驱动基因阳性人群TKI治疗新策略

驱动基因阳性人群TKI治疗新策略LynchTJ,etal.NEnglJMed.2004May20;350(21):2129-39.PaezJG,etal.Science.2004Jun4;304(5676):1497-500.2004年EGFR突变的发现和验证，就此拉开了mNSCLC靶向精准治疗新时代TsaoAS,etal.JThoracOncol.2016May;11(5):613-38.EGFR其他4%MET3%>1个突变3%ROS12%BRAF2%RET2%NTRK11%PIK3CA1%MEK1<1%HER22%EGFR敏感突变吉非替尼4厄洛替尼4阿法替尼4奥希替尼4Necitumumab4Rociletinib3MET克唑替尼2Cabozantinib2ALK克唑替尼4色瑞替尼4Lorlatinib2Brigatinib2Key1.PhaseI 2.PhaseII3.PhaseIII4.ApprovedHER2T-DM12阿法替尼2达可替尼2ROS1克唑替尼4Cabozantinib2色瑞替尼2Lorlatinib2DS-6051b1BRAFVemurafenib2Dabrafenib2RETCabozantinib2阿来替尼2Apatinib2Vandetanib2Ponatinib2Lenvatinib2KRAS25%Unknown

OncogenicDriver31%EGFRSensitizing

17%ALK

7%NTRK1Entrectinib2LOXO-1012Cabozantinib2DS-6051b1MEK1Trametinib2Selumetinib3Cobimetinib1PIK3CALY30234142PQR3091迄今非鳞mNSCLC的精准治疗策略已取得爆发式发展当前EGFR突变一线治疗的现状和局限MedianPFS(months)特罗凯®OPTIMALEURTAC含铂双药化疗吉非替尼IPASSFirst-

SIGNALWJTOG

3405#NEJSG

002LUX-

LUNG3*阿法替尼OPTIMALEURTACIPASSFirst-

SIGNALWJTOG

3405#NEJSG

002LUX-

LUNG3*LUX-

LUNG6*LUX-

LUNG6*ENSUREENSURECosta,etal.ClinCancerRes2014;Wu,etal.WCLC2013;Chen,etal.AnnOncol2013;GefitinibSmPC2010

Han,etal.JClinOncol2012;Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;Maemondo,etal.NEnglJMed2010

Sequist,etal.JClinOncol2013;Wu,etal.LancetOncol2014#WJTOG3405为晚期患者数据；*所有EGFR突变患者不同研究间的比较，数据解读需慎重9项随机研究证实，一二代TKI是EGFR突变患者的一线首选YangJJ,etal.2015WCLCMINI16.13.EGFR突变整体人群PFS突变二线亚组人群PFS020406080100010203040506070时间(月)PFS(%)风险比(95%CI)=0.81(0.62-1.05)1006020PFS(%)20080400103040506070吉非替尼厄洛替尼组N44474442事件次数中位(月)7.911.4P值0.015吉非替尼厄洛替尼组N128128111107事件次数中位(月)10.413.0P值0.108风险比(95%CI)=0.54(0.28-0.79)CTONG0901研究显示厄洛替尼和吉非替尼似乎略有差异CTONG0901研究：一代TKI形似质不同:厄洛替尼PFS优于吉非替尼2.6个月,

突变二线亚组人群PFS显著长于吉非替尼3.5个月ParkK,etal.LancetOncol.2016May;17(5):577-89.MokT,etal.2017ASCOAbstractLBA9007.1.00.80.60.40.2003691215182124273033363942时间(月)PFSLUX-LUNG7：阿法替尼与吉非替尼ARCHER1050：达可替尼与吉非替尼1.00.80.60.40.20.006121824303642时间(月)PFS达克替尼吉非替尼二代TKI与一代TKI之争:疗效和毒性的博弈

