甲状腺癌靶向治疗专家讲座

甲状腺癌靶向治疗甲状腺癌靶向治疗专家讲座第1页01相关信号通路02靶向治疗靶点03相关靶向药品甲状腺癌靶向治疗专家讲座第2页01相关信号通路甲状腺癌靶向治疗专家讲座第3页1.RAS→RAF→MEK→ERK1/2（MAPK)信号通路2.PI3K/AKT信号通路3.酪氨酸激酶（PTK)过分表示激活MAPK和PI3K/AKT信号通路甲状腺癌靶向治疗专家讲座第4页MAPKMEKBARF基因突变是造成该信号通路激活主要原因RAFRAS基因突变及RET/PTC重排能激活MAPK信号通路RAS异常激活RAS→RAF→MEK→ERK1/2（MAPK)信号通路在PTC中起主要作用甲状腺癌靶向治疗专家讲座第5页AKTPTENPIK3CA基因突变及扩增PI3KRAS基因突变RAS异常激活PI3K/AKT信号通路在甲状腺肿瘤（FTC.ATC）中起主要作用PTEN基因缺失甲状腺癌靶向治疗专家讲座第6页甲状腺癌靶向治疗专家讲座第7页MAPK信号通路PI3K/AKT信号通路PTK过分表示EGFR、VEGFR、KIT、c-MET一些受体酪氨酸激酶（PTK)过分表示激活MAPK和PI3K/AKT信号通路甲状腺癌靶向治疗专家讲座第8页02靶向治疗靶点甲状腺癌靶向治疗专家讲座第9页BRAF基因RET基因与甲状腺癌发病亲密相关基因:BRAF基因、RET基因甲状腺癌靶向治疗专家讲座第10页血小板源性生长因子受体（PDGFR）表皮生长因子受体（EGFR）血管内皮生长因子受体（VEGFR）参加肿瘤细胞分化、周期、凋亡、细胞迁移、浸润行为、淋巴转移和全身转移等过程,从DNA到蛋白/酶水平任何细胞分子：血小板源性生长因子受体（PDGFR)、表皮生长因子受体（EGFR)、血管内皮生长因子受体（VEGFR)甲状腺癌靶向治疗专家讲座第11页03相关靶向药品甲状腺癌靶向治疗专家讲座第12页DrugRETBRAFVEGFROther Sorafenibxx

c-KIT Sunitinibx

Motesanibx

c-KIT,PDGFR Axitinib

c-KIT Pazopanib

l,2,3c-KIT,PDGFR Vemurafenib

x

VandetanibX

RET/PTC3,sporadic/MEN2BRETmutations甲状腺癌靶向治疗专家讲座第13页索拉菲尼莫替沙尼阿西替尼帕唑帕尼维罗非尼PTK→MAPK和PI3K/AKT信号通路c-Kit

