利尿剂在高血压治疗中过去现在与将来

利尿剂在高血压治疗中过去、现在及将来利尿剂在联合用药中的优良表现利尿剂的降压机制和疗效新指南中利尿剂的地位利尿剂在中国的应用现状01020304Contents目录新指南对利尿剂的推荐新指南中利尿剂降压的优势人群历代JNC*指南对利尿剂的使用推荐(*JointNationalCommitteeonPrevention,Detection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodPressure)指南制定年份推荐药物JNC11977噻嗪类利尿剂均作为一线降压药物JNC21980JNC31984JNC41988JNC51993JNC61997JNC72004JNC820142010年中国高血压防治指南:

对利尿剂等4类降压药物同等地位推荐单药治疗联合治疗血压＜160/100

mm

Hg或低危患者血压≥160/100mmHg或高于目标血压20/10mmHg的高危患者C第二步第三步ADBC+AA+DC+DC+BFFC+AA+DC+BC+DC+D+AC+A+BA+D+α可再加其他降压药,如可乐定等C+D+AC+A+BA+D+α第一步选择单药或联合降压治疗流程图确诊高血压近年来我国利尿剂使用率愈趋下降3.福建用药杂志.2009;31(6):136-139n=300,回顾性调查某三级甲等医院2003年与2007年原发性高血压住院病例高血压药物治疗情况利尿剂应用下降的可能原因郭艺芳,由美国高血压新指南解析ARB/HCTZ固定复方制剂在降压治疗中的地位NEnglJMed2009;361:2153-64.5.中华高血压杂志。2011;19(3):214-222RAAS抑制剂和钙拮抗剂使用比例的上升医生对利尿剂不良反应的过度担忧（如对电解质和糖代谢的影响)是引起利尿剂应用较低的重要原因之一2011年中华医学会制定

《利尿剂治疗高血压的中国专家共识》我国高血压人群日益增长，治疗率和控制率还很低，这种状况令人关注;旨在阐明对利尿剂治疗高血压的正确认识以及如何合理的使用该专家共识制定的背景和目的：利尿剂在联合用药中的优良表现利尿剂的降压机制和疗效新指南中利尿剂的地位利尿剂在中国的应用现状01020304Contents目录新指南对利尿剂的推荐新指南中利尿剂降压的优势人群美国三大指南对利尿剂的推荐6.AHA/ACC/CDCScienceAdvisory,AnEffectiveApproachtoHighBloodPressureControl7.Weber,etal.ASH/ISHHypertensionGuidelines.TheJournalofClinicalHypertension.JAMA.2014;311(5):507-520.指南对利尿剂的推荐2013AHA/ACC/CDC高血压管理科学建议噻嗪类利尿剂适合多数高血压患者的初始和维持治疗2014ASH/ISH社区高血压管理指南≥60岁的老年高血压患者首选噻嗪类利尿剂与CCB2014JNC8指南非黑人患者噻嗪类利尿剂等均可作为起始降压治疗；噻嗪类利尿剂等均可用于合并糖尿病高血压患者的初始治疗2013AHA/ACC/CDC

噻嗪类利尿剂适合多数高血压患者的初始和维持治疗①此科学建议完全依据来自随机对照实验(RCT)的证据。旨在对比利尿剂、钙拮抗剂(CCB)、血管紧张素酶抑制剂(ACEI)对预后终点影响的随机、双盲、多中心实验——ALLHAT研究结果表明，低成本的噻嗪类利尿剂与CCB.ACEI在降低卒中等心血管事件发生率方面没有显著差异，且利尿剂所致的血糖异常风险较低。该项研究奠定了利尿剂在美国作为首选推荐的基础；②黑人占美国高血压患者中占有很大比例，而利尿剂是此类患者的首选降压药物；③从药物经济学考虑，噻嗪类利尿剂在成本效益比上极具优势，能够提高患者依从性，实现广覆盖。

内容引用自胡大一教授关于

《2013AHA/ACC/CDC高血压管理科学建议》的专家解读"如何看待利尿剂在降压治疗中的地位”2014JNC8

非黑人患者噻嗪类利尿剂等均可作为起始降压治疗

（包含年龄≥60岁)对于年龄≥55岁高血压患者，初始使用利尿剂降低患者总死亡率的获益与其他降压药相似（ACEI、CCB.α阻滞剂）

（证据等级：中等）该结论的支持证据来源于6大研究（ALLHAT,2002;ALLHAT2003;Brown,2000;Malacco,2003;Rosei1997;Borhani,1996;Wing,2003）2014JNC8:噻嗪类利尿剂等均可用于

合并糖尿病高血压患者的初始治疗对于合并糖尿病的高血压患者，噻嗪类利尿剂与ACEI、CCB相比，具有同样的治疗作用。（结论来源于ALLHAT和INSIGHT研究中糖尿病亚组)终点结果证据等级研究ACEIvsD心衰ACEI组比D组高22%（95%CI：1.05-1.42）中等ALLHAT研究糖尿病亚组合并心血管疾病的复合终点ACEI组比D组高8%（95%CI：1.00-1.17）中等CCBvsD包含心血管死亡，心肌梗死，心衰和卒中的主要复合终点无显著差异（P=1.00）（95%CI：0.54-4.22）中等INSIGHT研究糖尿病亚组2014更新的亚洲高血压指南对利尿剂的推荐

