《CAR T治疗多发性骨髓瘤临床路径与毒副作用管控》

GB/TXXXXX—XXXX

ICSXX.XXX.XXCCSXXX团体标准T/FDSA0XXX—2025CART治疗多发性骨髓瘤临床路径与毒副作用管控ClinicalPathwayforCART-CellTherapyinMultipleMyelomaandManagementofToxicSideEffects（征求意见稿）202X-XX-XX发布202X-XX-XX实施中国食品药品企业质量安全促进会发布T/FDSAXXXX—20XXCART治疗多发性骨髓瘤临床路径与毒副作用管控范围本标准规定了CART细胞治疗多发性骨髓瘤（MM）的临床路径和毒副作用管控要求，包括患者的筛选、治疗前准备、CART细胞输注、治疗后监测与随访，以及毒副作用的识别、分级和处理。本标准适用于各级医疗机构开展CART细胞治疗多发性骨髓瘤的临床实践。规范性引用文件下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。中华人民共和国药典国家卫生健康委员会《医疗机构管理条例》国际血液与骨髓移植学会（ASBMT）细胞因子释放综合征分级标准美国国家癌症研究所（NCI）不良事件通用术语标准（CTCAE）国际骨髓瘤工作组（IMWG）多发性骨髓瘤诊断与治疗指南国家药品监督管理局嵌合抗原受体T细胞治疗产品临床研究技术指导原则术语和定义下列术语和定义适用于本文件。3.1CART细胞治疗CARTCellTherapy嵌合抗原受体T细胞治疗（CARTCellTherapy）是一种通过基因工程技术改造患者自身或供者的T细胞，使其表达特异性嵌合抗原受体（CAR），从而识别并攻击癌细胞的免疫治疗方法。3.2细胞因子释放综合征（CRS）CytokineReleaseSyndrome(CRS)CART细胞治疗过程中，由于大量细胞因子的释放导致的全身性炎症反应综合征，表现为发热、低血压、呼吸困难等症状。3.3免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）ImmuneEffectorCell-AssociatedNeurotoxicitySyndrome(ICANS)CART细胞治疗过程中可能出现的神经系统毒性综合征，多发生于CRS期间或CRS缓解后，主要表现为头痛、谵妄、癫痫发作、语言障碍、癫痫发作、意识障碍，严重时可出现昏迷、颅内压升高，部分患者伴随肌阵挛、震颤，需与多发性骨髓瘤中枢侵犯鉴别。3.4微小残留病变（MRD）MinimalResidualDisease(MRD)指在治疗后，通过实验室检测手段（如流式细胞术、PCR等）仍可检测到的少量癌细胞，是评估治疗效果的重要指标。3.5多发性骨髓瘤（MM）MultipleMyeloma(MM)一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性血液系统疾病，主要特征为骨髓中浆细胞浸润、溶骨性病变、贫血、肾功能损害等。3.6B细胞成熟抗原BCMAB-cellmaturationantigen(BCMA)一种属于肿瘤坏死因子受体超家族的跨膜蛋白，主要表达于成熟B淋巴细胞和浆细胞表面，尤其在多发性骨髓瘤细胞中高表达，是嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗的重要靶点。3.7G蛋白偶联受体C组5成员DGprotein-coupledreceptorclassCgroup5memberD(GPRC5D)一种G蛋白偶联受体家族成员，主要在多发性骨髓瘤细胞表面高表达，是嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的重要靶点。