肝移植受者代谢性疾病管理指南总结2026

肝移植受者代谢性疾病管理指南总结2026随着器官保存技术、肝移植手术以及术后管理水平的不断提升，加之免疫抑制剂的研发与成熟应用，中国肝移植受者生存率正逐步提高。根据国家肝移植质控中心的数据，2015—2024年我国共实施肝移植55703例，肝移植受者1、3、5年生存率分别为84.2%、74.0%、66.9%。但代谢性疾病、慢性肾脏病和心血管疾病等肝移植术后慢性疾病的发病率却呈逐年上升趋势。代谢性疾病是肝移植受者常见并发症，包括糖尿病、血脂异常、高尿酸血症、肥胖症、肌肉减少症（以下简称肌少症），以及与上述疾病密切相关的代谢相关脂肪性肝病（metabolicdysfunction-associatedfattyliverdisease，MAFLD）。上述疾病常同时存在且相互影响，综合国内外研究数据，肝移植术后糖尿病（post-transplantdiabetesmellitus，PTDM）的发生率为10%~64%，血脂异常为28%~70%，高尿酸血症为14%~54%、肥胖症为18%~67%、MAFLD为18%~88%、肌少症为22%~70%，通常随术后时间延长呈递增趋势［18］。免疫抑制剂使用与代谢性疾病发生密切相关，是导致肝移植受者发生感染、慢性肾脏病及心血管疾病等重要危险因素，影响受者的长期生存和生命质量［49］。大多数代谢性疾病可以通过早期干预进行预防和治疗。为更好管理肝移植受者代谢性疾病，中华医学会器官移植学分会肝移植学组、中国医师协会器官移植医师分会组织相关领域专家，基于我国循证医学证据和临床实践经验，并借鉴相关国内外最新文献，在《中国肝移植受者代谢病管理专家共识（2019版）》的基础上，制订《中国肝移植受者代谢性疾病管理指南（2026版）》（以下简称本指南），旨在科学规范地指导肝移植受者代谢性疾病的管理。本指南采用2009版牛津大学循证医学中心制订的证据分级与推荐强度分级标准，对推荐意见的支持性证据进行评级，证据等级分为10个等级，推荐强度分为A、B、C、D4个等级（表1）。一、肝移植受者代谢性疾病管理科学有效管理肝移植术后代谢性疾病是确保受者长期生存的关键，调整饮食习惯和改变生活方式不仅是基础，而且是预防和控制代谢性疾病的首要步骤［10］。代谢性疾病不仅显著降低受者的生命质量，还可能进一步诱发慢性肾脏病、心血管疾病等一系列严重且复杂的并发症，对受者的整体健康状况和长期生存构成严峻挑战。尽管高血压本身不属于代谢性疾病，但常与代谢性疾病密切相关。一方面高血压常合并糖尿病、血脂异常等，可促进代谢性疾病的发生发展；另一方面肥胖症等代谢性疾病也会增加高血压的发生风险。高血压与代谢性疾病形成恶性循环，显著增加心血管不良事件风险［11］。针对不同的代谢性疾病，需要采取科学饮食和健康生活方式，具体措施详见表2。肝移植受者有效的免疫抑制治疗是移植物长期存活的重要保障［9］。目前，肝移植受者常用的免疫抑制剂主要有5类：（1）糖皮质激素。（2）钙调磷酸酶抑制剂（calcineurininhibitor，CNI），如他克莫司和环孢素。（3）霉酚酸类药物（mycophenolicacid，MPA），如吗替麦考酚酯（mycophenolatemofetil，MMF）和麦考酚钠。（4）哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mammaliantargetofrapamycininhibitor，mTORi），如西罗莫司和依维莫司。（5）免疫诱导类药物，如抗胸腺细胞免疫球蛋白（antithymocyteglobulin，ATG）和白细胞介素2受体拮抗剂（interleukin2receptorantagonists，IL2RA），如巴利昔单克隆抗体（以下简称单抗）。但免疫抑制剂的使用与代谢性疾病的发生存在密切联系，长期使用免疫抑制剂会导致或加重肝移植受者代谢性疾病的发生与进展。不同免疫抑制剂对代谢性疾病具有不同影响。见表3。肝移植受者通常采用多种免疫抑制剂联合治疗方案，包括基于CNI的单药方案，CNI联合MPA/mTORi/糖皮质激素的二联方案，以及CNI联合MPA/mTORi和糖皮质激素的三联方案［22］。多项研究结果表明：采用CNI联合MPA类药物±糖皮质激素的基础方案，或采用巴利昔单抗诱导联合含MPA类药物+糖皮质激素或CNI最小化的免疫抑制方案，均能够在保证免疫抑制疗效的基础上，减少免疫抑制剂诱发代谢性疾病的风险［2325］。一项系统评价研究指出，与含糖皮质激素且未使用巴利昔单抗的方案相比，巴利昔单抗诱导的无糖皮质激素免疫抑制方案，能显著降低经肝活组织检查证实的急性排斥反应发生率（OR=0.68），以及新发糖尿病（OR=0.18）发生率，并提高受者的总生存率（HR=0.48）［26］。因此，对于肝移植受者代谢性疾病的管理，应在调整饮食结构和改变生活方式的基础上，根据受者的个体差异选择合适免疫抑制方案，重视免疫抑制剂的不良影响，并在必要时使用药物治疗，如涉及免疫抑制方案的调整，必须由肝移植随访医师参与决策。推荐意见1：肝移植术后代谢性疾病的防治应以改变饮食习惯和生活方式为基础，强调免疫抑制剂的个体化用药，在联合应用巴利昔单抗等免疫诱导药物和MPA类药物的同时，应采用糖皮质激素和CNI最小化方案（推荐强度B，证据等级2a）。（一）糖尿病的管理1.