结节性硬化病课件

结节性硬化病（TSC）TuberousSclerosisComplex—

多系统受累的常染色体显性遗传病医学教学课件课程导览01疾病概览认识TSC的流行病学与核心特征02病因机制基因突变与mTOR通路失控03临床诊断多器官表现与诊断标准04治疗管理靶向治疗与多学科协作疾病概览一种基因，多系统受累从罕见病认知到核心特征，建立TSC的整体画像从罕见病认知到核心特征，建立TSC的整体画像01多系统受累的遗传性罕见病结节性硬化病（TuberousSclerosisComplex，TSC）是一种由TSC1或TSC2基因突变

所致的常染色体显性遗传性疾病，本质为

多器官良性错构瘤

形成，累及脑、皮肤、肾脏、心脏、肺、眼等几乎全身系统，又称Bourneville病，属神经皮肤综合征范畴。“一种基因突变，牵动全身多器官。”—多系统受累·多器官错构瘤疾疾病基本特征遗传方式常染色体显性遗传，约2/3为散发性新突变，1/3为家族遗传疾病定位2018年列入我国第一批罕见病目录病理本质错构瘤——细胞增殖与分化失控所致良性肿瘤样病变流行病学概览新生儿发病率约

1/6000至1/10000成人发病率约

1/8000性别差异男性多于女性，儿童期发病为主核心特征与历史认知演变早期医学界以Vogt三联征

概括TSC：癫痫发作、面部血管纤维瘤、智力障碍。但随着认识深入，发现部分患者可仅具备其中一项症状，甚至

完全无症状，仅在体检或影像检查中偶然发现，促使诊断框架不断修订。对TSC的认知，正从一组典型症状的刻板印象，走向对多系统谱系的完整理解。1998·诊断演变首届国际TSC共识大会确立以临床诊断为主的标准2012·认知深化第二版共识进一步增加基因诊断地位多学科特征高达

90%

患者症状散见于多个学科，易致漏诊三联征局限并非所有患者同时具备三项典型表现从“三联征”到“多系统谱系”——认识决定诊断Vogt三联征癫痫发作面部血管纤维瘤智力障碍现代认知症状谱极广轻重不一可完全无症状VS病因机制基因失守，通路失控TSC1/TSC2突变如何激活mTOR通路02TSC1与TSC2双基因失守80%TSC1或TSC2杂合致病性变异约占全部病例TSC由抑癌基因

TSC1

或

TSC2

杂合致病性变异引起，两个基因分别编码功能蛋白。TSC1→错构瘤蛋白hamartinTSC2→结节蛋白tuberin任一突变即可致病基因染色体定位编码蛋白特点TSC19q34错构瘤蛋白hamartin含23个外显子，家族性病例较多见TSC216p13.3结节蛋白tuberin散发性病例较多见，突变表型常更重致病机制要点3项遗传规律父母一方患病，子女

50%

概率遗传突变谱多数为无义突变、大片段缺失等功能性丢失变异蛋白互作两种蛋白在生理状态下形成复合体发挥抑瘤作用mTOR通路过度激活是核心机制基因失守→通路失控→多器官结节形成核心机制正常状态TSC1/TSC2蛋白复合体抑制

mTOR；基因突变后抑制解除，mTOR通路过度激活，细胞失去生长控制正常状态蛋白复合体→抑制mTORTSC1/TSC2复合体发挥抑制功能mTOR细胞增殖、分化、代谢关键丝/苏氨酸激酶结果：细胞增殖受控mTOR被抑制，生长处于受控状态生长控制突变状态蛋白复合体功能丧失→抑制解除突变导致复合体无法抑制mTORmTOR过度活化→通路被激活信号通路过度激活，Wnt、Hippo