患者筛选与评估适应症经骨髓穿刺活检+免疫固定电泳确诊的多发性骨髓瘤患者，且肿瘤细胞表达CART细胞产品靶点（如BCMA、GPRC5D）；经至少3线标准治疗（含蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、CD38单抗）后复发或难治性患者；患者年龄18-70岁（可依体能调整），PS评分≤2分，预计生存期≥3个月，无活动性中枢神经系统侵犯。禁忌症严重感染，未得到有效控制。严重的心、肺、肝、肾功能不全。未控制的神经系统并发症。HIV及活动性传染病。妊娠或哺乳期妇女。基线评估病史采集：包括患者既往病史、治疗史、过敏史等。体格检查：全面体格检查，重点关注感染体征和神经系统异常。实验室检查：血常规：包括白细胞计数、血红蛋白、血小板计数等。生化检查：肝肾功能、电解质、乳酸脱氢酶（LDH）、β2-微球蛋白等。骨髓穿刺及流式细胞术：评估疾病负荷和微小残留病变（MRD）。影像学检查：全身X线或CT：评估骨骼病变。胸部CT：评估肺部感染及纵隔淋巴结情况。脑MRI：排除中枢神经系统受累。心肺功能评估：心电图、超声心动图等。治疗前准备淋巴细胞清除化疗目的：减少体内免疫细胞对CART细胞的抑制作用。常用方案：环磷酰胺联合氟达拉滨，连续3天，剂量根据患者的具体情况进行调整，密切监测血象及肝肾功能。常规预处理方案：氟达拉滨20-30mg/m²/d+环磷酰胺300–500mg/m²/d×3天。细胞采集与制备细胞采集：采集时机为淋巴细胞清除化疗前2-4周，需血常规恢复至白细胞≥3×10⁹/L、血小板≥50×10⁹/L；用血细胞分离机采集PBMC，量≥2×10⁹个，采集时预防性补充钙剂防低钙血症；CART细胞制备：在符合GMP的实验室进行，全程记录可追溯；质量控制：检测活性（杀伤率≥70%）、纯度（CAR阳性细胞≥70%）、无菌性、内毒素（＜5EU/mL），出具报告；运输条件：用专用冷链箱（2-8℃或-80℃以下），实时控温，运输时间≤24小时，到院后立即核对储存。CART细胞输注输注流程输注前准备：签署专项知情同意书（明确靶点相关风险）；输注前24小时内体温＜38℃、CRP＜10mg/L，排除活动性感染；准备呼吸机、除颤仪及急救药（托珠单抗、甲泼尼龙、肾上腺素、升压药），输注环境最好为负压隔离病房；输注过程：冷冻产品37℃水浴复温，复温后30分钟内输注；初始速度5mL/h，30分钟无反应调至10-15mL/h，全程≥1小时；监测：每15分钟测生命体征，观察皮疹、呼吸困难；输注后观察：隔离病房观察24小时，每4小时测生命体征，记录CRS/ICANS症状，异常立即处理。剂量调整根据患者的体重、疾病负荷、既往治疗反应等因素，制定个体化的CART细胞输注剂量。支持治疗抗过敏治疗：输注前给予抗组胺药物。抗感染治疗：预防性使用抗感染药物，如广谱抗生素。其他支持：根据患者情况，补充液体、电解质等。治疗后监测与随访早期监测（输注后1-2周）监测内容：生命体征：体温、血压、心率、呼吸频率。实验室检查：血常规、CRP、LDH、细胞因子水平等。D3、D7、D14检测CAR细胞扩增量。临床症状：重点关注CRS和ICANS的发生。监测频率：每日至少监测1次，CRS高危患者需增加监测频率。中期随访（输注后2-4周）监测内容：血液学指标：血常规、肝肾功能。疾病评估：骨髓穿刺、流式细胞术等。D21、D28检测CAR细胞扩增量。毒副作用恢复情况：神经系统检查、感染指标等。随访频率：每周1次。长期随访（输注后4周及以后）监测内容：疾病缓解情况：每1-3个月进行1次骨髓穿刺或流式细胞术。免疫球蛋白定量监测:第1、3、6个月及之后每3-6个月进行定量检测。当IgG持续低于400mg/dL时,可使用静脉免疫球蛋白（IVIG）替代治疗。B细胞恢复情况评估：第1、3、6个月及之后每3-6个月进行评估。CD19⁺B细胞>0.05×10⁹/L且IgG>500mg/dL提示早期恢复，12-24个月内达到治疗前基线80%以上为完全恢复。生活质量评估：采用标准化问卷。潜在长期毒性：如继发性恶性肿瘤、免疫功能异常等。