中国再生障碍性贫血诊断与治疗专家共识（2022版）

中国再生障碍性贫血诊断与治疗专家共识（2022版）一、定义与流行病学特征再生障碍性贫血（AA）是T细胞异常活化介导的骨髓造血干祖细胞损伤性疾病，是我国发病率最高的非恶性骨髓造血衰竭综合征，诊断分型的偏差会直接导致治疗路径选择错误，显著提升早期死亡率。AA的核心病理机制为：特定诱因（病毒感染、化学毒物、药物、未知抗原）触发自身反应性CD8+T细胞克隆扩增，分泌大量IFN-γ、TNF-α等造血负调控因子，通过Fas/FasL通路诱导CD34+造血干祖细胞凋亡，最终导致骨髓组织脂肪化、全片增生减低，外周血全血细胞减少，临床表现为不同程度的贫血、出血、感染症状，全程无肿瘤细胞浸润、无网硬蛋白纤维异常增生。

根据中国血液病专科联盟2021年全国AA诊疗现状登记数据，我国AA年发病率为0.74/10万，存在两个明确的发病高峰：10~25岁青年组与60~75岁老年组，男女发病率无显著差异。获得性AA占全部病例的90%以上，先天性骨髓衰竭综合征仅占儿童AA病例的15%~20%，成人病例中占比<5%。近10年随着免疫抑制治疗（IST）与异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）技术的规范推广，我国AA患者5年总生存率已从2010年的52%提升至2021年的78%，但基层医院仍存在诊断不规范、治疗分层混乱、支持治疗缺位等问题，导致约30%的重型患者在确诊后6个月内死于重症感染或颅内出血。二、诊断与分型标准AA属于排他性诊断，未完成鉴别诊断流程直接下结论，可能将低增生性骨髓增生异常综合征（MDS）、先天性骨髓衰竭综合征、阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）误诊为AA，导致治疗无效甚至致死性不良反应。2.1核心诊断条件确诊AA需同时满足以下3项条件，缺一不可：1.外周血常规提示全血细胞减少，至少满足2系指标降低：校正后网织红细胞绝对值（Ret）<40×109/2.多部位（髂后上棘、胸骨）骨髓穿刺显示增生减低或重度减低，造血细胞占比：重度减低者<25%，减低者为25%~50%；非造血细胞（淋巴细胞、浆细胞、肥大细胞、网状细胞）比例≥50%，巨核细胞缺如或每片<2个，无病态造血、无异常原始细胞、无转移瘤细胞。3.骨髓活检（取材长度≥1cm）显示造血组织增生减低/重度减低，脂肪组织与非造血细胞填充骨髓腔，网硬蛋白纤维分级为MF-0~MF-1级，CD34+细胞占比<0.5%，无异常定位的未成熟前体细胞、无单圆核/小巨核细胞。2.2必做鉴别诊断检查与排他标准所有疑似AA患者必须完成以下检查，排除可导致全血细胞减少的其他疾病，严禁仅依据单次骨髓穿刺结果直接确诊AA：1.PNH克隆检测：采用流式细胞术检测外周血粒细胞、单核细胞表面CD55、CD59表达及荧光标记嗜水气单胞菌溶素变异体（FLAER）结合率，粒/单核细胞PNH克隆比例≥1%为阳性，克隆比例≥50%且伴溶血表现者诊断为PNH-AA综合征。2.细胞遗传学检测：行骨髓细胞染色体核型分析，需计数至少20个中期分裂象，存在-7/7q-、5q-、+8、20q-、i(17q)等MDS特征性核型者排除AA诊断；核型正常者需加做髓系疾病相关基因二代测序（NGS），若存在RUNX1、TP53、U2AF1、SRSF2等致病性基因突变且等位基因频率（VAF）>5%，需高度怀疑低增生性MDS，需每3个月复查骨髓评估，暂不启动AA相关治疗。