阿法替尼与达可替尼PFS优于吉非替尼,但耐受性差Paz-AresL,presentedon2015ELCC97O,abstract338.晚期NSCLC既往接受过化疗N=800实际：878R达克米替尼45mgqd厄洛替尼150mgqd1:11.00.80.60.40.20010203040时间(月)厄洛替尼(N=44)中位10.0个月达克米替尼(n=47)中位11.1个月HR=0.935;95%CI:0.539-1.624P=0.403独立评估突变人群的PFS研究主要结论：EGFR突变患者(n=91)的PFS，达克米替尼和厄洛替尼并无显著性差异达克替尼vs厄洛替尼ARCHER1009：达可替尼和厄洛替尼相比，PFS没有差异大家学习辛苦了，还是要坚持继续保持安静随机对照临床研究中，EGFRTKIs一线治疗晚期EGFR突变患者的中位PFS1-12中位线PFS（月）厄洛替尼®吉非替尼埃克替尼EURTAC1

CTONG0901*3OPTIMAL4IPASS5First-SIGNAL6WJTOG3405#7NEJGSG0028LUX-Lung79CTONG09013CONVINCE*CTONG0901为一线及一线以上的全组数据；#WJTOG3405为晚期患者数据；11,12所有EGFR突变患者不同研究间的比较，数据解读需慎重ENSURE2

CostaCetal.,ClinCancerRes.2014;20(7):2001-10.WuYLetal.,ENSUREstudy.AnnOncol.2015;26(9):1883-9.Jin-JiYangetal.,IASLCPresentation,2015.

ChenGetal.,AnnOncol.2013;24(6):1615-22.FukuokaMetal.,JClinOncol.2011;29(21):2866-74.HanJYetal.,JClinOncol.2012;30(10):1122-8.TetsuyaMitsudomietal.,LancetOncol2010;11:121–28.MaemondoMetal.,NEnglJMed.2010;362(25):2380-8.KeunchilParketal.,LancetOncol2016;17(5):577-89.SequistLVetal.,JClinOncol.2013;31(27):3327-34.Yi-LongWuetal.,LancetOncol2014;1-10.TonyMok,etal.ASCO2017AbstractNo.LBA900710-13个月然而对于EGFR突变患者的一线治疗，一代和二代TKI的PFS已然遇到了难以突破的天花板其他模式能否突破一线治疗瓶颈？

TKI+抗血管生成？

TKI+化疗

三代TKI?

免疫治疗？其他模式能否突破一线治疗瓶颈？

TKI+抗血管生成？

TKI+化疗？

三代TKI?

免疫治疗？两者作用机制及对象完全不同，理论上两者可以同时使用EGFR突变患者一线使用TKI+抗血管生成治疗能否进一步提升PFS？EGFR和VEGF信号通路相互作用

－基础研究显示，活化EGFR通路会增加

肿瘤诱导的VEGF过表达1；

－抑制EGFR通路可降低肿瘤诱导的VEGF表达1；－同时阻断VEGF/EGFR通路,具有协同抗

肿瘤活性2

LarsenK,etal.Pharmacol

Ther20132VanCruijsen,etal.IntJCancer2005;多项基础研究显示，双重拮抗EGFR和VEGF通路，能够产生协同增效的抗肿瘤效果然而，此作用机制在实际临床中能否取得获益，还需要大量临床研究来验证研究实验设计患者数量关键数据

(EGFR+人群)不良反应BeTalung1,2TASK3,4SAKK19/055实验编码三期,随机，贝伐珠单抗联合厄洛替尼对比厄洛替尼单药

在一线标准化疗失败后的进展期NSCLC1总人群:636EGFR+:18(厄洛替尼),12(贝伐珠单抗+厄洛替尼)1OSI3364g;NCT00130728中位PFS:9.7月(厄洛替尼),17.1个月

(贝伐珠单抗+厄洛替尼)2贝伐+厄洛替尼(全体人群,¾级):

皮疹(16%),高血压(5%),ATE(3%),出血(3%)1贝伐+厄洛替尼(全体人群，所有级别):

腹泻(31.7%),皮疹(49.2%),呕吐(15.9%)3BO20571;

NCT00531960总人群:124EGFR+:11(贝伐珠单抗+化疗),

13(贝伐珠单抗+厄洛替尼)4ORR:55%(贝伐+化疗),62%(贝伐+厄洛替尼)PFS:11月(贝伐+化疗),

16.4个月(贝伐+厄洛替尼)4贝伐+厄洛替尼(EGFR+):