随访频率：每1-3个月1次，持续至少3年。复发监测定期进行骨髓穿刺、流式细胞术等检查，监测疾病复发情况。如发现复发，及时调整治疗方案。毒副作用的识别与管理常见毒副作用细胞因子释放综合征（CRS）：发热、低血压、呼吸困难、低氧血症等。免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）：头痛、谵妄、癫痫发作、意识障碍等。感染：细菌、病毒、真菌感染。肿瘤溶解综合征（TLS）：高尿酸血症、高钾血症、高磷血症、低钙血症等。血液学毒性：白细胞减少、血小板减少、贫血等。毒副作用分级CRS分级：1级：发热（>38℃），无其他症状。2级：低血压（需液体复苏），低氧血症（需吸氧）。3级：低血压（需血管活性药物）4级：危及生命，需重症监护。ICANS分级（结合儿童与成人差异）：1级：成人：头痛、轻微言语迟缓；儿童：烦躁、哭闹、注意力不集中；2级：成人：谵妄、定向力障碍、语言表达困难；儿童：嗜睡、对指令反应迟钝、简单语言交流障碍；3级：成人：癫痫发作（需药物控制）、嗜睡（呼唤可醒）；儿童：癫痫发作（需药物控制）、嗜睡（呼唤反应弱）；4级：成人：昏迷（呼唤无反应）、颅内压升高；儿童：昏迷（呼唤无反应）、惊厥持续状态；5级：死亡。《CART治疗多发性骨髓瘤临床路径与毒副作用管控》征求意见稿编制说明一、工作简况（一）任务来源多发性骨髓瘤（MM）作为一种常见的血液系统恶性肿瘤，严重威胁患者健康。尽管传统治疗手段在一定程度上改善了患者生存，但复发难治性患者的治疗仍面临挑战。CART细胞治疗技术的出现为MM治疗带来新希望，然而目前国内在CART治疗MM的临床实践中，缺乏统一规范的临床路径与毒副作用管控标准。为规范治疗流程，提高治疗效果与安全性，提出《CART治疗多发性骨髓瘤临床路径与毒副作用管控》团体标准立项申请。经中国食品药品企业质量安全促进会组织专家审议后批准立项。（二）目的、意义及必要性MM患者在复发难治阶段，传统化疗、造血干细胞移植等治疗手段效果有限。CART细胞治疗通过对患者T细胞进行基因改造，使其能够精准识别并杀伤骨髓瘤细胞，在临床研究中展现出显著疗效。但由于缺乏统一标准，不同医疗机构在患者筛选、CART细胞制备、治疗方案选择以及毒副作用处理等方面存在差异，导致治疗效果参差不齐，甚至影响患者安全。制定本团体标准，能够规范CART治疗MM的临床路径，确保各医疗机构遵循统一的科学流程开展治疗，提高治疗的可重复性和稳定性；同时，建立完善的毒副作用管控体系，明确毒副作用的预防、监测与处理规范，降低毒副作用对患者的危害，提高患者生存质量。这不仅有助于提升我国MM治疗的整体水平，还能推动CART治疗技术在MM领域的健康、有序发展，使更多患者受益。从国际层面看，美国、欧洲等在CART治疗方面有一定经验和相关指南，但由于医疗体系、患者人群特点等差异，不能完全适用于我国。我国需要结合自身临床实践和患者特征，制定符合国情的标准，以更好地指导临床实践。（三）团体标准起草单位和主要起草人立项申请单位：中国人民解放军总医院第一医学中心和华东医药（杭州）有限公司本标准牵头起草人：首都医科大学北京朝阳医院、河南科技大学第二附属医院、中山大学附属第七医院、上海交通大学医学院附属新华医院（四）参与单位广州医科大学附属肿瘤医院、山东大学齐鲁医院（青岛）、福建医科大学附属第二医院、广东医科大学附属医院、广东省人民医院、秦皇岛科融中健医院管理有限公司、泰安市中心医院（青岛大学附属泰安市中心医院、泰山医养中心）、北京中科迪诺标准化技术有限公司、北京引才引智咨询服务有限公司、北京中科迪诺科技有限公司、长春引智科技有限公司（五）主要工作1.起草阶段立项后，迅速组建标准制定工作组。根据成员单位专长，设立临床路径起草小组、毒副作用管控起草小组、质量控制起草小组等，明确各小组职责分工。制定详细工作计划，明确各阶段任务时间节点。