DNMT3A、TET2、ASXL1等年龄相关克隆性造血突变VAF<2%无诊断特异性，不影响AA诊断。3.先天性骨髓衰竭筛查：所有年龄<30岁的患者、儿童患者、存在骨骼/皮肤/指甲发育畸形、有血液系统疾病家族史的患者，必须行先天性骨髓衰竭基因panel检测（覆盖范可尼贫血、先天性角化不良、Shwachman-Diamond综合征等共74个已知致病基因），检测到胚系致病性突变者诊断为先天性骨髓衰竭，不诊断获得性AA。儿童患者需额外加做二环氧丁烷（DEB）诱导的染色体断裂试验，排除范可尼贫血。4.其他排他检查：检测血清叶酸、维生素B12水平排除营养性巨幼细胞贫血；检测EBV-DNA、CMV-DNA、细小病毒B19-IgM/DNA排除病毒相关急性造血停滞；检测ANA、抗dsDNA、抗ENA抗体谱、补体排除自身免疫病相关全血细胞减少；行腹部超声、肝功能检查排除肝硬化、脾功能亢进。2.3临床分型标准确诊后需按以下量化标准分型，分型结果直接决定治疗方案选择：1.重型AA（SAA）：骨髓增生重度减低，且血常规满足以下3项中的2项：①ANC<0.5×109/2.极重型AA（VSAA）：满足SAA诊断标准，且ANC<0.23.非重型AA（NSAA）：未达到SAA/VSAA诊断标准的AA患者。其中连续3个月内每2周需输注红细胞≥1单位、或PLT持续<102.4常见诊断陷阱与鉴别要点临床中需重点鉴别两类易与AA混淆的疾病：一是低增生性MDS，其核心鉴别点为骨髓活检可见CD34+细胞成簇分布、CD42b染色可见单圆核/小巨核细胞、存在髓系肿瘤相关基因突变VAF>5%；二是急性造血功能停滞，多由细小病毒B19感染诱发，病程呈自限性，骨髓中可见巨大原始红细胞，2~4周造血可自行恢复，无需IST或移植治疗。三、治疗前评估与分层决策原则AA不存在适用于所有患者的统一最优方案，基于患者年龄、疾病分型、合并症状态、供者可及性的个体化分层决策，是将5年总生存率从30%提升至80%以上的核心。3.1基线评估必查项目清单启动治疗前必须完成以下评估，所有结果记录入病历作为方案选择依据：1.常规基线评估：每周3次血常规（含网织红细胞计数、白细胞分类）、生化全项（肝肾功能、胆红素、LDH、电解质、铁蛋白）、凝血功能、病毒性肝炎标志物、HIV、梅毒筛查、胸部高分辨CT、12导联心电图、心脏超声（评估左室射血分数）。2.并发症风险评估：采用WHO出血评分标准评估出血风险，筛查口腔、肛周、呼吸道、泌尿道潜在感染灶，累计输注红细胞≥20单位的患者需行肝脏MRI梯度回波T2加权成像（T2）评估铁过载程度，铁蛋白>1000ng/ml、肝脏T2*<5ms提示临床显著铁过载。3.移植相关评估：拟行allo-HSCT的患者需完成HLA高分辨分型（10个位点），同步筛查同胞供者、无关供者、单倍型家族供者、脐带血供源；供者需完成全面体检排除感染、肿瘤性疾病；患者需满足脏器功能基本要求：左室射血分数≥50%，一秒用力呼气容积（FEV1）≥60%预计值，肌酐清除率≥60ml/min。3.2分层治疗总规则所有患者需严格按以下规则选择治疗方案，严禁超指征治疗或指征符合却延误治疗：•年龄<35岁的SAA/VSAA/TD-NSAA患者：优先选择HLA相合同胞供者异基因造血干细胞移植（MSD-allo-HSCT）；无MSD者可选择单倍型相合供者移植（haplo-HSCT）或ATG/ALG联合CsA的IST；严禁在未完成HLA配型的情况下直接启动长程IST，避免延误最佳移植时机。