控制目标PTDM以胰岛素抵抗为主要特点，其症状进展相对缓慢，通常表现为2型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM）的典型特征，也可能会出现酮症酸中毒等严重并发症［27］。PTDM的发生会增加肝移植受者终末期肾病、心血管疾病、急性排斥反应、感染和死亡风险［2831］。肝移植受者PTDM包括移植前未确诊的糖尿病和移植后新发糖尿病［32］。由于部分肝移植受者术前未进行规范的糖尿病诊断，故近年以PTDM统一表述肝移植后糖尿病。综合《中国糖尿病防治指南（2024版）》《实体器官移植后糖尿病患者降糖药物应用专家共识（2024版）》及美国糖尿病学会相关指南，PTDM的诊断需在免疫抑制剂维持治疗阶段、无应激、移植物功能稳定状态（>术后45d）下进行，不包括术前已诊断的糖尿病及术后一过性高血糖，具体诊断标准如下：典型糖尿病症状包括多饮、多食、多尿和不明原因的体质量下降，加上空腹血糖≥7.0mmol/L，或随机血糖≥11.1mmol/L，或口服葡萄糖耐量试验（oralglucosetolerancetest，OGTT）2h血糖≥11.1mmol/L，或糖化血红蛋白（glycatedhemoglobin，HbA1c）≥6.5%［3335］。根据《成人实体器官移植后糖尿病管理专家共识》和《实体器官移植后糖尿病患者降糖药物应用专家共识（2024版）》等推荐，肝移植受者长期血糖控制目标为：在避免低血糖的前提下，空腹血糖<7.0mmol/L，餐后随机血糖<10.0mmol/L，HbA1c<7.0%；对于高龄、基础情况较差者可适当放宽，但应避免低血糖，不建议HbA1c<6.0%［3637］。建议ICU期间随机血糖控制在7.8~10.0mmol/L，普通病房期间空腹血糖<7.8mmol/L，随机血糖或餐后2h血糖<10mmol/L［38］。推荐意见2：肝移植受者血糖控制目标为在避免低血糖的前提下，空腹血糖<7.0mmol/L，餐后随机血糖<10.0mmol/L，HbA1c<7.0%（推荐强度B，证据等级2b）。2.危险因素肝移植受者PTDM的发生与多种因素相关，包括高龄、男性、肥胖、移植前高血糖、肝硬化、糖尿病家族史、腹主动脉钙化、急性排斥反应、术后住院时长、肌少症、遗传因素以及免疫抑制剂的使用等。一项系统评价表明，高龄、男性和BMI是增加肝移植受者PTDM风险的主要危险因素［39］。多项队列研究进一步发现肝移植受者术前高血糖、肝硬化、糖尿病家族史和腹主动脉钙化与PTDM的发生相关［4043］。多项回顾性研究结果显示：免疫排斥反应、术后住院时长、肌肉耗竭及免疫抑制剂的使用与PTDM的发生显著相关［39，4446］。在免疫抑制剂的使用方面，糖皮质激素、他克莫司和西罗莫司是发生PTDM的重要危险因素。一项荟萃分析研究结果显示：与含糖皮质激素的免疫抑制方案相比，避免或撤除糖皮质激素的方案能够显著降低PTDM的发生率（RR=0.81）［47］。一项纳入20项回顾性研究的荟萃分析结果显示：肝移植术后使用他克莫司的受者发生PTDM风险显著增加1.34倍（OR=1.34）［46］。另一项回顾性研究结果显示：肝移植术后使用他克莫司（OR=2.76）和西罗莫司（OR=2.72）作为免疫抑制剂与PTDM的发生独立相关［28］。遗传因素在糖尿病的发病机制中发挥重要作用，具有遗传背景的个体罹患糖尿病的风险显著增加。多项研究结果显示：肝移植供者TCF7L2（rs290487）或受者ADIPOQ（rs1501299）、IL28B（rs12979860）、GP130（rs1800796和rs10941411）、AGT（rs699）、GST（GSTP1）以及供者和受者SUMO4（rs237025）的糖尿病相关基因多态性与PTDM风险增加显著相关，对于预测PTDM具有潜在的临床价值［4854］。我国一项纳入移植前无糖尿病肝移植受者的大队列研究结果显示：肝移植供者和受者TCF7L2（rs290487）的基因多态性均与PTDM显著相关，且供者的TCF7L2（rs290487）基因多态性是预测发生PTDM的独立危险因素（OR=2.172，P=0.015），包含该基因多态性的PTDM预测模型的效能显著高于仅具有临床参数的模型［48］。在接受依维莫司治疗的肝移植受者中，mTOR（rs2295080）CC变异者发生PTDM风险显著高于AA或AC基因型（OR=5.89，P=0.012）［55］。在接受他克莫司治疗的肝移植受者中，KCNJ11（rs5219）KK变异者发生PTDM的风险显著增加（OR=6.03，P<0.001）［56］。上述发现将有助于更好地管理PTDM，并可能为未来预防和治疗策略提供新思路。推荐意见3：肝移植术前行TCF7L2、ADIPOQ等糖尿病相关基因多态性检测，可科学评估PTDM发生风险（推荐强度B，证据等级3b）。3.免疫抑制剂方案肝移植受者需要基于个体情况调整免疫抑制剂方案，相较于传统的含糖皮质激素方案，无糖皮质激素或早期撤除方案均能显著降低肝移植受者PTDM的发生率，而巴利昔单抗诱导联合MPA类药物和CNI，使得无糖皮质激素或早期撤除方案更为安全可行。一项RCT探索了第一阶段使用含或不含糖皮质激素+他克莫司，第二阶段使用含或不含糖皮质激素+MMF+他克莫司的免疫抑制方案对PTDM的影响，结果显示：使用MMF与移植术后6个月和12个月内发生急性排斥反应的受者数量显著减少相关（P=0.006和P=0.046）；与含糖皮质激素治疗组相比，不含糖皮质激素治疗组PTDM的发生率显著降低（10%比45%）［57］。