RETBRAFRET

凡德他尼苏尼替尼索拉菲尼MTCATCMTCPTCFTCMTCMTC

MTC凡德他尼苏尼替尼甲状腺癌靶向治疗专家讲座第14页1.RAS→RAF→MEK→ERK1/2（MAPK)信号通路2.PI3K/AKT信号通路3.酪氨酸激酶（PTK)过分表示激活MAPK和PI3K/AKT信号通路甲状腺癌靶向治疗专家讲座第15页索拉菲尼是RET、BRAF、VEGFRs2.VEGFR3多激酶抑制剂副作用:手足综合征、皮疹、疲劳、腹泻、QT间期延长、出血、高血压、角化棘皮瘤鳞状细胞癌PTCFTCMTC甲状腺癌靶向治疗专家讲座第16页PTCFTC30例进展期甲状腺癌患者服用索拉非尼(400mg，2次/d)，4周为1个疗程，依据实体瘤疗效评价标准(RECIST)，其中PR23%(7/30)，维持18～84周不等；病情稳定连续(SD)89周以上占53%(16/30)；甲状腺球蛋白水平降低占95%(28/30)依据RE-CIST，同时以CT、单光子发射计算机断层成像术(SPECT)、甲状腺球蛋白抗体(TgA)、促甲状腺激素(TSH)表示量作为评价标准Ⅱ期临床试验显示入组32例甲状腺癌患者口服索拉菲尼26周后对其进行疗效评价，部分缓解（PD)8例，病情稳定（SD)11例美国国家综合癌症网(NCCN)推荐将索拉菲尼用于进展期甲状腺癌治疗，当前以索拉菲尼作为临床一线药品治疗转移性侵袭性甲状腺癌Ⅲ期临床研究正在进行中MTC16例散发甲状腺髓样癌组中有1例表现为部分缓解（PR)，14例表现为疾病稳定（SD)。PR维持时间21+个月，SD（4/14)>15个月甲状腺癌靶向治疗专家讲座第17页苏尼替尼是VEGFR1、VEGFR2.VEGFR3和RETTK1抑制剂副作用:疲劳、腹泻、手掌或足底红肿，中性粒细胞降低症和高血压MTCDTC(PTC.FTC)甲状腺癌靶向治疗专家讲座第18页DTCMTC一项二期临床试验包含了甲状腺髓样癌患者（6)和分化型甲状腺癌患者（29)共35例，经过PET-CT扫描并经过RECIST标准评价，有28%（8/29)分化型甲状腺癌以及50%（3/6)甲状腺髓样癌患者出现影像学上好转甲状腺癌靶向治疗专家讲座第19页莫替沙尼（AMG-706）是TKI靶向药品，作用PDGFR1、PDGFR2.PDGFR3，c-kit和RETDTCMTC副作用:腹泻、高血压和体重减轻甲状腺癌靶向治疗专家讲座第20页PTCFTC局部晚期、转移性或放射抵抗DTC患者客观反应率（OR)14%和疾病稳定（SD)有67%。中位PFS为40周，81%患者甲状腺球蛋白水平降低MTC进展期、晚期或转移性甲状腺髓样癌患者中有81%表现为疾病稳定（SD)客观反应率（OR)为2%。中位PFS为48周，83%患者出现血清降钙素水平下降即使客观反应率（OR)低：14%和2%在这两项研究中疾病稳定（SD)患者数量相当可观：67%和81%甲状腺癌靶向治疗专家讲座第21页

阿昔替尼是一个选择性抑制VEGFR1、VEGFR2.VEGFR3TIK1药品副作用:高血压、口腔炎、疲劳和腹泻PTCFTCMTCATC甲状腺癌靶向治疗专家讲座第22页DTCMTCATC一项二期临床研究观察了全部组织学亚型（甲状腺乳头状癌、甲状腺髓样癌、甲状腺未分化癌)，其结果显示：30%患者出现部分缓解（PR)，有38%患者表现为疾病稳定（SD)，有7%患者出现疾病进展（PD)甲状腺乳头状癌（45例)：31%(14/45)部分缓解（PR)、42%（19/45)疾病稳定（SD)、6%（3/45)进展（PD)甲状腺髓样癌（11例)：18%（2/11)出现局部缓解（PR)、27%（3/11)疾病稳定（SD)甲状腺癌靶向治疗专家讲座第23页帕唑帕尼是VEGFR和PDGFR抑制剂,主要是抗血管生成副作用:高血压、转氨酶升高、头痛和黏膜炎MTCATC（联合其它靶向药品)甲状腺癌靶向治疗专家讲座第24页ATC一项多中心二期临床研究中，帕唑帕尼组应用于ATC患者（16例)，中位生存期为111天。即使这项研究帕唑帕尼作为单剂结果令人失望，但可能与其它治疗联合应用会对甲状腺未分化癌患者有益MTC在一项二期临床试验中，在进展和远处转移甲状腺髓样癌32%患者部分缓解（PR)甲状腺癌靶向治疗专家讲座第25页副作用:皮疹、疲劳、瘙痒、光敏感、恶心、皮肤鳞状细胞维罗非尼是BRAF突变抑制剂因为维罗非尼体外试验仍在进行,临床试验受到限制甲状腺癌靶向治疗专家讲座第26页凡德他尼是一个口服抑制抑制RET和VEGFR2.