•年龄35~50岁的SAA/VSAA/TD-NSAA患者：根据ECOG体能评分与Charlson合并症指数（CCI）选择方案，ECOG≤2分、CCI<3分者，可选择MSD/haplo-HSCT或IST；ECOG≥3分者优先选择IST。•年龄>50岁的SAA/VSAA/TD-NSAA患者：优先选择ATG/ALG联合CsA的IST方案；体能状态好、有合适单倍型供者的60~65岁患者，可在充分评估后选择减低强度预处理的allo-HSCT；严禁对年龄>65岁患者使用标准剂量清髓预处理移植方案，此类患者移植相关死亡率（TRM）可高达40%以上。•NTD-NSAA患者：优先选择CsA联合促造血治疗，定期监测血常规，若进展为TD-NSAA或SAA则升级治疗；严禁对NTD-NSAA患者一线使用ATG/ALG或allo-HSCT，过度治疗带来的不良反应风险远超过疾病本身风险。四、规范化治疗方案与操作细则AA治疗的疗效差异80%来自操作细节的规范性，从ATG输注速度到CsA浓度管控、从支持治疗阈值到并发症处置，任何环节的疏漏都可能抵消治疗获益，甚至导致患者早期死亡。4.1异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）根据中国血液和骨髓移植登记组（CBMTRG）2022年发布的全国移植数据，MSD-allo-HSCT治疗初诊SAA的3年总生存率为86.3%，haplo-HSCT的3年总生存率为79.8%，与无关相合供者移植疗效无统计学差异，已成为缺乏同胞全合供者患者的可靠治疗选择。1.移植时机：确诊后3个月内接受移植疗效最佳，此阶段患者输血次数少、无严重感染、铁过载程度轻，植入失败率<5%；病程>12个月的患者因多次输血致敏，植入失败率、急性GVHD发生率较早期移植患者升高20%以上，因此必须在确诊后1个月内完成供者配型与移植前评估，符合指征者尽快安排移植。2.预处理方案选择：优先选择不含全身照射（TBI）的减低毒性清髓方案：氟达拉滨30mg/m²/d，静脉输注，移植前-6d至-3d；环磷酰胺50mg/kg/d，静脉输注，移植前-5d至-4d；兔源ATG2.5mg/kg/d，静脉输注，移植前-4d至-2d。该方案通过氟达拉滨充分抑制宿主抗移植物的T细胞活性，减少环磷酰胺总剂量以降低出血性膀胱炎、心脏毒性风险，同时避免TBI导致的儿童生长发育阻滞、白内障、继发第二肿瘤风险。若患者存在多次输血史、IST治疗失败史、预计植入困难，可加用小剂量白消安3.2mg/kg/d，静脉输注，移植前-3d至-2d，监测稳态药时曲线下面积（AUC）维持在4000~6000ng·min/ml提升植入率；严禁使用大剂量白消安（16mg/kg）联合环磷酰胺（200mg/kg）的传统清髓方案，该方案治疗SAA的TRM高达30%，已被淘汰。3.GVHD预防与植入监测：采用CsA+短程甲氨蝶呤（MTX）+吗替麦考酚酯（MMF）方案预防GVHD，haplo-HSCT患者可加用后置环磷酰胺（PTCy）50mg/kg/d，移植后+3d、+4d静脉输注，可将II~IV度急性GVHD发生率降至20%以下。