补体抑制剂在儿童风湿免疫性疾病中的应用总结2026

胞浆抗体(ANCA)相关性血管炎(AAV)、非典型溶血性尿毒症综合征、视神经脊髓炎谱系疾病等领域取得了监管批准[1];同时，补体生物标④体炎症效应轴抑制剂成及MAC形成。依库珠单抗在儿童获批用于非典型溶血尿毒综合征(aHUS)及阵发性睡眠性血红蛋白尿症；瑞利珠单抗的儿科适应≥1月龄且体重≥5kg的aHUS和阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)[3];crovalimab已获批用于PNH,儿科应用范围为≥13岁且体重≥40kg。在风湿病领域均为超说明书使用。1.2C5aR1抑制剂阿伐可泮(avacopan)选髓系细胞活化。曾于2021年获美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于成人AAV[4],但2026年其关键Ⅲ期试验论文已被撤回，FDA已正式获批适应证，有研究正在评估依库珠单抗用于6~18岁活动性肉芽肿1.3补体因子B抑制剂伊普可泮(iptacopan)是全球首个口服补体导的血管内溶血和C3介导的血管外溶血。2023年12月5日在美国首次获批用于治疗成人PNH。2024年4月在中国获批上市，用于治疗既C5治疗(依库珠单抗/瑞利珠单抗),且口服给药更方便，此外，该药肾炎等多种补体介导的疾病[5-6]。2025年4月，该药在中国获批C3肾小球病(C3G)成人适应证；2025年9月，又获批原发性IgA肾病成1.4中国可及性现实与超说明书使用 明确告知该适应证尚无中国儿科批准、潜在获益与未知风险(尤其是感染风险),以及停药后复发可能性。补体系统在多种儿童肾脏病的发病机制中起到关键作用[7],近年来针对补体不同靶点的抑制剂为这些疾病带来了新的治疗机遇。尤其是在aHUS中，抗C5单抗已彻底改变疾病自然史；其他药物如补体因子B炎等疾病，部分研究已纳入12~17岁青少年。口服药物和长效制剂的开2.1适应证及超说明书使用证据2.1.1AAVAAV的治疗正从传统非特异性免疫抑制(环磷酰胺、大剂量激素)转向基于发病机制的靶向治疗。其中，利妥昔单抗(抗CD20)已成为诱导和维持缓解的基石[8]。补体C5a受体通路在AAV发病中具有重要作用。口服C5a受体拮抗剂阿伐可泮曾被视为AAV治疗的重要进展——其关键Ⅲ期ADVOCATE试验于2021年发表于《新英格兰医学杂志》(NEJM),报道阿伐可泮在26周缓解方面不劣于泼尼松减量方案，并在52周持续缓解方面优于后者[4]。然而2026年NEJM正理由包括数据操纵和严重的药物性肝损伤风险(含致死病例);EMA亦SLE尤其是LN中补体作用更为复杂，涉及经典途径启动、替代途径放大及终末通路效应。SLE中补体的作用具有双面性：一方面，经典途径补体激活又是炎症放大和组织损伤的重要机制[9-10]。因此，治疗开发环的抑制。较早病例报道显示依库珠单抗对重度难治性LN有效[11],获得持续缓解[12],另有LN相关补体介导血栓性微血管病(TMA)使用后改善的病例[13]。目前伊普可泮风湿相关实际应用个案主要集中于SLE相关aHUS/TMA场景，2025年病例报道提示联合标准治疗可能有效[6],仍属个案证据。TMA证据的CAPS患者，可个体化考虑加用依库珠单抗[14-15]。2.2用药指征的三条底线思考启动补体抑制剂治疗前，必须同时满足以下原则，(1)进行性器官损伤：重要器官受累且进展迅速，威胁生命或可能导致不可逆损伤(如快速进展性肾小球肾炎、弥漫性肺泡出血、脑卒中、暴发性微血栓形成)。(2)标准治疗失败或不耐受：已充分使用糖皮质激素(如甲泼尼龙冲击)联合至少一种免疫抑制剂(环磷酰胺、利妥昔单抗、霉酚酸酯等)后仍无应答，或因严重不良反应无法继续使用。(3)机制匹配：存在明确的补体活化证据——血浆C3/C4降低、替代途径活化片段Bb或Ba升2.3.1疫苗接种史确认启动依库珠单抗治疗前，必须系统评估并记录患儿的脑膜炎球菌疫苗接种史，确认是否完成ACYW135群脑膜炎球菌多糖结合疫苗的完整剂次。目前我国内地尚上市，因此无需查验B群疫苗接种记录。