国外一项回顾性研究探索肝移植受者能否通过糖皮质激素早期撤除方案获益，结果显示：巴利昔单抗+他克莫司+MMF联合糖皮质激素的早期撤除方案能够降低老年肝移植受者PTDM的发生率［58］。此外，有研究指出对于发生PTDM的肝移植受者，将他克莫司更换为环孢素治疗后，空腹血糖和HbA1c水平均明显下降［59］。相关共识也提出推荐，对于血糖控制不佳，特别是餐后随机血糖>11mmol/L和HbA1c>9%，且持续升高>6个月的肝移植受者，建议将他克莫司更换为环孢素作为治疗策略［16］。推荐意见4：糖皮质激素和（或）CNI最小化的免疫抑制方案可减少PTDM发生。血糖控制不佳时，可将他克莫司更换为环孢素（推荐强度B，证据等级2b）。4.药物治疗肝移植术后早期阶段，当移植肝功能尚未恢复正常时，若受者合并明显的高血糖症状或HbA1c水平明显升高，应开始胰岛素治疗［60］。对于接受大剂量糖皮质激素治疗的肝移植受者，胰岛素治疗被视为最佳治疗方案［16］。根据当前研究证据，将胰岛素作为预防性治疗策略时，术后第1周控制平均血糖<10mmol/L且HbA1c<8%是必要和安全的［61］。随着肝移植术后时间延长，当胰岛素用量下降<20U/d且移植肝功能恢复正常时，可考虑转为口服降糖药物进行治疗［16，62］。对于通过改变饮食习惯、加强运动以及调整免疫抑制方案仍未能有效控制血糖水平的受者，同样需要启动口服降糖药物治疗。口服降糖药物可根据肾功能状况进行个体化选择，二甲双胍可用于具有正常肾功能的肝移植受者。双胍类药物主要通过肾脏清除，因此，一般认为估算肾小球滤过率>60mL/min时可安全使用，肾小球滤过率<45mL/min时禁用。肾功能受损的情况下，则应首选不经过肾脏排泄的口服降糖药物，如利格列汀或格列奈类药物（例如瑞格列奈、那格列奈）［37，63］。另外，钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（sodium-glucosecotransporter2inhibitors，SGLT2i）和胰高糖素样肽1受体激动剂（glucagon-likepeptide1receptoragonists，GLP1RA）等新型降糖药物在伴有肥胖的肝移植受者中展现出良好的应用前景，且后者被证实具有心血管保护作用。一项纳入49例实体器官移植PTDM受者（其中肝移植受者26例）的研究结果显示：使用SGLT2i后，空腹血糖从8.67mmol/L显著下降至6.56mmol/L，HbA1c从8.0%显著下降至7.0%，在3~12个月的治疗期间，无受者出现心肌梗死、移植物丢失或死亡，常见的不良反应为低血压、低血糖、泌尿系统感染［64］。一项纳入118例实体器官移植PTDM受者（其中肝移植受者23例）的研究结果显示：GLP1RA显著降低了基线至3~12个月的空腹血糖（7.72mmol/L下降至6.39mmol/L）和HbA1c（8.0%下降至7.0%），药物不良反应发生率低［65］。推荐意见5：肝移植受者移植肝功能未完全恢复时，建议行胰岛素治疗；胰岛素用量下降至<20U/d且移植肝功能恢复正常时可转为口服降糖药物；应用口服药物时，肾功能正常者可选用二甲双胍，肾功能受损时首选利格列汀或瑞格列奈、那格列奈等格列奈类药物（推荐强度D，证据等级5）。推荐意见6：肝移植术后发生PTDM并伴有肥胖者，可选用SGLT2i或GLP1RA类药物（推荐强度B，证据等级2b）。（二）血脂异常的管理1.控制目标根据《中国实体器官移植受者血脂管理规范（2019版）》，移植受者的血脂正常标准为：TC<5.18mmol/L、TG<1.70mmol/L、低密度脂蛋白胆固醇（lowdensitylipoproteincholesterol，LDLC）<3.37mmol/L和高密度脂蛋白胆固醇（highdensitylipoproteincholesterol，HDLC）≥1.04mmo1/L［66］。血脂异常定义为血液中TC、TG、LDLC的含量超过正常标准，或HDLC的含量低于正常标准［66］。肝移植受者血脂异常的发生率为28%~70%，是导致肾脏疾病进展、心血管疾病发生的重要危险因素之一［3，6，6667］。肝移植受者血脂异常的治疗目标通常为LDLC<2.6mmol/L；对于存在吸烟、高血压、冠状动脉疾病家族史、慢性肾脏病、高龄等心血管危险因素的肝移植受者，目标血脂水平为LDLC<1.8mmol/L；对于接受降胆固醇治疗后仍存在心血管危险因素的肝移植受者，目标血脂水平为LDLC<1.4mmol/L［16，68］。推荐意见7：肝移植受者血脂控制目标为LDLC<2.6mmol/L；对于存在心血管危险因素的肝移植受者，应控制LDLC<1.8mmol/L（推荐强度B，证据等级2b）。2.危险因素肝移植受者血脂异常的危险因素众多，主要包括饮食习惯、高龄、肥胖、遗传因素和免疫抑制剂的使用［6972］。免疫抑制剂的使用是导致血脂异常的重要因素，尤其是糖皮质激素、CNI和mTORi类药物的使用。一项非RCT结果显示：与不使用糖皮质激素治疗的对照组相比，长期（>3个月）使用糖皮质激素治疗的肝移植受者组患者HDLC显著下降，同时LDLC显著上升［73］。