广泛收集国内外相关文献资料，包括临床研究报告、专家共识、行业指南等，重点参考《CART治疗多发性骨髓瘤的进展》《EfficacyandSafetyofCAR-ModifiedTCellTherapyinPatientswithRelapsedorRefractoryMultipleMyeloma:AMeta-AnalysisofProspectiveClinicalTrials》等参考文献。各起草小组结合自身经验和收集资料，开展调研、讨论和分析工作。临床路径起草小组研究患者筛选标准、CART细胞制备流程、治疗方案制定等内容；毒副作用管控起草小组分析常见毒副作用类型、发生机制、预防和处理措施；质量控制起草小组确定治疗过程中的质量控制指标和方法。在此基础上，分别撰写各自负责部分的初稿。组织多次内部研讨会，对各小组初稿进行整合、讨论和修改。邀请行业内权威专家对稿件进行评审，根据专家意见进一步完善，形成标准征求意见稿。征求意见阶段：通过多种渠道向行业内医疗机构、科研单位、企业等广泛征求意见，包括在全国团体标准信息平台发布征求意见通知、向相关专业学会协会会员单位发送征求意见函等，确保标准的科学性、实用性和可操作性。二、标准编制原则和确定标准主要内容的依据（一）标准编制原则科学性原则：以大量临床研究数据、科学实验结果以及国内外权威文献为基础，确保标准中的临床路径和毒副作用管控措施科学合理，符合医学发展规律。实用性原则：充分考虑我国医疗机构的实际情况和临床实践需求，使标准具有可操作性，能够切实指导各级医疗机构开展CART治疗MM的工作。规范性原则：严格按照GB/T1.1-2020《标准化工作导则第1部分：标准化文件的结构和起草规则》等相关标准规范进行编写，保证标准格式统一、内容规范。协调性原则：与现行法律法规、其他相关行业标准保持协调一致，避免冲突，确保标准在行业内的有效实施。起草过程中，引用或参考了以下标准或文件：1.规范性引用文件：《中国药典》、《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》、《免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》、《药物临床试验质量管理规范》、美国食品药品监督管理局（FDA）相关指南、欧洲药品管理局（EMA）相关指南等。2.参考文献：1.《CART治疗多发性骨髓瘤的进展》：该文献详细阐述了CART细胞治疗骨髓瘤的发展历程、临床试验结果、毒性和局限性，以及克服治疗挑战的策略。为标准制定提供了全面的理论基础，在确定患者筛选标准、治疗方案选择以及理解毒副作用发生机制等方面具有重要参考价值。2.《EfficacyandSafetyofCAR-ModifiedTCellTherapyinPatientswithRelapsedorRefractoryMultipleMyeloma:AMeta-AnalysisofProspectiveClinicalTrials》：通过对多项前瞻性临床试验的荟萃分析，明确了CAR-T细胞疗法在复发或难治性多发性骨髓瘤患者中的疗效和安全性相关数据，如总体缓解率、微小残留病阴性率、各级别毒副作用发生率等。为标准中疗效评估指标的设定和毒副作用管控措施的制定提供了量化依据。3.《双抗和CART治疗多发性骨髓瘤的毒副作用的预防和管理：EMN共识声明》：欧洲骨髓瘤网络（EMN）在此声明中对CART细胞治疗多发性骨髓瘤的不良事件预防和管理达成共识，提出了前驱用药、症状监测、多种疗法递增剂量、使用皮质类固醇和托珠单抗等具体措施。为标准中毒副作用管控章节提供了直接的操作指南，有助于规范临床实践中对毒副作用的处理流程。4.《IMWG关于多发性骨髓瘤CAR-T治疗和反应评估的共识指南》：国际骨髓瘤工作组（IMWG）的该指南为患者选择、桥接治疗、清淋、反应评估和一般毒性管理等方面提供了广泛建议。明确了适合CAR-T治疗的患者特征，讨论了单采前挽救治疗选择和时机、既往BCMA靶向治疗对CAR-T细胞治疗的影响等关键问题。