高血压(3级,65%),腹泻(1级，50%),疲劳(1级,40%)5ML19389;NCT00354549ORR:50%TTP:11.1月5总人群:103EGFR+:125二期,随机对照，,一线贝伐珠单抗联合厄洛替尼对比厄洛替尼联合化疗在晚期非鳞NSCLC的研究3二期,开放,一线贝伐珠单抗厄洛替尼在一线非鳞NSCLC的单臂研究5IDATE=arterialthromboembolicevent;bev=bevacizumab;CT=chemotherapy;erl=erlotinib;ITT=intent-to-treat

mPFS=medianprogression-freesurvival;ORR=overallresponserate;TTP=timetoprogression1.Herbst,etal.Lancet2011;2.Herbst,etal.WCLC2009;3.Ciuleanu,etal.LungCancer2013

4.Roche,dataonfile(ClinicalStudyReport);5.Zappa,etal.LungCancer2012从基础研究走入临床实践：二线治疗人群中，TKI联合抗血管取得突破性的结果基于二线喜人的数据，能否将TKI联合抗血管提前到一线？主要终点：PFS(独立审核基于RECIST1.1标准)计划目标样本量150例，基于以下假设假设PFSHR0.7，80%的效力证明贝伐珠单抗联合厄洛替尼较厄洛替尼单药治疗的优效性，单侧1类错误概率为0.2次要终点：OS、肿瘤缓解，QoL、安全性探索性终点：生物标志物评估分层因素：性别，吸烟状态临床分期EGFR突变类型KATOT,etal.2014ASCOAbstract8005.N=150既往未接受化疗的IIIB/IV期或术后复发的非鳞NSCLC*活化EGFR突变*19号外显子缺失21号外显子L858R年龄≥20岁ECOGPS0-1无脑转移EB联合治疗组厄洛替尼150mgqd+贝伐珠单抗15mg/kgq3wN=75E单药治疗组厄洛替尼150mgqdN=75R1:1PDPDJO25567：第一个在EGFR突变人群中，一线使用TKI联合抗血管治疗的II期临床试验(亚裔人群)JO25567：厄洛替尼联合贝伐珠单抗将中位PFS提升到史无前例的16.4个月(口头报告于2018年ASCO)YAMAMOTON,etal.2018ASCOAbstract9007.JO25567：厄洛替尼联合贝伐珠单抗组五年生存率41%，中位OS达到47个月(口头报告于2018年ASCO)YAMAMOTON,etal.2018ASCOAbstract9007.由于II期研究后续数据收集和分析的局限性，OS数据有待于III期研究进一步验证NEJ026：首个TKI联合抗血管一线治疗EGFR敏感突变人群的III期研究(亚裔人群，口头报告于2018年ASCO)FuruyaN,etal.2018ASCOAbstract9006.NEJ026：EGFR突变人群中，厄洛替尼联合贝伐珠单抗组一线PFS进一步提升至16.9个月，降低进展风险40%FuruyaN,etal.2018ASCOAbstract9006.FuruyaN,etal.2018ASCOAbstract9006.NEJ026：21位突变整体获益更优，中位PFS达17.4个月NEJ026：双药组不良反应发生率和既往报道一致，未出现由于联合而产生的新不良反应FuruyaN,etal.2018ASCOAbstract9006.来自2018年4月JTO的台湾声音：贝伐珠单抗联合厄洛替尼通过改善免疫机制，从而大幅提升PFS和延缓颅内进展IV期肺腺癌n=55贝伐珠单抗+厄洛替尼n=20贝伐珠单抗7.5-15mg/kg，Q3W厄洛替尼n=30JThoracOncol.

2018Apr21.pii:S1556-0864(18)30271-5.doi:10.1016/j.jtho.2018.03.032.在突变人群的TKI标准治疗中加入贝伐珠单抗，能够降低患者S100A9+MDSC的水平。而患者初始治疗前的S100A9+MDSC水平被认为与PFS和颅内至疾病进展时间密切相关厄洛替尼+贝伐珠单抗组PFS为23.0月，至颅内进展时间为49.1月JThoracOncol.

