抗血小板药物的临床应用

抗血小板药物的临床应用

【关键词】血小板

抗血小板治疗是指通过药物抑制血小

板活化从而阻止血小板参与血栓形成。一种

理想的抗血小板药物应具有:在体外及体内

均有抑制血小扳黏附、聚集和释放的作用；

能抑制血小板血栓形成;能延长病理状态下

寿命缩短的血小板的生存时间;能延长出血

时间但不引起过度出血；口服有效，无明显

副作用。抗血小板药物可以从多个步骤干扰

血小板的激活，抑制血小板聚集的过程，包

括附着、释放和/或聚集，在治疗和预防动

脉栓塞方面的作用已很明确。抗血小板药物

种类较多，但有些药物因为其安全性、有效

性和可行性等问题限止了它们的临床应用。

抗血小板药物在应用过程中的预防动脉栓

塞的作用与增加出血的风险是密不可分的。

1抗血小板药物

抑制血小板A-A而阻止血小板聚集药物

阿司匹林又名乙酰水杨酸是应用和研究最

多的抗血小板药物，它的抗血小扳机制包括

3个方面:抑制PG合成酶，从而减少PGI2与

TXA2的合成;抑制环氧化酶1;抗炎作用。

ASA的抑制作用是不可逆的，由于每日均有

新的血小板产生，而当新的血小板占到整体

的10%时，血小板功能即可恢复正常，所以

ASA需每日持续服用。口服单剂量ASA其抗

血小板作用可持续7天，接近血小板平均生

存期天。ASA口服生物利用度为70%左右，1〜

2h内血浆浓度达高峰，半衰期随剂量增加而

延长。有学者研究发现，早晨服药组的PGI2

水平夜间高于白天，晚间服药则低于白天。

夜间为心脑血管事件高发时段，为保证夜间

PGI2处于较高水平，ASA早晨服较晚间服

更有助于预防心脑血管事件的发生。由于

ASA主要是抑制C0X-1而发挥作用，所以较

大剂量的ASA虽然能抑制血小板的TXA2生

成而降低血小板聚集，但同时也使血浆中

PGI2浓度下降，然而内皮细胞的COX-1对

ASA的敏感度较血小板弱50〜200倍，采用

小剂量ASA就能充分抑制TXA2的生成，而

对PGI2几乎无影响。所以近年来国际上又

把小剂量ASA作为防治心脑血管病的首选药

物。它的主要不良反应是诱发消化性溃疡及

消化道出血。

抑制凝血因子I与血小板膜ADP依赖性

结合而阻碍血小板聚集的药物睡氯匹定又

名抵克力得与氯毗格雷，TCPD为睡吩FI比陡衍

生物，是一种强效血小板抑制剂，主要通过

与ADP受体P2Y12发生不可逆结合而竞

争性抑制ADP所诱导的血小板聚集，还可以

抑制由A-A、胶原、TKR和血小板活化因子

等所引起的血小板聚集和释放，其最终作用

是干扰血小板膜糖蛋白Hb/IIIa受体与Fib

结合，从而抑制血小板激活。口服吸收良好,

24〜48h起作用,3〜5d达高峰,T1/2为24〜

33h,生物利用度为80%〜90%,开始服用的

剂量为250mg/次，2次/d,1〜2周后改为

250mg,1次/d维持。主要不良反应为出血、

恶心、腹泻，约有1%的患者可引起骨髓抑制,

包括各类血细胞减少症，这一不良反应多在

用药3个月内发生，故在用药前3个月内应

经常查血常规，一旦出现上述反应，应立即

停药。主要用于不能耐受ASA的患者。氯毗

血小板内磷酸二酯酶的活性和抑制腺甘酸

摄取，进而激活血小板腺甘酸环化酶使cAMP

浓度增高，而cAMP又可抑制和阻止血小板

内TXA2的生成。此外它还可增强内源性

PGI2的活性，亦可诱发血管内膜释放PGI2

以减少血小板聚集。口服后吸收迅速，血浆

半衰期为2〜3h,每次50〜lOOmg,4次/d,

如与ASA合用，剂量可减至100〜200mg/d。

副作用为头痛、头晕、恶心和轻度胃肠不适,

减量后可缓解，急性心肌梗死不宜使用。

苯磺哇酮苯磺哇酮又称苯磺保泰松、亚

磺毗拉宗，是保泰松的毗哇类衍生物，1965

年发现有抗血小板作用。SPZ的抗血小板机

制是竞争性抑制血小板COXT,又有人报道

认为SPZ对PAF有拮抗作用，具有阻止血小

板黏附和聚集，延长血小板存活时间。用量

/次，3〜4次/d,口服。副作用：少数人有胃

肠道刺激症状和造血功能抑制，与进食同时

服药可减轻胃肠道反应，有溃疡史者慎用。

氯贝丁酯氯贝丁酯具有降低血小板黏附

的作用。能降低血小板对ADP和ADR诱导聚

集的敏感性，可延长血小板寿命，降低血浆

Fib含量，防止动脉血栓形成。用量:/次，4

次/d,口服。副作用：毒性较低，患者常能

耐受，偶可引起恶心、腹胀、腹泻等胃肠道

反应，在继续用药后可自行消失。

前列环素1976年发现前列环素是一种强

而有效的抗血小板聚集剂和血管扩张剂。它

通过激活腺甘酸环化酶，抑制血小板磷酸脂