（和美国三大指南相似)指南对利尿剂的推荐2014JSH高血压管理指南对于无强制性适应证的高血压患者，可首选CCB、ARB、ACEI或利尿剂2014中国高血压基层管理指南（征求意见稿）噻嗪类利尿剂等5类降压药均可作为高血压初始或维持治疗的首选药物2014中国老年人高血压特点与临床诊治流程专家建议噻嗪类利尿剂等4类降压药均可作为老年高血压初始治疗的首选药物利尿剂在联合用药中的优良表现利尿剂在中国的应用现状新指南中利尿剂的地位利尿剂的降压机制和疗效新指南对利尿剂的推荐新指南中利尿剂降压的优势人群Contents目录新指南中利尿剂降压的优势人群12.难治性高血压诊断治疗中国专家共识。中华高血压杂志2013;21(4):321–32613.Supplementto2014JNC811.中华老年医学杂志2014.34(7):689-701指南对利尿剂的推荐2014中国老年人高血压特点与临床诊治流程专家建议老年单纯收缩期高血压患者，优先选择利尿剂与CCB2013中国难治性高血压诊断治疗中国专家共识难治性高血压的基本药物治疗应以RASI(ARB或ACEI)+钙拮抗剂+噻嗪类利尿剂三联治疗方案为主；2014JNC8指南改善心衰终点方面，起始使用噻嗪类利尿剂比ACEI/CCB更有效；而ACEI比CCB效果更好2014ASH/ISH:

≥60岁的老年高血压患者首选噻嗪类利尿剂和CCB66%<1/3起始服用β受体阻滞剂人群单药达标率起始服用利尿剂降压亚组单药达标率达标n=4595n=2040未达标系统回顾,入选10项临床研究,n=16164,≥60岁老年高血压患者老年高血压患者起始使用利尿剂达标率高利尿剂降压的优势人群:难治性高血压12.难治性高血压诊断治疗中国专家共识。中华高血压杂志2013;21(4):321–32614.Hypertension.2008;51:1403-1419A2008AHA难治性高血压评估和治疗声明B2013中国难治性高血压诊断治疗中国专家共识难治性高血压患者液体容量负荷高,利尿剂尤其是长效利尿剂对血压控制至关重要未应用利尿剂或利尿剂剂量不足是难治性高血压的原因之一难治性高血压的基本药物治疗应以

RASI(ARB或ACEI)+钙拮抗剂+噻嗪类利尿剂

三联治疗方案为主PATHWAY-2研究证实

利尿剂治疗难治性高血压显著降低收缩压用药方案比较（314例患者)用药方案比较（314例患者)用药方案比较（314例患者)用药方案比较（314例患者)用药方案比较（314例患者)用药方案比较（314例患者)用药方案比较（314例患者)用药方案比较（314例患者)用药方案比较（314例患者)用药方案比较（314例患者)用药方案比较（314例患者)用药方案比较（314例患者)用药方案比较（314例患者)用药方案比较（314例患者)用药方案比较（314例患者)利尿剂降压的优势人群：高血压合并心衰

（JNC8supplement)改善心衰终点方面，起始使用噻嗪类利尿剂比ACEI/CCB更有效;而ACEI比CCB效果更好终点结果证据等级研究ACEIvsCCBACEI更优中等ALLHAT、STOP-HTN2BBvsACEI------DvsACEID更优中等ALLHATACEIvsARB------ARBvsCCB心衰------BBvsARB相似低级LIFEDvsARG------DvsCCBD更优高级ALLHAT、INSIGHTDvsBB------利尿剂在联合用药中的优良表现1利尿剂在中国的应用现状2Contents3新指南中利尿剂的地位利尿剂的降压机制和疗效新指南对利尿剂的推荐新指南中利尿剂降压的优势人群4目录噻嗪类利尿剂的降压机制15.NEnglJMed2009;361:2153-64初期降压机制长期降压机制噻嗪类利尿剂使血容量减少肾灌注减少肾素血管紧张素和醛固酮分泌物增多体液和肾小管液能通过调节机制快速恢复稳定部分抵消了噻嗪类药的降压作用通过利尿使血浆和细胞外液容量减少排钠而降低血管平滑肌内Na＋的浓度Na＋-Ca2＋交换机制胞内Ca2＋减少降低血管平滑肌对血管收缩物质的反应性增强对舒张血管物质的敏感性主要与降低外周血管阻力有关噻嗪类利尿剂至今已经走过50余年的循证历程

其中若干临床研究具有里程碑意义美国退伍军人管理局协作研究-II*绝对风险降低p<0.011979以利尿剂为基础

的阶梯治疗vs.

