黏多糖贮积症诊疗课件

黏多糖贮积症诊疗课件从罕见病到规范诊疗：临床医生的识别与决策路径汇报人临床教学组日期2026年9月课程导览01疾病总览罕见病背景与流行病学框架02分型机制七型分型与病理机制解析03临床识别多系统表现与早期线索04诊断路径从筛查到确诊的规范流程05治疗策略ERT、移植与对症分层决策06前沿展望血脑屏障突破与基因治疗疾病总览罕见却不罕见，识别是第一道防线建立对黏多糖贮积症的整体认知框架01MPS：一组进行性溶酶体贮积病黏多糖贮积症是一组因溶酶体酶缺陷导致糖胺聚糖降解障碍的单基因遗传病，属溶酶体贮积症范畴征三大核心特征进行性多数患儿出生时正常，生后1至3岁逐渐出现症状，病程持续加重多系统性累及骨骼、神经、心血管、呼吸等多个器官系统致残致死性重型未及时治疗可早期死亡，致残率高遗传与政策背景遗传方式以常染色体隐性遗传为主，仅MPSⅡ型为X连锁隐性遗传罕见病目录2018年纳入我国《第一批罕见病目录》，早期诊断早期干预可显著改善预后我国MPS各分型发病率对比我国2018至2024年覆盖12省120万例活产儿的多中心新生儿筛查显示，MPS总发病率为1/96200活产儿各分型发病率对比（每10万活产儿）各分型发病率（每10万活产儿）MPSII0.69最常见MPSIVA0.48次常见MPSIII0.42MPSI0.21MPSVI0.08MPSII型占全部确诊病例约

45%，是最常见分型，其次为MPSI、IV、III型分型机制一种酶缺陷，决定一种命运从基因到酶到贮积物的病理链条02七型分型与缺陷酶总览MPS共分7型、含11种临床亚型，各型对应特定酶缺陷与基因突变分型缺陷酶致病基因遗传方式MPSIα-L-艾杜糖醛酸酶IDUA常隐MPSII艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶IDSX连锁隐性MPSIII硫酸乙酰肝素降解酶类SGSH等常隐MPSIV硫酸角质素降解酶类GALNS、GLB1常隐MPSVI芳基硫酸酯酶BARSB常隐MPSVIIβ-葡萄糖醛酸酶GUSB常隐MPSIX透明质酸酶1HYAL1常隐MPSIX型为近年新增分类，全球仅报道约

20例，极为罕见从GAG贮积到炎症损伤骨骼畸形GAG沉积于成骨细胞神经退行性变GAG沉积于神经元心肌肥厚GAG沉积于瓣膜间质病理链条·三步GAG贮积经酶缺陷→底物积累→继发损害，最终导致多器官损伤第1步酶活性不足溶酶体酶缺陷溶酶体酶缺陷使GAG无法正常降解，在细胞内持续贮积。第2步底物积累各型贮积底物不同MPSI、II贮积硫酸皮肤素和硫酸乙酰肝素；MPSIII仅贮积硫酸乙酰肝素；MPSIV贮积硫酸角质素；MPSVII可贮积所有类型GAG。第3步继发损害固有免疫激活与细胞损伤贮积GAG激活

Toll样受体2/4

通路，诱导

TNF-α、IL-1β、IL-6

持续释放，并诱发自噬障碍、内质网应激与线粒体功能异常。临床识别出生正常，一岁后悄然改变多系统受累的识别要点与误诊警示03多系统受累的共性表现特殊面容与骨骼畸形是最标志性的识别线索特殊面容黏多糖面容面容粗陋、鼻梁塌陷、唇厚舌大、牙龈肥厚，俗称黏多糖面容骨骼畸形特征性表现鸡胸、驼背、脊柱侧弯、短躯干矮小，手指僵硬呈爪形手脏器肿大内脏受累肝脾肿大、腹部膨隆、心脏瓣膜增厚、心肌肥厚眼部病变视力损害角膜混浊、青光眼、视网膜病变，逐渐视力下降各型临床特征速查核心鉴别点：MPSII无角膜混浊，MPSIV、VI智力正常分型标志性特征智力受累预后参考MPSI-H最重型，面容粗陋，角膜混浊明显严重倒退多10岁前死亡MPSII无角膜混浊，珍珠样丘疹重型有，轻型无重型10-20岁死亡MPSIII以严重智力落后为核心严重倒退进行性退变MPSIV短躯干侏儒，骨骼畸形为主正常心肺并发症致死MPSVI类似I型但智力正常正常进展较缓MPSVII从胎儿水肿到轻症异质大轻重不一异质性大早期线索与误诊警示出生正常，一岁后悄然改变——黏多糖宝宝是误诊重灾区表现常被误诊为正确识别线索面容粗、个子矮唐氏综合征、佝偻病合并肝脾大、角膜混浊反复鼻塞打鼾感冒、腺样体肥大合并面容粗陋、听力下降肚子大消化不良、积食实为肝脾肿大关节僵硬脑瘫、骨骼发育不良合并爪形手、脊柱畸形关键线索：面容粗、个子矮反复鼻塞打鼾肚子大关节僵硬多数患儿在