CNI类药物中环孢素对血脂异常的影响相对较大，一项回顾性研究结果显示：肝移植受者高脂血症的发生与使用环孢素（OR=1.56）或他克莫司（OR=1.34）有关［74］。一项荟萃分析结果显示：与标准剂量CNI组受者比较，使用mTORi（依维莫司）的肝移植受者血脂异常（RR=2.46）发生率显著升高［75］。一项回顾性研究结果显示：与仅使用CNI方案的受者相比，使用含mTORi方案的肝移植受者发生血脂异常的风险更高［76］。3.免疫抑制剂方案肝移植术后血脂异常者需重视免疫抑制剂方案的调整。MPA类药物对血脂水平无显著影响；可联合CNI减量或最小化方案；使用mTORi类药物发生血脂异常时，应重视血脂监测和降脂治疗，必要时减量或停用mTORi。一项队列研究结果显示：MMF联合他克莫司的免疫抑制方案导致的血脂异常发生率显著低于mTORi（依维莫司）联合他克莫司治疗，并且使用依维莫司的受者停药和不良事件较多［77］。难治性血脂异常目前尚无明确定义，通常认为应包括以下几种情况：TG≥5.65mmol/L或（和）LDLC≥4.92mmol/L；或经过正规降脂治疗仍有TG或LDLC升高者［78］。对于难治性血脂异常或确定由免疫抑制剂导致的血脂异常，治疗上应首先考虑调整免疫抑制方案，包括停用mTORi，或采用MPA类药物联合CNI减量的方案［32］。推荐意见8：使用mTORi的肝移植受者发生血脂异常者时，应加强血脂监测和降脂治疗，必要时减量或停用mTORi（推荐强度B，证据等级2b）。推荐意见9：难治性血脂异常的肝移植受者或确定由mTORi导致的血脂异常者，应停用mTORi（推荐强度B，证据等级2b）。4.药物治疗若通过改变饮食习惯、加强运动以及调整免疫抑制方案后，血脂水平仍未得到有效控制，药物治疗成为必要之选。针对TG和胆固醇均升高的肝移植受者，鉴于他汀类药物具有确切疗效和良好耐受性，应作为首选治疗药物，并且在治疗时需从低剂量开始，逐步调整药物剂量，并警惕肝毒性和肌炎等不良反应。大部分他汀类药物和CNI类药物均经由细胞色素P450酶系代谢，因而在使用他汀类药物时，需密切监测免疫抑制剂的血药浓度，并根据需要及时调整用量。其中，辛伐他汀、阿托伐他汀和洛伐他汀等他汀类药物和CNI之间的代谢相互影响较大。相比之下，亲水性他汀类药物如普伐他汀和氟伐他汀与CNI类药物相互作用较弱，故在肝移植受者中广泛使用［66，79］。对于高胆固醇血症且TG正常的受者，尤其是他汀类药物不耐受者，胆固醇吸收抑制剂如依折麦布可被考虑安全使用，通过抑制胆固醇的肠肝再循环发挥作用，单药治疗可有效降低LDL水平，同时不会对免疫抑制水平产生不利影响［80］。对于他汀类药物降脂效果不佳时，可改用或联合使用前蛋白转化酶枯草溶菌素抑制剂如依洛尤单抗进行治疗，并密切监测不良反应［81］。对于胆固醇正常的高TG受者，由于鱼油制剂（富含ω3多不饱和脂肪酸）具有良好的耐受性和较少的药物相互作用，应首选鱼油制剂作为治疗药物，如果治疗效果不理想，可以加用二甲苯氧庚酸或非诺贝特［66］。对于肝功能正常的受者，可安全应用降脂药，而对于肝功能检测指标>正常3倍的受者，需停用降脂药物，密切监测肝功能指标，明确肝功能异常病因，再决定是否使用降脂药物［66］。推荐意见10：单纯高胆固醇血症的肝移植受者，首选他汀类药物治疗（优先选用普伐他汀、氟伐他汀）；他汀类药物不耐受者可选择胆固醇吸收抑制剂。单纯高甘油三酯血症的肝移植受者，首选鱼油制剂作为治疗药物，若治疗效果不理想，可加用二甲苯氧庚酸或非诺贝特（推荐强度B，证据等级2b）。推荐意见11：混合型高脂血症的肝移植受者，首选他汀类药物治疗，同时需密切监测肝功能、血肌酸激酶和免疫抑制剂血药浓度，疗效不佳时可联合胆固醇吸收抑制剂或改用或联合依洛尤单抗等前蛋白转化酶枯草溶菌素抑制剂治疗（推荐强度B，证据等级2b）。（三）高尿酸血症的管理1.控制目标根据《中国肾脏移植受者高尿酸血症临床诊疗指南（2023版）》的定义，高尿酸血症是指正常嘌呤水平的饮食条件下，无论性别和年龄，非同日两次空腹血尿酸水平>420μmol/L［82］。肝移植受者高尿酸血症发病率为14%~54%［1，4］，可引发痛风、尿酸结石、动脉粥样硬化，并与多种其他代谢性疾病（包括糖尿病、血脂异常、肥胖），心血管疾病及肾脏疾病的发生等密切相关［8385］。肝移植受者高尿酸血症的血尿酸控制目标为<360μmol/L；对于有痛风发作的受者，则需长期控制血尿酸水平<300μmol/L；目前的临床指南和研究均不推荐控制血尿酸水平<180μmol/L，主要是因为缺乏明确的临床获益，且可能增加潜在的神经退行性疾病风险［8687］。推荐意见12：肝移植受者血尿酸控制目标为<360μmol/L；伴有痛风发作者，应长期控制血尿酸水平<300μmol/L（推荐强度D，证据等级5）。2.危险因素肝移植术后高尿酸血症的发生与多种因素相关，包括高龄、男性、遗传因素、CNI类免疫抑制剂以及其他代谢性疾病［84，88］。一项针对304例肝移植受者的回顾性分析结果显示：185例受者年龄>50岁，119例受者年龄≤50岁，高尿酸血症的发生率分别为69.19%和63.86%［83］。一项单中心回顾性研究结果显示：高尿酸血症受者中男性比例显著高于对照组（84.62%比64.28%，P=0.04），此外术中尿量（OR=1.00）和肝移植术后1周平均他克莫司全血谷浓度（OR=1.42）是肝移植受者发生高尿酸血症的独立危险因素［88］。