标准治疗1970总死亡高血压检测与随访计划(HDFP)主要心血

管事件利尿剂为基础

的积极降压

治疗vs安慰剂主要心血管事件利尿剂为基础

的积极降压

治疗vs安慰剂美国退伍军人管理局协作研究-I1967利尿剂与ACEI、CCB或β受体阻滞剂

在降低主要终点事件方面并无明显差异2014ASH/ISH:利尿剂副作用可通过

使用低剂量以及与ACEI/ARB联用而降低噻嗪类利尿剂的主要副作用为代谢副反应（低钾血症、高尿酸血症和高血糖)通过应用低剂量（如12.5mg或25mg氢氯噻嗪/氯噻酮)或和ACEI、ARB联用可降低以上副作用即便是合并有糖尿病的高血压患者，2014JNC8指南推荐噻嗪类利尿剂作为初始治疗药物之一噻嗪类利尿剂由于剂量-反应曲线平坦

小剂量即可达到较好降压效果噻嗪类利尿剂由于剂量-反应曲线平坦,小剂量即可达到较好降压效果,不良反应呈剂量依赖性,推荐使用小剂量类别研究推荐小剂量值氢氯噻嗪ACCOMPLISH研究、VALUE研究12.5~25mg/d大多数专家赞成并使用12.5mg/d,且多和其他降压药物合用吲达帕胺ADVANCE研究HYVET研究1.25~2.5mg/d基于研究的剂量推荐PATHWAY-3研究显示半剂量利尿剂联合可优化治疗

显著降低血压水平且可抵消血钾的影响家庭自测血压（mmHg)周HTCZ阿米洛利HTCZ+阿米洛利*联合vsHCTZP=0.02周HTCZ阿米洛利HTCZ+阿米洛利PATHWAY-3试验纳入了399例需利尿剂治疗的肥胖高血压患者（平均61~63岁)，患者均表现出代谢综合征症状，随机接受阿米洛利10mg（n=132)、HCTZ25mg（n=134)或联合半剂量治疗（n=133)，持续12周，其后各组剂量加倍，继续治疗12周。

目录利尿剂在联合用药中的优良表现利尿剂的降压机制和疗效新指南中利尿剂的地位利尿剂在中国的应用现状01020304Contents新指南对利尿剂的推荐新指南中利尿剂降压的优势人群2015台湾高血压指南

降压"10-原则”和"5-原则”使用五类降压药物中任意一种的标准剂量，预测收缩压大约下降10mmHg，舒张压大约下降5mmHg；当同样的药物剂量加倍时，收缩压和舒张压仅能进一步降低2mmHg和1mmHg；联合使用两种机制不同的降压药物，收缩压和舒张压分别下降接近20mmHg和10mmHg利尿剂与其他类降压药物联合的优势22.葛均波等主编《现代心脏病学进展》复旦大学出版社.2013;P322-32521.张维忠主译《卡普兰临床高血压》第10版.2012::P169利尿剂能够加强其他抗高血压药物降压疗效,形成优势互补,这种强化作用依赖于利尿剂减少体液容量以及预防其他降压药应用后液体潴留作用。

联合用药的原则是选择两种机制不同或互补的药物,而降低血容量负荷的药物仅有利尿剂ARB+HCTZ:完全协同强效降压23.DavidT.Nash,SouthMedJ.2007;100(4):386-92.对抗RAAS激活这种升压负向调节作用,增强利尿剂的降压疗效反射性引起RAAS激活增强RAASI的敏感性增强其降压疗效利尿剂减少血容量,降低外周血管阻力,降低血压选择性阻滞AT1受体,舒张血管,抑制交感,抑制水钠潴留,降低血压ARBARB/HCTZ

是新高血压指南推荐的优选方案2013年,ESC/ESH高血压指南再评价2014年,日本高血压指南2014年,美国ASH/ISH社区高血压管理指南中国人群食盐摄入量普遍较高25.牟建军等,中华高血压杂志2010;18(3):201-202.14-168-106ARB+HCTZ更适合高盐摄入/盐敏感人群01020304050607080910容量增加循环RAAS激活组织RAAS激活ARB+HCTZ有效低肾素型高血压ARB有效HCTZ有效高肾素型高血压高盐摄入应激对盐敏感高血压患者,

ARB+利尿剂可实现倍增性的降压效果血压降幅ARBARB/ARBARB/利尿剂ARBARBARB增强HCTZARB真实世界研究显示:

厄贝沙坦/氢氯噻嗪的达标率更高一项真实世界回顾性研究,分析了170000高血压患者血压达标率数据

临床研究证实,厄贝沙坦/氢氯噻嗪

疗效显著优于氯沙坦/氢氯噻嗪和缬沙坦/氢氯噻嗪氯沙坦/氢氯噻嗪厄贝沙坦/氢氯噻嗪缬沙坦/氢氯噻嗪厄贝沙坦/氢氯噻嗪P<0.02P=0.0007临床研究证实

厄贝沙坦/氢氯噻嗪的降压疗效与ARB/CCB相当厄贝沙坦/氢氯噻嗪对血钾的影响<0.1mEq/L0-0.1-0.2-0.3-0.4100mg/天300mg/天8周时