我国常规免疫规划中仅包含A群、A+C群流脑多糖疫苗，不包含ACYW四价结合疫苗，绝大多数患接种记录、接种剂次不足或末次接种超过5年者，均视为未免疫状态，必须在首剂依库珠单抗给药前至少2周完成补种。若患儿病情危重无法等待2周，应在首剂给药的同时启动抗生素预防，2.3.2抗生素预防方案以下情况需启动抗生素预防：(1)首剂给药前疫苗接种不足2周(含紧急启动);(2)虽完成疫苗接种但存在免疫应答低下高危因素(如大剂量激素、利妥昔单抗、环磷酰胺治疗中);(3)年龄<2岁；(4)脾功能减退等额外风险。首选方案：青霉素V,剂量：<2月龄：62.5mg,每日两次，口服；2月龄~5岁：125mg,每日2次，口服；6~12岁：250mg,每日两次，口服；>12岁：250~500mg,每日两次，口服。备选方案：阿奇霉素(青霉素过敏或不可及时),剂量：5mg/(kg·d)(最大剂量250mg/d),每日1次，口服；或者每次10mg/kg(最大剂量500mg),口服，每周1次。从首剂给药前2周(或启动依库珠单抗当日)开始，持续至完成疫苗接种且确认产生保护性免疫应答后2周。若患儿因禁忌证无法完成疫苗接种，抗生素预防应持续至依库珠单抗停药后至少2周。2.3.3疑似侵袭性脑膜炎球菌感染的紧急处理若治疗期间出现发热(≥38.5℃)伴寒战、皮疹、意识改变等，应立即行血培养并开始经验性抗感染治疗。首选头孢曲松静脉注射[儿童50~100mg/(kg·d),分1~2次],不宜使用肌注。2.3.4其他(1)建议治疗前完成肺炎链球菌疫苗和b型流感嗜血杆菌疫苗接种。(2)输液反应：减慢滴速或预处理(对乙酰氨基酚、抗组胺药)可缓解。(3)突破性TMA:若治疗中出现新发溶血或肾功能恶化，如当前为600mg每2周者可增至900mg每2周，或维持剂量但缩短至每10天1次；当前为900mg每2周者可增至1200mg每2周，或缩短至每10天1次。调整后2周复测CH50及临床指标；当补体抑制剂充分阻断(药效学达标)但疾病仍进展时，应首先排除剂量不足和感儿童(1个月至18岁，体重≥5kg)中的给药方案如下，诱导期按体重每周1次静脉输注，5～10kg:300mg(每周1次);10~20kg:600每周1次×2次);30~40kg:600mg(每周1次×2次);≥40kg:900mg(每周1次×4次)。维持期按体重调整剂量和间隔。5~10kg:第2周起300mg,每3周1次；10~20kg:第2周起300mg,每2周1次；20~30kg:第3周起600mg,每2周1次；30~40kg:第3周起900mg,每2周1次；≥40kg:第5周起1200mg,每2周1次。<10U/mL),可作为定性判断(参照依库珠单抗药效学监测共识)。临床-实验室综合评估：动态监测血小板、乳酸脱氢酶(LDH)、肾功能、3.2停药策略LN与aHUS的根本区别是临床决策中最为关键的区别之一。LN/SLE相关TMA与aHUS在治疗目标和停药策略上存在3.2.1SLE/LN的停药策略对于SLE相关TMA或难治性LN患疗。基于此，尝试停药需满足以下条件，(1)TMA表现完全缓解：血小板恢复正常、LDH正常、外周血破碎红细胞消失；(2)狼疮原发病达到抗dsDNA抗体转阴或显著下降；(3)肾功能稳定：血肌酐恢复至基线水平或稳定于新的正常值，尿蛋白显著下降(如降至<0.5g/24h或尿蛋白/肌酐比值<0.5);(4)免疫抑制剂维持有效：在霉酚酸酯、硫停药实施步骤从标准剂量(每2周)逐步延长给药间隔至每3周、每4周，每步维持1~2个月，持续监测CH50和临床指标。建议停药后前3个月每2周1次(血常规、LDH、肾功能),3~6个月每月1次，因复发多发生在停药后早期。6个月至1年每3个月随访1次，1年以上无复发可延长至每6个月。若出现TMA复发迹象(血小板下降、LDH升复发的患儿再次使用依库珠单抗仍然有效[14]。解且原发病(抗磷脂综合征)稳定、抗凝及抗血小板治疗维持下无血栓事件、停药后仍需长期随访。建议维持治疗至少12个月后再评估停药。3.3其他关键注意事项(1)治疗前感染筛查：排除活动性感染。(2)灭活疫苗可在治疗期间接种但应答可能减弱。(3)围手术期管理：择期手术建议停药至少4周(约2个半衰期);术前48h内追加一剂抗生素预防(如头孢曲松