度比约为(1.8);但其在CSF中穿透性有限｡人体数据显示，艾沙康唑在感染脑组织中的浓度显著高于正常脑组织和CSF;因此，艾沙康唑也可用于CNS曲霉感染的治疗，但目前研究数据较为有限｡L‑AmB在脑组织中浓度较高，但在成人CSF中的游离药物浓度依然很低｡因此，艾沙康唑及L‑AmB作为CNS曲霉感染的备选治疗方案；强化期建议静脉给药，维持期建议口服治疗｡若抗真菌药物治疗无效，可考虑行病灶切除及姑息性手术(脓肿引流､脑室分流等)｡鼻窦等其他肺外IA患者，伏立康唑仍是首选治疗方案；针对不耐受或存在禁忌证的患者，可选择艾沙康唑或L‑AmB治疗。泊沙康唑治疗其他部位曲霉感染数据较为有限，有待更多研究探讨｡临床问题10：IA患者是否需要接受联合抗真菌药物治疗？【推荐意见】不推荐IA患者常规联合抗真菌药物治疗；挽救治疗､疑似唑类耐药或病情进展迅速的IA患者可以考虑联合与初始方案类别不同的抗真菌药物治疗(推荐强度：弱，证据等级：低)｡联合治疗重症非粒缺患者IA的证据较为有限，目前评估IA初始联合治疗的最大规模､最高级别证据来自一项多中心､随机､双盲､安慰剂对照试验(伏立康唑+阿尼芬净vs伏立康唑单药)｡该研究显示：联合治疗组6周全因病死率为19.3%,单药组为27.5%,差异无统计学意义((P=0.087))。针对IA初始治疗的Meta分析同样提示，联合治疗并未带来明确的生存优势，因此，目前暂不支持初始常规选择联合方案｡针对初始单药治疗失败或多部位感染的难治性重症IA患者，可考虑联合方案作为挽救治疗策略｡初始治疗失败患者中，联合抗真菌药物进行挽救治疗的总有效率为53%,12周生存率为69%;该结果优于同期单药挽救治疗患者｡三唑类联合棘白菌素类是目前临床最常用的联合方案，该方案显示出协同抗真菌效应，可显著降低真菌负荷､减少肺损伤并改善预后｡多烯类联合三唑类或棘白菌素类研究较为有限，且结果并不完全一致(可能产生协同作用，也可能出现拮抗作用)｡临床问题11：毛霉病患者的推荐用药方案有哪些？【推荐意见】L‑AmB是治疗毛霉病的一线治疗方案，肾功能不全时可选择艾沙康唑或口服泊沙康唑治疗(推荐强度：强，证据等级：高)｡两性霉素B制剂是治疗毛霉病的主要药物；L‑AmB是首选治疗方案，初始治疗剂量建议5~10mg/(kg・d),避免缓慢增加剂量；SOT受者或病变累及CNS时，初始建议使用上限剂量[10mg/(kg・d)]进行治疗｡医疗资源有限时可考虑选择D‑AmB,且尽量使用大剂量给药或快速增加给药剂量｡VITAL试验显示，艾沙康唑治疗毛霉病患者的第42天全因病死率为33%,与历史数据中L‑AmB相当(39%),显示出非劣效趋势；且艾沙康唑不含环糊精等肾毒性赋形剂，肾功能损害患者(包括终末期肾病)使用时无需调整剂量｡病例匹配研究表明，泊沙康唑口服剂型也可用于毛霉病的治疗，尤其适用于肾功能不全患者｡初始疗效不佳､疾病进展或出现严重/不可逆转不良反应时，考虑转换其他推荐药物治疗或联合治疗｡毛霉病的联合抗真菌治疗临床数据较为有限｡当患者存在以下任一情况时，可以考虑L‑AmB联合三唑类药物治疗：(1)重症､播散性或快速进展的感染；(2)未控制的糖尿病酮症酸中毒；(3)单药治疗失败或突破性感染；(4)重度免疫抑制；(5)因药物毒性无法使用足剂量单药治疗｡毛霉病治疗疗程应根据感染阶段､治疗疗效､手术切除情况､免疫功能恢复状况､基础疾病管理等制订；影像学检查恢复正常､培养及活检阴性､免疫功能恢复时，可考虑停药｡以COVID‑19相关肺毛霉病为例，总疗程至少36个月；静脉给药46周后，根据病情是否稳定选择序贯方案｡临床问题12：毛霉病患者是否需要早期外科切除或清创？【推荐意见】对存在可清除或可切除感染灶的毛霉病患者，推荐在抗真菌药物治疗基础上尽早进行外科切除或清创(推荐等级：强，证据等级：强)｡毛霉的血管侵袭性易导致血栓形成和广泛的梗死，使抗真菌药物难以有效渗透至病灶靶区，因此，手术成为治疗毛霉病的重要方法｡毛霉病患者若病灶局限､可切除，且患者能耐受，则应在启动抗毛霉治疗的同时择期手术｡对于存在手术禁忌症或病变累及纵隔或存在播散性感染的患者，建议优先选择药物保守治疗或联合支气管镜介入治疗；同时积极创造手术条件，适时重新评估手术的可能性，一旦手术时机成熟(如患者代谢及生命体征稳定后),则应尽早进行手术治疗｡针对重症毛霉病患者，与单纯外科手术或单纯两性霉素B治疗相比，两性霉素B联合手术治疗患者生存率相对更高(57%vs61%vs70%)｡针对肺毛霉病患者，手术联合抗真菌药物治疗者的出院存活率显著高于单纯接受抗真菌药物治疗者(73.2%vs35.6%,(P<0.001))。03特殊患者的用药注意事项1.肥胖肥胖可以通过生理变化(如身体组成和器官功能障碍)改变药物药代动力学特点，导致血浆或感染部位药物暴露量增加或减少(暴露量与亲脂性/亲水性､代谢途径等相关)｡因此，可能需要调整药物剂量以保证疗效，同时还需注意避免过量给药导致不良反应增加。2.肝功能损害3.肾功能损伤4.CRRTCRRT时药物剂量调整遵循的基本原则：(1)若CRRT清除占药物整体清除的1/4以上，CRRT时必须调整剂量；(2)若药物以肾脏清除为主，CRRT时应考虑残余肾功能，若药物以肝脏清除为主，CRRT时不需要调整剂量；(3)药物分布容积决定给药负荷量，CRRT时无需调整药物负荷剂量；(4)若药物具备小分子量､低蛋白结合率､分布容积小等特点，应结合膜材对该药物的筛过系数､CRRT模式､治疗剂量等因素考虑CRRT对药物的清除。5.ECMO体外膜氧合(extracorporealmembraneoxygenation,ECMO)支持可影响抗丝状真菌药物的药代动力学特征，使药物暴露下降，且个体间差异大｡现有证据显示，三唑类药物(尤其是伏立康唑､泊沙康唑)在ECMO中更易出现药物浓度不足，但艾沙康唑药代动力学相对稳定，两性霉素B制剂与药物浓度､疗效相关性证据