特定的基因多态性可能会增加肝移植术后高尿酸血症的风险，如受者CCL5（rs2107538）及供者MTHFR（rs1801131）［89］、SLC16A9和SLC17A1基因多态性［90］、受者ABCG2（rs2231142）和CUGBP2（rs2765981）［91］。在免疫抑制剂方面，CNI类药物如环孢素和他克莫司被证实与高尿酸血症的发生有关，主要通过降低肾小球滤过率和增加肾小管对尿酸的重吸收，从而导致尿酸排泄减少［92］。一项纳入70例肝移植受者的研究结果显示：服用环孢素与服用他克莫司的受者相比，前者血尿酸水平更高［92］。大部分研究报道显示肝移植受者使用环孢素较他克莫司更易导致血尿酸水平升高。3.免疫抑制剂方案高尿酸血症的肝移植受者在免疫抑制方案调整方面，应尽量避免使用可能升高血尿酸的CNI类免疫抑制剂，应采用MPA类药物联合CNI减量或撤除方案，或将CNI转换为mTORi，或合理将CNI停药以降低血尿酸水平并改善受者肾功能。一项前瞻性研究结果显示：肝移植术后采用MMF联合CNI减量或撤除方案，血尿酸水平显著下降（9.0~7.5mg/dL），且受者安全性和耐受性良好［93］。另一项前瞻性研究表明：将患有慢性肾病的肝移植受者免疫抑制剂从环孢素更换为他克莫司后肾功能保持稳定，疾病未进一步进展［94］。一项回顾性研究指出，对于肝移植术后出现肾功能损害的受者，免疫抑制方案由环孢素或他克莫司转换为西罗莫司可以改善部分受者肾功能［95］。此外，一项前瞻性研究根据肝移植受者术后使用以环孢素为主的免疫抑制方案分为撤药组和非撤药组，结果显示：撤药组血尿酸水平从初始的7.2mg/dL下降至5.2mg/dL；而非撤药组血尿酸水平由7.4mg/dL下降至6.9mg/dL，提示部分肝移植受者可以安全完成撤药，并能够降低高尿酸血症的发生风险［96］。英国发起的一项多中心前瞻性队列研究纳入430例肾移植受者，在移植后3个月停用环孢素，并改用西罗莫司联合激素的免疫抑制方案，不仅安全有效，还显著改善了受者的肾功能，并降低血尿酸水平［97］。我国仍有待开展高质量大规模的RCT研究，探索高尿酸血症的肝移植受者最佳免疫抑制方案，在充分保障移植肝功能的基础上，降低免疫抑制对肾功能的损害，防止高尿酸血症发生。推荐意见13：在免疫抑制方案调整方面，肝移植术后高尿酸血症可采用MPA类药物联合CNI最小化方案，或可将CNI转换为mTORi类药物，以降低血尿酸水平并改善受者肾功能（推荐强度B，证据等级2b）。4.药物治疗若改变生活方式和饮食习惯未能有效控制高尿酸血症，则需要药物治疗。根据高尿酸血症的分型诊断标准，可以选用促进尿酸排泄和抑制尿酸生成的药物［86］。其中，促进尿酸排泄的药物如苯溴马隆、非诺贝特、氯沙坦等，以及抑制尿酸生成药物如别嘌醇、非布司他（亦称非布索坦）等，均能有效降低血尿酸水平［83，98102］。目前肝移植领域缺乏高质量的证据支持，但肾移植领域的研究同样值得参考借鉴。一项纳入81例肾移植术后新发高尿酸血症受者的回顾性队列研究结果显示：术后第3天非布司他引起的降尿酸作用起效更快，非布司他组和别嘌醇组分别有62.5%和30.3%的受者达到尿酸目标水平［103］。另一项纳入51例肾移植术后高尿酸血症受者的回顾性队列研究结果显示：非布司他组较对照组血尿酸下降更加显著［101］。在使用这些药物时，需要特别注意药物之间的相互作用，以及药物对肝、肾功能的潜在影响。别嘌醇和苯溴马隆在肾功能不全的患者中应谨慎使用，而非布司他可作为替代选择。非布司他可能引起肝功能不全，当受者合并肝功能受损时，谨慎使用该药物，可选择苯溴马隆治疗［86］。氯沙坦、非诺贝特分别为降压和降脂药物，同时也具有降尿酸作用，因此对于高尿酸血症合并高血压或血脂异常者可作为首选药物［104］。尽管有观察性研究结果显示：降尿酸治疗后，血尿酸降低同时血清Cr也下降，但降尿酸治疗是否可有效改善肝移植受者肾功能及降低病死率尚需进一步研究证实［102］。此外，在肾功能异常的患者中使用降尿酸药物时可能会增加其毒性，应从小剂量开始使用。推荐意见14：高尿酸血症的肝移植受者应合理选用促进尿酸排泄或抑制尿酸生成的药物；肾功能不全者选择非布司他治疗；肝功能不全者选择苯溴马隆治疗；合并高血压者选择氯沙坦治疗；合并血脂异常者选择非诺贝特治疗（推荐强度D，证据等级5）。（四）肥胖症的管理1.控制目标：目前主要采用BMI和腰围衡量肥胖程度。根据2024年国家卫生健康委办公厅发布的《肥胖症诊疗指南》建议，成人BMI为24.0~27.9kg/m2和≥28.0kg/m2分别诊断为超重和肥胖症。肝移植受者新发肥胖的定义为肝移植受者随访过程中首次出现BMI≥30kg/m2［105］。成人肝移植术后1年和3年肥胖症的发生率分别为23.7%和30.6%［106］，而儿童受者肥胖症发生率分别为19%和18%［107］。器官移植受者合并肥胖症增加围手术期并发症发生风险，如移植物功能恢复延迟、急性排斥反应、术后感染、伤口不愈合、住院时间延长。器官移植受者合并肥胖症增加远期并发症发生风险，如移植物功能丧失，代谢性疾病（糖尿病、血脂异常、高尿酸血症等），心血管疾病，全因死亡风险等。同时，肝移植受者新发肥胖与其发生移植物脂肪变性、心血管不良事件、术后感染和呼吸衰竭密切相关［108109］。因此，肝移植受者肥胖症与其预后存在密切关系，肝移植术后1年肥胖症受者的死亡风险增加2倍［110］。