移植后监测外周血象，连续3天ANC≥0.5×10^9/L为粒系植入，连续7天PLT≥20×10^9/L且脱离血小板输注为巨核系植入；植入后第28天行外周血嵌合率检测，供者细胞嵌合率>95%为完全植入，<5%为原发植入失败。若出现原发植入失败，需尽快输注供者动员的CD34+细胞（输注剂量≥2×10^6/kg），同时予G-CSF300μg/d皮下注射促进植入，避免长期全血细胞减少引发重症感染。4.2免疫抑制治疗（IST）IST适用于无合适供者的SAA/VSAA/TD-NSAA患者、年龄>50岁无法耐受移植的患者，标准方案为ATG/ALG联合CsA，两药协同可获得60%~70%的总体应答率。1.ATG/ALG输注全流程规范：优先选择兔源ATG，2.5mg/kg/d静脉输注，连用5d；若兔源ATG不可及或存在兔蛋白过敏史，可选择猪源ALG25mg/kg/d静脉输注，连用5d；严禁使用无获批AA适应症的其他动物来源抗淋巴细胞血清，此类制剂过敏反应发生率>40%，疗效无明确循证依据。输注前30分钟需予异丙嗪25mg肌肉注射、地塞米松5mg静脉推注、对乙酰氨基酚0.5g口服预防输注反应，建立单独的中心静脉通路避免药物外渗导致皮肤坏死；输注起始速度为5滴/分，观察15分钟无皮疹、呼吸困难、血压下降等过敏反应后逐步提速，单日总输注时间不短于6小时，全程心电监护。ATG快速输注会诱发大量细胞因子瞬间释放，导致发热、寒战、低血压、呼吸困难甚至过敏性休克，严禁在无监护条件下加快滴速。

血清病预防：ATG作为异种蛋白进入人体后，会在7~14天诱导机体产生IgG抗体，形成的免疫复合物沉积在血管内皮、关节滑膜、肾小球基底膜，激活补体引发炎症反应，表现为发热、皮疹、关节痛、蛋白尿，严重时可出现消化道出血、脑炎。需从ATG输注第1天开始予泼尼松1mg/kg/d口服，连用14天后逐步减量至第28天停用，可将血清病发生率从62%降至14%。2.CsA使用规范：ATG输注结束后启动CsA治疗，起始剂量3~5mg/kg/d，分2次间隔12小时口服。CsA治疗窗较窄：全血谷浓度<100ng/ml时无法充分抑制异常T细胞活化，应答率下降40%且复发率升高；浓度>300ng/ml时会收缩肾入球小动脉导致肾皮质缺血，长期高浓度可引发慢性肾间质纤维化、牙龈增生、高血压、肝损伤，因此用药前3个月需每周检测CsA谷浓度（服药前12小时采血），调整剂量维持谷浓度在150~250ng/ml区间。患者获得完全应答后需持续CsA治疗至少12个月，随后6~12个月内缓慢减量（每2个月减25mg），严禁在获得完全应答后6个月内快速停药，此类患者疾病复发率高达40%。3.疗效评估与二线治疗：ATG治疗后6个月评估疗效，完全应答（CR）标准为Hb>100g/L、ANC>1.5×10^9/L、PLT>100×10^9/L，脱离所有血制品输注；部分应答（PR）标准为脱离血制品输注，血常规较治疗前提升≥50%但未达CR标准；无应答（NR）指治疗后6个月仍需规律输血，血常规仍符合SAA诊断。NR患者年龄<50岁且有合适供者需尽快桥接haplo-HSCT；无移植条件者可选择二线方案：艾曲泊帕起始25mg/d口服，每2周加量25mg，最大剂量150mg/d，维持PLT>50×10^9/L后逐步减量；或换用他克莫司替代CsA；或予利妥昔单抗375mg/m²/周静脉输注，连用4周。4.3支持治疗规范支持治疗是帮助患者度过全血细胞减少期、降低早期死亡率的核心基础，支持治疗不规范会导致30%以上的SAA患者在确诊后6个月内死于出血或重症感染。