1岁至3岁

出现早期信号，等到面容典型、骨骼严重变形才确诊时，器官损伤已不可逆诊断路径三步确诊，抓住黄金干预期从尿液筛查到基因确认的规范流程04三步确诊流程操作要点疑似患儿先查尿GAG，阳性再行酶学确认，基因检测最终锁定突变1步骤01尿GAG筛查初筛尿黏多糖定量检测，正常成人每日排出

3-25mg，MPS患者常超

100mg/24h各型排出GAG成分不同，可提示分型2步骤02酶活性分析确诊依据测定外周血白细胞或皮肤成纤维细胞中相应酶活性是诊断和分型的

金标准3步骤03基因检测确认最终锁定外周血DNA提取后对目标基因测序结果通常

数日至一周得出，为遗传咨询提供依据实验室检查要点五类检查项目一览检查项目检测内容诊断价值尿GAG定量24小时尿黏多糖含量初筛，分型提示尿GAG定性尿斑紫蓝色环状反应快速初筛酶活性测定金标准白细胞中特定酶活性诊断金标准Reilly小体血细胞中深紫颗粒辅助提示基因检测目标基因测序确诊与分型GAG分型各型尿中排出GAG成分不同：MPSI、II、VII型排出硫酸软骨素和硫酸类肝素，MPSIII型仅排出硫酸类肝素，MPSIV型排出硫酸角质素影像学特征识别骨骼X线典型改变5部位肋骨近脊柱端干骺端增宽呈括弧状，远端增宽呈飘带状椎体胸腰椎后侧凸畸形，前缘呈鸟嘴样异常骨盆髋臼浅、髋外翻、股骨头发育不良双手掌骨近端呈子弹头状，尺桡骨远端呈V形头颅颅骨增厚、舟状头、蝶鞍呈J形头颅CT/MRI2项脑实质改变多发囊状改变脑室改变脑室增宽和脑积水分型差异2型MPSI型骨骼改变程度最重MPSIII型骨骼改变程度相对较轻治疗策略早干预，改变自然病程分层治疗决策与全程管理要点05酶替代治疗：分型覆盖与局限疗效显著降低尿GAG，改善肝脾肿大改善6分钟步行距离和呼吸功能治疗越早获益越大核心局限酶难以穿透血脑屏障，无法阻止神经认知衰退对无血管的软骨区域渗透有限，骨骼改善不理想造血干细胞移植的定位医保探索我国北京等地已将骨髓移植纳入医保探索，费用政策仍在推进中2岁以下重度MPSI型（Hurler综合征）如有合适供体，首选造血干细胞移植1决策要点移植时机越早神经保护获益越明显应在严重神经损伤前完成2决策要点ERT桥接移植前桥接治疗改善躯体状态以耐受移植3决策要点风险评估供体选择与预处理方案需个体化充分评估移植相关风险对症管理与全程照护MPS多数疗法针对并发症，对症治疗贯穿全程：多学科协作团队模式可显著延缓功能衰退，延长生存期呼吸管理气道狭窄、睡眠呼吸暂停需耳鼻喉科与呼吸科协作，必要时气管切开。心血管监测定期超声心动图评估瓣膜病变与心肌肥厚，及时处理心力衰竭。骨科干预脊柱畸形、寰枢关节不稳需骨科评估，必要时手术矫形与减压。听力视力定期听力筛查与眼科随访，角膜混浊及传导性耳聋需专科处理。康复支持关节僵硬需物理治疗维持活动度，改善生活质量。前沿展望突破血脑屏障，迈向根治时代从ERT到基因治疗的前沿进展06脑靶向ERT：Avlayah获批适用人群体重不低于5kg、尚未出现严重神经损伤的儿科患者，建议尽早干预以最大化神经保护效果2026年3月25日，FDA加速批准Avlayah（tividenofuspalfa）用于MPSII型，为首款可穿透血脑屏障的酶替代疗法作用机制作用机制采用转铁蛋白受体介导的TransportVehicle技术递送路径将IDS酶经跨胞吞作用递送入脑双重作用发挥外周与中枢双重作用91%脑脊液HS水平平均降幅93%HS降至正常范围患者比例47试验规模（名患儿）基因治疗：UX111认知获益四项认知评估维度提升Bayley-III认知维度平均提升（分）01核心结论低龄治疗患儿认知功能显著改善23.2分显著改善低龄治疗患儿（n=17）Bayley-III认知原始分数平均提高23.2分8名2026-09-198名儿童达到36个月认知发育年龄，而自然病程患者无人达到该疗法BLA已重新获FDA受理PDUFA目标日期为2026年9月19日新兴递送系统与未来方向未来趋势中枢+外周联合、ERT+基因治疗+对症管理的多靶点整合策略延长酶半衰期7天→28天PEG水凝胶封装技术使rhGALNS活性维持时间延长，有望减少给药频率细胞外囊泡递送间充质干细胞来源囊泡天然携带GA