而国内一项纳入1535例肝移植受者的多中心回顾性队列研究结果显示：在脂肪变性供肝受者亚组中，BMI≥25kg/m2合并糖尿病的受者2年总生存率显著低于BMI<25kg/m2且无糖尿病的受者［111］。因此，综合国内外指南意见，肝移植受者BMI应<30kg/m2，并尽量控制BMI<24kg/m2［16，112］。推荐意见15：肝移植受者肥胖症的控制目标为BMI<24kg/m2（推荐强度D，证据等级5）。2.危险因素：肝移植受者体质量增加和肥胖症的机制主要由遗传、生理、行为和环境因素的复杂相互作用所驱动［113］。移植术前肥胖症既往史是术后出现肥胖的一个极高危险因素，而年龄、饮食习惯、运动习惯、遗传、心理、免疫抑制剂使用等因素也被认为与术后肥胖症的发生相关。一项前瞻性研究表明高龄（>50岁）、移植前BMI>30kg/m2以及因慢性肝病接受移植的受者体质量增加更显著［114］。一项观察性研究结果显示：肝移植术后缺乏控制力、饮食冲动欲望、环境触发内疚情绪等心理因素与体质量增加密切相关［115］。另外，相关研究表明肝移植术后久坐不动的生活方式（每天步数<5000步）也会导致肥胖症，而增加日常步数有助于减少肥胖症发生率并改善肝移植受者的生命质量［116］。关于遗传因素方面，一项纳入158对活体肝移植患者的前瞻性队列研究结果显示：在移植术后1年有61例受者发生新发肥胖症（BMI>30kg/m2），PNPLA3L148M（rs738409）GG基因型与CC基因型相比，发生肥胖症方面具有显著风险（OR=3.80），CG基因型与CC基因型相比，肥胖症风险亦增加（OR=2.28）［117］。在免疫抑制剂中，糖皮质激素的使用时间和剂量是导致受者体质量增加的重要原因之一［109，118］。也有研究结果显示：相比于mTORi类药物（依维莫司）联合CNI减量方案，使用标准剂量他克莫司方案的受者体质量增加更加显著［119］。此外，有前瞻性研究结果显示：使用他克莫司受者比使用环孢素受者在肝移植术后1年更容易出现体质量增加［114］。3.免疫抑制剂方案肥胖症肝移植受者应采用糖皮质激素及CNI类药物最小化方案，必要时需早期引入药物治疗。一项回顾性研究结果显示：肝移植术后6个月，接受糖皮质激素和未接受糖皮质激素受者的平均体质量分别增加了4.7kg和2.7kg（P=0.03），因此避免长期使用糖皮质激素治疗是预防肝移植后肥胖症的关键措施［120］。推荐意见16：肝移植术后应采用糖皮质激素及CNI类药物最小化的免疫抑制方案以预防及控制肥胖症（推荐强度B，证据等级2b）。4.药物治疗肝移植术后肥胖症的治疗包括首选改变生活方式（饮食、锻炼），其次在适当的情况下进行药物治疗和手术，以达到BMI<25kg/m2的目标，可用的治疗药物可分为非中枢性减重药物（代表药物为奥利司他）、中枢性减重药物（主要为拟交感胺类药物，如芬特明）以及兼有减重作用的降糖药物（如GLP-1RA）［121］。奥利司他作为一种胃肠道胰脂肪酶抑制剂，通过减少胃肠道的脂肪吸收促进体质量减轻［122］。一项前瞻性研究结果显示：奥利司他在肝移植受者超重或肥胖的治疗中具有良好的耐受性，受者腰围显著下降，体质量或BMI降低但无统计学差异，提示在密切监测免疫抑制药物血药浓度和饮食依从性的前提下，奥利司他治疗可能具有良好的耐受性和安全性［123］。在非移植群体中，芬特明是最常用的抗肥胖药物，可使肝脂肪变性患者的比例降低19%，并促进具备手术指征的肥胖症患者更显著地减少脂肪量［124］。芬特明托吡酯联合用药在非移植群体中显示出更显著的减重效果，使肥胖青少年BMI降低10%［125］。目前尚未发现芬特明与移植后免疫抑制剂的相互作用，可以在肝移植受者中使用；但由于芬特明的拟交感神经作用，有不稳定型心血管疾病既往史、高血压控制不佳或焦虑障碍的受者应避免使用［121］。另外，多项回顾性研究结果显示：兼具减重作用的抗糖尿病治疗药物，尤其是GLP1RA，例如已被批准用于治疗肥胖症的利拉鲁肽、司美格鲁肽，为肝移植术后肥胖症提供了新的治疗选择［65，126127］。推荐意见17：肝移植术后肥胖症可采用奥利司他或芬特明治疗（推荐强度B，证据等级2b）。5.手术治疗减重与代谢手术的机制是通过缩小胃容积和（或）缩短小肠有效长度，以达到限制摄食量和（或）减少营养吸收，从而减轻体质量。对于治疗性生活方式干预和药物治疗无效的肥胖症肝移植受者，有必要采取减重与代谢手术治疗，可以帮助其减重并获得长期维持。美国一项多中心回顾性研究纳入25例在肝移植术后接受减重手术和185例未接受减重手术的受者，随访5年后，手术组受者BMI从减重手术前的（41.0±4.5）kg/m2降低至（31.1±5.8）kg/m2，同时受者的平均HbA1c和转氨酶也获得改善［128］。移植器官功能稳定后再进行减重与代谢手术可以缓解受者肥胖相关并发症，降低移植失败和死亡风险，改善受者远期结局。具体手术指征参考《超重或肥胖成人实体器官移植受者体重管理专家共识（2025版）》推荐：BMI≥37.5kg/m2，或BMI≥32.5kg/m2且≥1种主要肥胖相关合并症器官移植受者在移植器官功能稳定的状态下可考虑减重与代谢手术，但应结合受者自身情况、受者的选择以及医师的专业技术制订个体化的治疗目标［112］。减重与代谢手术治疗方式包括Roux-enY胃旁路术、胃袖状切除术、单吻合口十二指肠回肠旁路联合胃袖状切除术/单吻合口十二指肠转位术和胆胰转流十二指肠转位术等［129132］。