1.血制品输注管理：优先选用去白细胞的辐照血制品（辐照剂量25~30Gy），辐照可灭活血制品中的T淋巴细胞，避免输血相关移植物抗宿主病（TA-GVHD）；若辐照血源暂时无法获取，必须使用带白细胞滤器的去白细胞血制品；严禁输注未经辐照的亲属来源血制品，此类血制品TA-GVHD发生率>1%，一旦发生死亡率>90%。严格把握输注阈值：Hb<70g/L时输注悬浮红细胞，维持Hb≥70g/L（老年、合并心肺疾病患者维持Hb≥80g/L）；PLT<10×10^9/L、存在活动性出血、拟行有创操作时输注单采血小板，无发热/感染时维持PLT≥20×10^9/L，合并发热/感染时输注阈值提升至30×10^9/L。累计输注红细胞≥20单位、铁蛋白>1000ng/ml的患者需启动祛铁治疗，予地拉罗司20~30mg/kg/d口服，维持铁蛋白<500ng/ml，避免铁过载导致的肝纤维化、心功能损伤。2.感染防控：SAA/VSAA患者ANC<0.5×10^9/L期间必须入住百级层流病房，严格执行手卫生与无菌饮食制度，禁止食用生冷水果、未巴氏消毒的乳制品、外购餐食，每日2次复方氯己定含漱口腔护理、2次1:5000高锰酸钾溶液肛周坐浴（每次15分钟）。患者出现发热（单次体温≥38.3℃或连续1小时≥38.0℃）时，必须在1小时内启动经验性广谱抗生素治疗，首选美罗培南1gq8h静脉输注——粒缺状态下口腔、肛周、肠道常驻菌会在短时间内突破黏膜屏障入血，每延迟1小时启动抗生素，脓毒症28天死亡率提升7.6%，严禁等待病原学结果回报后再给药。抗生素治疗72小时仍发热者需加用万古霉素覆盖革兰阳性菌，同步完善G/GM试验、胸部CT、血培养、宏基因组（mNGS）病原检测，怀疑侵袭性真菌病时加用伏立康唑治疗。3.出血防控：治疗期间禁止使用非甾体类抗炎药（阿司匹林、布洛芬等），避免肌内注射、硬毛牙刷刷牙、用力排便等可能诱发出血的行为。皮肤黏膜少量出血时予酚磺乙胺、氨甲环酸止血；出现颅内出血、消化道大出血时，需连续输注血小板维持PLT≥50×10^9/L，同时予重组人活化因子Ⅶ（rFⅦa）90μg/kg静脉推注，每2~3小时1次直至出血控制。五、特殊人群诊疗要点儿童、老年、妊娠、PNH-AA综合征等特殊人群的病理生理状态与普通成人存在本质差异，照搬常规成人方案会大幅升高不良事件发生率，需制定针对性诊疗策略。5.1儿童AA儿童AA患者先天性骨髓衰竭占比高，所有<18岁的患儿确诊时必须完成先天性骨髓衰竭基因检测、DEB染色体断裂试验、端粒长度检测，排除先天性AA。儿童SAA患者优先选择MSD-allo-HSCT，预处理方案严禁包含TBI，TBI会导致儿童甲状腺功能减退、性腺发育不全、颅内肿瘤发生率升高10倍以上；无MSD的患儿可选择ATG联合CsA治疗，CsA谷浓度维持在100~200ng/ml，避免高浓度CsA影响生长发育，治疗期间每6个月监测身高、骨密度、性腺功能。5.2老年AA（年龄≥60岁）老年患者对大剂量ATG、清髓预处理的耐受性差，治疗前需完成老年综合评估（CGA），包括日常生活能力、合并症指数、营养状态、认知功能。ECOG≤2分、CCI<3分的60~65岁患者，可选择减低剂量ATG（兔源2mg/kg/d连用4d）联合CsA治疗，或减低强度预处理的haplo-HSCT；年龄>65岁、ECOG≥3分的患者优先选择CsA联合艾曲泊帕方案，不推荐常规使用标准剂量ATG，此类患者ATG治疗相关的严重感染、输注反应死亡率高达25%。