等通路也受波及结果：细胞异常增殖脑、皮肤、肾脏、心脏等形成多发错构瘤失去控制临床诊断多器官信号，双轨确诊从皮肤到内脏，掌握临床与基因诊断从皮肤到内脏，掌握临床与基因诊断03皮肤表现是最易察觉的信号“皮肤是洞察疾病的窗口”—早期识别·早期诊断其他表现：咖啡牛奶斑、皮肤纤维瘤等色素脱失斑≥3个、直径≥5mm，柳叶状白斑，紫外灯下更明显，出生即见面部血管纤维瘤蝶形分布于鼻唇沟，2至5岁显现，青春期显著增大鲨鱼皮样斑腰骶区灰褐色增厚粗糙斑块，多见于10岁以后甲周纤维瘤（Koenen瘤）青春期自甲沟长出，可为本病唯一皮损神经系统损害决定预后95%皮质结节及室管膜下结节发生率40–90%脑白质异常发生率26%SEGA发生率，青少年发病高峰神经症状2项癫痫80%–90%患儿出现，婴儿痉挛症常为首发，发作形式多样智力减退约60%患儿轻重不等，可伴孤独症及行为异常影像鉴别2项室管膜下钙化小结节小于1.3cmSEGA大于1.3cm，常位于室间孔内脏多系统受累图谱除皮肤与神经外，TSC累及内脏与眼部，且不同受累部位呈现年龄相关性特征，需分系统掌握。肾脏血管平滑肌脂肪瘤80%患者受累女性多见可致出血、高血压或肾功能不全心脏横纹肌瘤2/3患儿出现胎儿期超声可检出多数早期自行消退肺部淋巴管肌瘤病几乎仅见于育龄女性可致气胸、呼吸困难甚至呼吸衰竭眼部视网膜错构瘤特征性表现多无症状偶可影响视力一病多面，需全身系统审视双轨诊断标准：临床与基因并行现行诊断框架基于2012年国际TSC共识大会修订标准，将诊断划分为确定诊断与疑诊诊断两类，并确立基因诊断的独立地位。类别主要特征（11项）次要特征（6项）皮肤色素脱失斑≥3（≥5mm）、血管纤维瘤≥3、甲纤维瘤≥2、鲨鱼皮斑斑驳样皮损、牙釉质点状凹陷>3处神经皮质发育不良、室管膜下结节、SEGA—其他多发视网膜错构瘤、心脏横纹肌瘤、肺淋巴管肌瘤病、肾血管平滑肌脂肪瘤≥2口内纤维瘤≥2、视网膜色素脱失斑、多发肾囊肿、非肾错构瘤确定诊断：≥2项主要特征，或1项主要特征加≥2项次要特征疑诊诊断：1项主要特征，或≥2项次要特征基因诊断：检出TSC1/TSC2致病性突变即可独立确诊特别说明：10%至25%患者基因检测阴性，不能排除诊断治疗管理从对症到靶向mTOR抑制剂开启精准治疗新纪元mTOR抑制剂开启精准治疗新纪元04mTOR抑制剂开启精准靶向治疗mTOR抑制剂成为首个针对病因的特异性治疗，依维莫司自

2009年

上市。机制上游TSC1/TSC2突变致通路失控致病机制阐明后，mTOR信号通路异常激活成为突破靶点。机制核心依维莫司+FKBP-12成复合物与胞内蛋白

FKBP-12

结合，形成

mTORC1抑制复合物。机制下游抑制mTORC1活性阻断异常增殖信号，直击TSC相关病变的病源环节。获批适应症TSC相关室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）TSC相关肾血管平滑肌脂肪瘤（无需立即手术者）TSC相关部分性发作癫痫的辅助治疗特殊价值血脑屏障穿透能力获批儿童SEGA剂型较弱的常规剂型难以穿越

血脑屏障，本品具备独特优势。依维莫司临床疗效数据多项随机双盲对照试验验证了依维莫司的疗效，以EXIST-2试验和SEGA试验最具代表性。疗效补充EXIST-2试验对象肾血管平滑肌脂肪瘤样本量118

例核心疗效缓解率

42%vs安慰剂

0%应答与缓解应答中位时间约

2.9个月，中位缓解持续

5.3个月

以上安全性SEGA试验对象室管膜下巨细胞星形细胞瘤样本量117

例核心疗效治疗组无一例进展，安慰剂组

15.4%

进展不良反应与监测口腔炎（约

48%

）、痤疮样皮损、鼻咽炎；警惕高血糖、间质性肺炎，需定期监测剂量特点SEGA患儿按体表面积调整，成人常用

10mg

每日一次多学科协作与终身随访管理TSC无法彻底治愈，但通过综合治疗与终身随访可有效控制症状、改善预后。治疗需神经内科、肾内科、皮肤科、心内科等多学科协作。综合治疗覆盖四大维度，随访监测贯穿全生命周期。管理贯穿全生命周期，协作是疗效保障治疗手段4项抗癫痫治疗首选抗癫痫药物，婴儿痉挛可用促肾上腺皮质激素靶向治疗mTOR抑制剂控制SEGA、肾AML等肿瘤生长外科干预SEGA