考虑肝移植手术史，推荐肝移植受者行胃袖状切除术。关于减肥手术时机，目前尚不明确。一项荟萃分析结果显示：减重手术和肝移植手术同时进行具有较低的发病率和病死率，而在肝移植后进行减肥手术则会增加术后并发症发生率［133］。此外，内镜减重治疗也是可考虑的潜在治疗方法（例如胃内球囊技术），可通过限制摄入食物与胃肠道黏膜的接触来限制吸收，从而达到减重的目的［134］。但手术治疗和内镜治疗均尚未在肝移植受者中形成规范，尚待进一步研究和确立［131，134］。推荐意见18：肝移植受者的减重与代谢手术，首选胃袖状切除术（推荐强度B，证据等级2b）。（五）代谢相关脂肪性肝病的管理1.控制目标代谢相关脂肪性肝病（metabolicdysfunction⁃associatedsteatoticliverdisease，MASLD）最初命名为非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholicfattyliverdisease，NAFLD）。2020年，国际共识小组建议将NAFLD更名为代谢相关脂肪性肝病（metabolicdysfunction-associatedfattyliverdisease，MAFLD），用以强调该类患者的代谢特征［135］。2023年3月，欧美3大学会建议将MASLD作为新命名，进一步扩大了脂肪性肝病的诊断范围［136］。关于此更名问题，中华医学会肝病学分会积极表明立场，强调需要遵循中国实际情况［137］，建议将英文术语MAFLD和MASLD都翻译为“代谢相关脂肪性肝病”，对应的英文术语首选MAFLD且其可与MASLD通用［138］。因此，本指南关于肝移植受者MAFLD部分内容，统一采用MAFLD代表MASLD和NAFLD以保持全文的一致性。MAFLD的诊断标准为排除过量饮酒（每周乙醇摄入量男性≥210g，女性≥140g）和可以导致脂肪肝的其他原因，影像学或组织学证实存在显著肝脂肪变性，且至少有以下5项中的1项代谢危险因素：（1）超重或肥胖：BMI≥24kg/m2，或腰围>90cm（男性）或腰围>85cm（女性），或体脂肪含量和体脂百分比超标。（2）糖尿病前期或T2DM：空腹血糖≥6.1mmol/L（110mg/dL），或OGTT2h血糖≥7.8mmol/L（140mg/dL），或HbA1c≥5.7%，或T2DM病史，或胰岛素抵抗指数>2.5。（3）高血压：血压≥130/85mmHg（1mmHg=0.133kPa），或正在服用降血压药物治疗。（4）血清TG升高：空腹血清TG≥1.70mmol/L（150mg/dL），或正在服用降血脂药物治疗。（5）血清HDLC降低：血清HDLC≤1.00mmol/L（39mg/dL）（男性）或HDLC≤1.30mmol/L（50mg/dL）（女性），或正在服用降脂药物治疗［136］。肝移植术后MAFLD是代谢综合征的肝脏表现，其发生增加肝脏纤维化进展速度、心血管疾病风险［139141］。综合肝移植受者其他代谢性疾病的管理目标，肝移植术后MAFLD的管理目标为：肝功能指标如转氨酶、胆红素控制在标准值范围，其他相关指标控制目标为BMI<24kg/m2、空腹血糖<6.1mmol/L（110mg/dL）或HbA1c<7.0%、动脉血压<130/85mmHg、TG<1.7mmol/L（150mg/dL），男性HDLC>1.00mmol/L（39mg/dL）或女性HDLC>1.30mmol/L（50mg/dL）［16，142］。推荐意见19：肝移植受者MAFLD的管理目标为肝功能指标如转氨酶、胆红素控制在标准值范围；其他代谢相关指标控制目标为BMI<24kg/m2，空腹血糖<6.1mmol/L或HbA1c<7.0%，动脉血压<130/85mmHg，TG<1.7mmol/L，男性HDLC>1.00mmol/L或女性HDLC>1.30mmol/L（推荐强度D，证据等级5）。2.危险因素：肝移植受者MAFLD可分为复发性和新发MAFLD，复发性MAFLD定义为在既往MAFLD的情况下肝移植术后出现脂肪肝，而新发MAFLD定义为肝移植术前未被诊断而在肝移植术后出现的肝脏脂肪病变［143］。肝移植受者复发和新发MAFLD的患病率较高，且复发性MAFLD的发生率可能高于新发病例，并且其病情进展速度也相对较快。一项纳入17项研究的荟萃分析显示：在肝移植术后第1年，50%~70%的肝移植受者发生复发性和新发MAFLD［144］。肝移植后复发或新发MAFLD的危险因素包括移植前后体质量增加、移植前酒精性肝硬化、糖尿病或代谢综合征以及免疫抑制剂的使用，其他因素包括生活习惯（如饮食和吸烟）和遗传因素（PNPLA3

rs738409、TM6SF2