2018Apr21.pii:S1556-0864(18)30271-5.doi:10.1016/j.jtho.2018.03.032.颅内至疾病进展时间（月）颅外至疾病进展时间（月）*除了入组前1年以上接受过术后辅助化疗EikiIchihara,etal.JTO2014主要研究终点1年PFS率

次要研究终点PFS、OS、ORR，安全性21IIIB/IV期非鳞NSCLC或术后复发患者EGFRMut+排除T790M既往未接受化疗*ECOGPS0–2(n=42)PD贝伐珠单抗15mg/kgd1,q3w+吉非替尼250mg/day,q3w其他TKI能否安全有效搭档贝伐珠单抗？OLCSG1001研究：贝伐珠单抗+吉非替尼EikiIchihara,etal.JTO2014PFS(ITT人群)PFS(基于EGFRMut+类型)PFS时间(月)0时间(月)14.4(n=42)19号外显子缺失L858R63612181.00.80.60.40.201年PFS率=56.7%(95%CI39.9-70.5)*24300636121824301.00.80.60.40.2018.09.4p=0.006OLCSG1001研究：贝伐珠单抗联合吉非替尼一线治疗敏感突变人群PFS获益确切，安全性可控可管理方兴未艾：当前正在进行中的TKI+贝伐珠单抗的临床研究期待中国人群A+T的III期数据厄洛替尼吉非替尼阿法替尼贝伐珠单抗+厄洛替尼一线厄洛替尼+贝伐珠单抗模式突破TKI单药疗效天花板《ESMO晚期NSCLC临床实践指南》对于IIIB-IV期的EGFR敏感突变患者的一线治疗：推荐厄洛替尼联合贝伐珠单抗方案[IA类推荐]获得性T790M耐药后：奥希替尼[IIIA类推荐]其他模式能否突破一线治疗瓶颈？

TKI+抗血管生成？

TKI+化疗？

三代TKI?

免疫治疗？PhaseIIIStudyComparingGefitinibMonotherapytoCombinationTherapywithGefitinib,Carboplatin,andPemetrexedforUntreatedPatientswithAdvancedNon-smallCellLungCancerwithEGFRMutations(NEJ009)AbstractNo.9005

吉非替尼单药对比吉非替尼/卡铂/培美曲塞联合治疗初治的EGFR突变晚期非小细胞肺癌(NEJ009)研究设计2011年10月至2014年9月，来自日本的47家中心，345例患者入组。2017年10月，观察到计划前事件用于首要研究终点分析2011年10月初始方案设定首要研究终点：OS次要研究终点：PFS，PFS2*，ORR，安全性，QOL2016年2月，中期分析前方案修订多个首要研究终点：PFS，PFS2*，OS次要研究终点：ORR，安全性，QOL*PFS2表示对照组的PD2对比研究组的PD1研究终点PFS1(=PFS2)*PD1吉非替尼（推荐）卡铂+培美曲塞吉非替尼+卡铂+培美曲塞PFS1PFS2PD1PD2基线特征PFS1药物治疗暴露PFS2PFS,%PD1和PD2的临床状态总生存OS(%)一代TKI耐药后基因状态及最佳解救情况不明，无法清晰揭示OS的巨大差异。从PD1开始的生存OS(%)不良事件总结其他模式能否突破一线治疗瓶颈？

TKI+抗血管生成？

可以！贝伐珠单抗可有效搭档TKI，并且A+TKI>TKI

其中贝伐珠单抗+厄洛替尼拥有最高的PFS数据

TKI+化疗？

可能成为晚期EGFR突变NSCLC患者一线治疗的有效选择

其他模式能否突破一线治疗瓶颈？

TKI+抗血管生成？

TKI+化疗？

三代TKI?