为临床路径的构建和毒副作用管理提供了重要的参考框架，使标准更具权威性和指导性。5.《cartitude-2研究ii期结果更新：cilta-cel在既往接受过1-3线治疗或早期复发的多发性骨髓瘤患者中的应用》：该研究更新了cilta-cel在特定患者群体中的疗效及安全性数据，展示了在既往接受1-3线治疗或早期复发的患者中，该CAR-T细胞疗法能带来良好疗效和相对较好的安全性。为标准中针对不同治疗阶段和复发情况患者的治疗方案制定提供了具体的临床数据支持，有助于临床医生更精准地选择治疗方案。6.《cartitude-4研究：cilta-cel治疗在复发难治性多发性骨髓瘤患者中的疗效和安全性研究》：通过随机iii期临床试验，对比cilta-cel与标准治疗在来那度胺难治性多发性骨髓瘤患者中的疗效和安全性。详细的数据结果为标准中复发难治性多发性骨髓瘤患者治疗方案的确定提供了有力证据，同时其对毒副作用的详细报道也为毒副作用管控提供了重要参考。7.《侯健教授：多发性骨髓瘤的临床探索—CAR-T移植预防与预处理剂量》：该研究采用内部制备的第二代BCMA靶向的MDC-BCMA-CAR001，探索其在复发/难治性晚期多发性骨髓瘤患者中的应用，展示了在特定患者群体中的疗效和安全性特征。为标准中针对特殊患者群体（如多重耐药、既往接受过BCMA靶向治疗）的治疗方案制定提供了实践依据，也为毒副作用管控提供了新的思路和数据支持。（二）确定标准主要内容的依据1.临床路径患者筛选：参考上述文献中对适合CART治疗的MM患者特征描述，结合国内临床实践，确定患者筛选标准，包括疾病分期、体能状态评分、既往治疗情况、基因特征等，确保选择最有可能从CART治疗中获益的患者。CART细胞制备：依据相关细胞治疗产品制备的技术指导原则和文献中对CART细胞制备工艺的研究，规范细胞采集、激活、基因修饰、扩增培养等环节的操作流程和质量控制要点，保证CART细胞产品的质量和安全性。治疗方案制定：综合多项临床研究中不同CART产品的治疗方案及疗效数据，确定CART细胞回输的时机、剂量、疗程等关键参数，并根据患者病情和治疗反应制定个性化调整策略。同时，明确治疗过程中的监测指标和频率，如血常规、免疫功能指标、血清M蛋白水平、微小残留病检测等，以便及时评估治疗效果和调整治疗方案。2.毒副作用管控毒副作用识别：根据临床研究和文献报道，梳理CART治疗MM常见的毒副作用，如细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）、血液学毒性、感染等，明确其临床表现和诊断标准。预防措施：参考EMN共识声明等文献，制定针对性的预防措施，如在CART细胞回输前进行适当的预处理，使用细胞因子拮抗剂、抗感染药物等预防毒副作用的发生。分级标准和处理流程：建立毒副作用分级标准，依据毒副作用的严重程度制定相应的处理流程，从密切观察、药物治疗到支持治疗等，确保在毒副作用发生时能够及时、有效地进行处理，保障患者安全。三、与现行法律法规、强制性标准和其他有关标准的关系，采用国际标准的程度及水平简要说明本标准与现行法律法规、强制性标准和其他有关标准保持协调一致。在制定过程中，充分借鉴国际先进的CART治疗标准和指南，如FDA、EMA发布的相关文件，但并非完全照搬，而是结合我国实际情况进行调整和优化。在关键技术指标和临床实践要求上，与国际先进水平接轨，同时突出我国在CART治疗中的特色和优势，例如结合我国患者的疾病特点、医疗资源分布情况等，制定更符合国情的临床路径和毒副作用管控措施。确保标准既具有国际先进性，又能在国内临床实践中有效实施。四、重大分歧意见的处理结果和依据在标准制定过程中，针对部分技术细节和临床操作规范存在不同意见。例如，在CART细胞回输后监测频率的问题上，不同起草单位基于自身临床经验有不同看法。经多次专家讨论和数据分析，参考国内外大