rs58542926）等［145］。一项包含548例肝移植受者的回顾性研究结果显示：肝移植术后高BMI、高血清TG、饮酒和T2DM与MAFLD的发生显著相关［146］。国内一项回顾性研究分析136例肝移植受者，发现术前酒精性肝硬化（OR=4.79）、术前高BMI（OR=1.23）是术后新发MAFLD的危险因素［147］。肝移植受者CNI的使用，会间接加剧肝移植后代谢综合征，从而潜在促进MAFLD发生。相比之下，MPA类药物如MMF可能通过影响葡萄糖代谢、胰岛素抵抗以及随后脂肪变性的发展，降低肝移植术后MAFLD的发生风险［146］。此外，一项荟萃分析表明mTORi抑制剂如依维莫司和西罗莫司可以改善肝移植后脂肪变性［148］。3.免疫抑制剂方案:针对肝移植受者MAFLD的免疫抑制方案，应兼顾包括糖尿病、血脂异常和肥胖症等管理，建议尽量减少免疫抑制的使用，尝试早期撤除糖皮质激素，并在特殊情况下改用对特定代谢合并症影响较小的药物，具体免疫抑制剂方案的调整与各类代谢性疾病的管理相似［19，149150］。推荐意见20：肝移植受者MAFLD的防治需兼顾糖尿病、血脂异常和肥胖症等管理，早期撤除糖皮质激素，科学应用对上述代谢性疾病影响较小的药物（推荐强度B，证据等级2b）。4.药物治疗关于肝移植受者MAFLD的药物治疗，其主要目的是减缓MAFLD从早期阶段到晚期纤维化的进展，但目前尚无专门针对肝移植术后MAFLD的治疗药物，因此治疗方案主要参考非移植患者的管理经验。目前，维生素E和吡格列酮等药物可能在治疗MAFLD方面具有一定潜力，尤其对于表现为中度纤维化的患者，但在使用过程中需要警惕其安全性问题［151152］。一项RCT结果显示：与安慰剂相比，维生素E和吡格列酮均与肝脂肪变性（维生素E：P=0.005，吡格列酮：P<0.001）和小叶炎症（维生素E：P=0.02，吡格列酮：P=0.004）的减少有关［153］。此外，GLP1RA如利拉鲁肽被认为能改善脂肪变性［154］。一项单臂临床研究结果显示：19例MAFLD患者接受利拉鲁肽治疗后，能显著改善糖耐量异常患者肝功能和组织学特征，且未发现明显的不良事件［155］。另一项随机双盲的Ⅱ期临床研究结果显示：在分别接受利拉鲁肽和安慰剂治疗并在治疗结束时进行肝脏活组织检查的23例和22例患者中，39%和9%的患者MAFLD得到缓解（HR=4.3，P=0.019）；患者出现的不良事件多为1级（轻度）至2级（中度），胃肠道不良反应是主要的不良反应，包括腹泻、便秘和食欲减退［156］。推荐意见21：肝移植受者MAFLD可使用维生素E、吡格列酮、GLP⁃1RA进行治疗（推荐强度B，证据等级2b）。（六）肌少症的管理1.控制目标肌少症是以骨骼肌质量减少和肌肉力量或躯体功能下降为特征的进行性、全身性骨骼肌疾病。肝移植术前患者处于肝病终末期，伴随多种代谢异常和系统性疾病，极易发生肌少症。根据我国《中国肝移植受者肌肉减少症临床诊疗指南》，对于终末期肝病患者及肝移植受者，建议使用基于CT图像的骨骼肌指数（skeletalmuscleindex，SMI）诊断肌少症［157］。骨骼肌质量下降是诊断肌少症的核心要素，SMI异常（男性<42cm2/m2、女性<38cm2/m2）可判定为骨骼肌质量下降［158］。我国一项纳入756例肝移植受者的多中心临床研究结果显示：术前合并肌少症的受者总生存率较非肌少症受者显著降低（P<0.001）［159］。另一项纳入240例劈离式肝移植受者的多中心研究结果显示：合并肌少症等多种身体成分异常的受者术后1个月死亡风险显著升高（P<0.001）［160］。美国一项多中心研究表明：随着肝移植术后时间延长，肌肉流失情况会持续甚至加重，术后3年肌少症的发生率接近术前2倍［161］。移植受者肌少症严重影响受者生命质量和长期生存，需要全程管理，制订明确的控制目标对于指导治疗具有重要意义。亚洲肌少症工作组制订的《亚洲肌少症诊断和治疗共识（2019更新版）》建议，可通过测量小腿围和使用肌少症评估问卷（SARC-F或SARCCalF）等方式筛查肌少症，如发现小腿围男性<34cm、女性<33cm；SARCF评分≥4分或SARC-CalF评分≥11分则需进一步明确诊断［162］。肝移植术后应定期随访监测小腿围、肌肉力量和躯体功能等，并控制在健康范围内，及早防治肌少症。推荐意见22：术前合并肌少症等身体成分异常的受者移植后死亡率高，应加强术前干预，严格评判手术指征（推荐强度B，证据等级2b）。推荐意见23：肝移植受者肌少症的控制目标为小腿围男性≥34cm、女性≥33cm，肌少症评估表SARC-F评分<4分或SARC-CalF评分<11分（推荐强度D，证据等级5）。2.危险因素终末期肝病患者在等待肝移植期间，常见食欲下降、吸收功能差、长期卧床、情绪低落等状况，此外还存在肝衰竭、慢性炎症、肿瘤消耗、肠道菌群紊乱等系列病理生理因素，极易导致术前即发生肌少症。肝移植长时间手术的创伤应激、移植后早期肝脏合成功能障碍、禁食、长期卧床等因素会进一步加重营养不良和肌肉流失。术后反复感染、排斥反应等各类并发症，也会持续影响受者的全身代谢状态，导致肌少症加重或新发肌少症。此外，肝移植后中长期生活方式，如缺乏锻炼和营养摄入不足等，也是术后持续性肌肉流失的重要因素［163］。已有研究结果显示：即使术前非肌少症患者，术后早期骨骼肌量流失>14.2%时，移植术后生存率同样显著下降［159］。全程监测和管理肝移植受者营养和肌肉状态，重视并及早防控肌少症发生的各种危险因素，有助于防治并延缓疾病进展。3.免疫抑制剂方案糖皮质激素可通过肌肉生长抑制素介导蛋白质水解和肌肉延迟再生。早期英国一项临床研究表明，大剂量使用糖皮质激素是肝移植术后骨骼肌流失的危险因素［164］。CNI类药物如他克莫司和环孢素等也会增加能量消耗、干扰线粒体功能，从而抑制肌肉恢复［165］。日本一项双中心的回顾性研究结果显示：依维莫司或西罗莫司用药6个月时，受者肌肉量显著下降［1