及COX,使血小板内cAMP浓度增高而抑制血

小板聚集。外源性PGI2在血液循环中有拮

抗TXA2的作用并抑制其合成，具有显着的

扩血管，降低血管阻力，特别是脑微血管床,

侧支动脉和缺血半球的主要动脉有选择性

扩张作用。PGI2对神经元具有保护作用可

促进缺血后神经元的恢复。有学者观察给动

物颈内动脉注入较大剂量的PGI2可使其脑

血流量增加70%。PGI2极不稳定，T1/2仅

2〜3min,多采用静脉滴注。副作用：常见为

轻度低血压，有些患者可出现心率增快、头

痛、焦虑、腹痛，这些副作用均于停药后很

快消失，如用较小剂量，减慢用药速度则可

避免上述副作用，尚未发现患者不能耐受

PGI2而终止治疗的。

其他抗血小板药物口引噪布芬;达嗖氧苯；

前列腺素E1及其衍生物;西洛他哇;竞争性

抑制剂:①GR32193,②人工合成RGDS,③

酮色体，④磺曲苯。

具有抗血小板作用的中草药我国有

不少基础和临床资料表明，传统医学中的活

血化瘀药具有抗血小板治疗作用。降低血小

板黏附性:川号、红花、赤芍、五灵脂、薄

黄等;降低血小板聚集性:冠心H号，当归和

阿魏酸、川茸和川苜嗪，丹参和丹参素，郁

金精和赤芍801,大剂量参黄复方、刘寄奴、

红花、赤芍、三棱、独活、炙甘草、蒲黄、

吴茱萸、大蒜、洋葱、郁金、益母草、黑木

耳、葛根、三七、鸡血藤、血竭、毛冬青、

银杏叶、灯盏花、海风藤酮等，都不失为安

全有效的抗血小板药物，应当加以发掘，努

力推广。2患者从抗血小板治疗中将获得

的益处高危患者长期使用抗血小板治疗可

使非致死性心肌梗死、非致死性中风或血管

死亡的联合终点减少25%。长期使用抗血小

板药物阿司匹林可以使非致死性心梗的危

险率降低1/3,非致死性卒中危险降低1/4,

血管事件死亡降低l/6o对于先前有心肌梗

死的患者，每1000例患者治疗2年，可减

少36例严重血管事件；急性心肌梗死患者,

每1000例治疗1个月,减少38例；先前有

中风或TIA者，每1000例治疗2年，减少

36例；急性缺血性中风，每1000例治疗1个

月，减少9例;其他高危患者，包括稳定心

绞痛、外周血管病，每1000例治疗2年，

减少22例。对于高危人群，如急性心肌梗

死、急性缺血性中风、不稳定心绞痛、稳定

心绞痛、房颤、先前中风或TIA,绝对利益

比大出血的风险要大。慢性稳定性心绞痛患

者，每日75mgASA可使心肌梗死或心性猝

死减少34%。在随机研究中，ASA与TCPD均

可使心肌梗死与死亡发生率降低50%,ASA

在很大剂量范围：75〜1300mg/d,均可使患

者获益。对于急性冠脉综合征，ASA与TCPD

合用可使心血管死亡、非致死心肌梗死或中

风比单用ASA降低20%。急性心肌梗死患者

抗血小板药联合应用策略的有效性与安全

性被已证实。

3权衡抗血小板治疗的益处与危险

中高危人群中，ASA治疗的绝对益处大于大

出血的危险，但对于低危患者的益处/风险

当不确定，见表1。四个一级预防研究的Meta

分析显示，当冠脉事件发生风险三%年时，

ASA的预防治疗是安全有益的。

4个体化抗血小板药物应用建议

阿司匹林建议所有抗血小板预防治疗

益处/风险比好的患者使用ASA,每日1次。

由于胃肠道副作用，建议使用小剂量。证据

表明75〜100mg/d长期应用，可减少高危患

者严重心血管事件的发生。需要紧急抗血小

板的情况，建议给予160mg的负荷剂量，以

达到快速、完全抑制TXA2依赖的血小板聚

集。建议服用小剂量ASA75〜lOOmg时不常

规使用质子泵抑制剂或胃黏膜保护剂，尚无

这种保护策略有效的临床证据;建议不使用

血小板功能检查评价抗血小板效果。

氯毗格雷TCPD目前的治疗地位尚不确定,

因为其较氯毗格雷价格便宜，在临床仍有一

定的地位。虽然没有TCPD与氯毗格雷的直

接比较，间接资料表明氯毗格雷的骨髓毒性

的严重副作用要少;与氯毗格雷相比，TCPD

不是作为近期心肌梗死的建议指标。

尽管氯毗格雷可能比ASA效果稍好，但

它的益处与ASA相比无统计学差异，且权威

人士尚未提出它较ASA更好。对低剂量ASA

有禁忌者，氯吐格雷75mg/d是高危冠脉、

脑血管或外周血管疾病者的适宜的替代。

CURE研究结果提出了氯此格雷在非ST段抬

高急性冠脉综合征的新指征，这种情况下,

使用300mg/d负荷量至75mg/do

双喀达莫无心脏血栓的脑缺血患者，建

议合用小剂量ASA+缓释双喀达莫但不建议

在缺血性心脏病患者联合应用。

血小板膜GPIIb/IIIa受体拮抗剂目前已

有血小板膜GPUb/III