免疫治疗？ChoB-C,etal.2017ESMOAsiaAbstractLBA6.主要终点：研究者评估的PFS

(基于RECIST

1.1)本研究有90%的把握度以双侧5%的α水平检出0.71的风险比(代表中位PFS从10个月延长至14.1个月)次要终点：客观缓解率、缓解持续时间、疾病控制率、缓解深度、总生存期、患者自评结果、安全性局部晚期或转移性NSCLC的患者关键入选标准≥18岁*WHO体力状态为0/1Del19/L858R(当地#或中心实验室‡EGFR检测)既往未接受全身性抗癌/EGFR-TKI治疗允许稳定性CNS转移按突变状态(Del19/L858R)奥希替尼(80mgp.o.qd)(n=162)EGFR-TKISoC§;吉非替尼(250mgp.o.qd)或厄洛替尼(150mgp.o.qd)(n=160)R1:1每6周¶进行一次RECIST1.1评估，直至出现客观疾病进展SoC组患者允许交叉，如果中心实验室确认疾病进展且T790M阳性，患者可接受奥希替尼开放治疗FLAURA双盲研究设计将三代TKI直接推到一线？FLAURA亚裔人群表明，在亚裔人群中奥希替尼组一线PFS为16.5个月16.5月BaselineEGFRmutationPost-doseplasmaEGFRmutation(allelicfraction%)Post-doseplasmaresistanceaberration(s)identified(allelicfraction%,copies)Otherpost-doseplasmamutationsidentified(allelicfraction%)Ex19del*NonedetectedJAK2V617F(1.5%)NonedetectedEx19delEx19del(5.2%)EGFRC797S(3.0%)P53R273H(6.6%),CTNNB1G34V(6.5%)L858RL858R(16.7%)PIK3CAE545K(1.6%)P53H179R(13.3%),PTENQ171*(8.1%),NOTCHG2299G(4.6%)Ex19delEx19del(34.6%)METCNV(3.0copies)RB1R255*(64.1%),P53pHis179fs(62.9%)Ex19delNonedetectedKRASG12D(8.6%)CTNNB1S37F(3.6%)L858RandT790ML858R(4%)+T790M(5%)EGFRC797S(1%)NF2T352M(1.5%)Ex19delEx19del(7.5%)KRASCNV(3.7copies),EGFRCNV(3.0copies)P53H175H(15.9%),RB1pLys427fs(9.9%)G719SandS768IG719S(6.9%)+S768I(5.7%)MEK1(MAP2K1)G128V(3.2%)SMAD4G358E(4.6%),PDGFRAS961C(1.1%)L858RNonedetectedHER2ex20ins(12.3%),HER2E1247K(4.2%)P53R213*(6.3%),IDH2R140Q(2.5%)AURA（1线PhaseI/II）研究中，对19位osimertinib进展后的病人进行ctDNA分析，发现多样的耐药机制，包括,MET扩增(n=1);EGFRandKRAS(n=1)扩增;MEK1,KRAS,orPIK3CA突变(n=1each);EGFRC797S突变(n=2);JAK2突变(n=1);andHER2exon20插入(n=1)RamalingametalJCOEpub2017一线使用奥希替尼的耐药机制，目前尚无明确的治疗策略主要研究目的：I期：MTD(N=6);II期：12个月PFS(N=40)YuHAetal.2017ASCOAbstract9033.共入组22名患者，17名患者可评价疗效奥希替尼+贝伐珠单抗耐受性好。无患者因为毒性停药，无患者需要减量MTD为80mg奥希替尼联合15mg/kg贝伐珠单抗，Q3W早期疗效数据显示，在可评价的患者中,ORR为76%(13/17)强强联合？一线奥希替尼联合贝伐珠单抗的I期研究结果令人满意；II期研究正在进行中,未来可期其他模式能否突破一线治疗瓶颈？

三代TKI?

耐药机制不明确，需思索耐药后治疗策略

三代TKI+贝伐珠单抗模式未来可期

其他模式能否突破一线治疗瓶颈？

TKI+抗血管生成？

TKI+化疗？

三代TKI?

免疫治疗？ITT所有随机患者Teff-高表达WTa效应T细胞基因标签高表达Teff-低表达WTa效应T细胞基因标签低表达共同主要研究终点ITT-WT人群研究者评估的PFS

Teff高表达WT人群研究者评估的PFS

ITT-WT人群的OS1EGFR/ALK+（13%患者）

ITT-WTa（占87%患者）关键次要研究终点ITT人群研究者评估的PFS和OSPD-L1IHC亚组研究者评估的PFS

独立评估机构（IRF）评估的PFS按RECISTv1.1标准评估的ORR和DORITT人群的安全性2aWT指不具有EGFR或ALK基因改变的患者效应T细胞(Teff)基因标签定义为PD-L1，CXCL9和IFNγ表达，它可以代表PD-L1IHC表达和预先免疫状态(KowanetzM,etal.WCLC,2017).a

具有敏感EGFR突变或ALK易位的患者必须在一个或多个已批准靶向药物治疗疾病进展或不