老年患者使用CsA时需根据eGFR调整剂量，eGFR<60ml/min时CsA剂量减半，避免肾损伤。5.3妊娠合并AA妊娠期间母体免疫系统向Th2方向偏移，可能诱发或加重AA。妊娠<12周合并SAA的患者，建议在充分告知风险前提下终止妊娠；妊娠中晚期合并AA以支持治疗为主，维持Hb≥80g/L、PLT≥20×10^9/L，妊娠中晚期可使用CsA治疗（临床数据显示其致畸率与普通人群无显著差异），严禁在妊娠期间使用ATG、艾曲泊帕、环磷酰胺等明确致畸药物。分娩时需备足红细胞、血小板，首选剖宫产终止妊娠，避免顺产时软产道出血风险。5.4PNH-AA综合征15%~20%的AA患者可检测到PNH克隆，若PNH克隆<10%、无溶血发作（LDH正常、无血红蛋白尿），按常规AA方案治疗；若PNH克隆>50%、存在明显溶血（LDH>正常上限2倍、血红蛋白尿、胆红素升高），需在IST或移植基础上联用C5补体抑制剂控制溶血，避免单纯IST后溶血加重引发急性肾损伤。六、疗效评价与长期随访管理AA治疗的终点不是获得血液学缓解，而是通过长期随访早期识别复发、克隆演变、远期治疗相关并发症，实现患者的长期无病生存。6.1统一疗效评价标准治疗后3个月、6个月、12个月、24个月需进行正式疗效评估，疗效分为3级：1.CR：Hb≥100g/L，ANC≥1.5×10^9/L，PLT≥100×10^9/L，脱离所有血制品输注，无出血、感染症状。2.PR：脱离血制品输注，血常规指标较治疗前提升，未达CR标准但不再符合SAA/VSAA诊断。3.NR：治疗后6个月仍需规律血制品输注，血常规仍符合SAA/VSAA诊断。评估时需同步复查骨髓穿刺+活检、PNH克隆、染色体核型、铁蛋白，避免漏诊早期克隆演变。6.2全周期随访计划获得CR/PR的患者，治疗后2年内每3个月复查1次血常规、肝肾功能、CsA浓度，每6个月复查1次PNH克隆、染色体核型、铁蛋白；治疗2年后每6个月复查上述指标，连续5年无复发可延长至每年复查1次。随访期间重点监测三类事件：①复发：达到CR/PR后再次出现血常规下降、需血制品输注，复发后优先换用未使用过的ATG种类联合CsA治疗，有供者条件者桥接allo-HSCT；②克隆演变：随访期间出现MDS、急性髓系白血病、PNH等克隆性疾病，总体发生率约10%~15%，多发生在治疗后5~10年，一旦出现按相应疾病指南治疗；③远期并发症：长期CsA治疗导致的高血压、肾损伤、牙龈增生，长期输血导致的铁过载，移植后的慢性GVHD、性腺功能减退、继发第二肿瘤，需同步筛查并及时干预。6.3疫苗接种规范AA患者在IST治疗期间、移植后1年内、使用免疫抑制剂治疗期间，严禁接种卡介苗、脊髓灰质炎减毒活疫苗、麻疹减毒活疫苗、水痘减毒活疫苗等活疫苗，避免疫苗株感染。停止免疫抑制剂治疗6个月以上、血常规恢复正常后，可接种流感灭活疫苗、肺炎球菌灭活疫苗、新冠灭活疫苗等非活疫苗，接种后4~8周检测抗体滴度评估接种效果。七、治疗相关不良反应分级响应机制AA治疗相关不良反应的处置需建立明确的分级响应规则，既避免处置不及时导致的严重不良事件，也避免过度干预影响整体治疗强度。不良反应级别判定标准启动权限处置原则Ⅰ级（轻度）一过性发热<38.5℃、局部轻度皮疹、CsA相关轻微牙龈增生、血压<150/90mmHg、血肌酐升高<基线30%、转氨酶升高<正常上限2倍管床住院医师减慢药物输注速