药物流行病学和药物不良反应监测

第五章药品流行病学与药品不良反应监测Pharmacoepidemiolgyanddrugsadversereactionsmonitoring10/17/20261药物流行病学和药物不良反应监测1/88第一节药品流行病学概述一、发展背景及过程两千多年前:我国医药文件中就有药毒同源记载。近几十年:真正注意到药品安全性。医学史中也记载着屡次由药品造成致病、致残、致死事件，给人们留下了沉痛教训。10/17/20262药物流行病学和药物不良反应监测2/881.震惊世界“反应停事件”

60年代早期，德国、加拿大、日本、欧洲、澳洲、南美洲等17国妊娠妇女用沙立度胺（Thalidomide)即反应停治疗妊娠呕吐造成畸形婴儿，全部长骨缺损，如无臂和腿，形同海豹“海豹肢畸形”共10000余例，其中德6000例，日1000例10/17/20263药物流行病学和药物不良反应监测3/8810/17/20264药物流行病学和药物不良反应监测4/88

10/17/20265药物流行病学和药物不良反应监测5/8810/17/20266药物流行病学和药物不良反应监测6/882.美国：30年代：磺胺酏（yi)剂引发肾功效衰竭致107人死亡；1937年田纳西M－assengill企业用二甘醇

（Diethyleneglycol)代替乙醇和糖制备磺胺酏

剂，服药后致107例死亡，尸检表明肾脏严重损

害，死于尿毒症，主要是二甘醇在体内经氧化

代谢成草酸致肾损害所致。10/17/20267药物流行病学和药物不良反应监测7/882.美国40年代初:数千例婴儿晶体后纤维增生症而失明。

经流行病学研究，查明该病与早产儿

吸入高浓度氧相关系。以后减低氧

浓度即降低了此病发生。10/17/20268药物流行病学和药物不良反应监测8/882.美国：50年代初：孕激素（黄体酮、安宫黄体酮)与女婴外生

殖器男性化药害。1950年美霍普金斯大学医

院妇产科和内分泌（儿科)发觉不少女婴、

女童外生殖器男性化，医生认为是阴阳人。

直到青春期时女性特征显著，手术探查发

现，内分泌系统为女性。经流行病学调查发

现，600多名畸形女婴母亲在妊娠期均使用

过孕激素保胎相关。10/17/20269药物流行病学和药物不良反应监测9/882.美国:1955年:脊髓灰质炎疫苗病毒灭活不完全引发上

百例麻痹型脊髓灰质炎。10/17/202610药物流行病学和药物不良反应监测10/883.日本：60年代末，氯碘羟喹（Clioquinol)致11000多人亚急性脊髓视神经病（SMON)。早在1933年，日本利用氯碘羟喹治疗阿米巴药上市，后又发觉本品可治疗与预防旅行者腹泻。60年代末70年代初出现许多亚急性脊髓视神经病，严重者失明。1967年日政府成立专门委员会（药理学，神经药理学，神经病学，流行病学，统计学等教授64人)进行流行病等调查，搞清氯碘羟喹与SMON因果关系。前后11000人受害、死亡数百人，最终制药企业赔偿1195亿日元。10/17/202611药物流行病学和药物不良反应监测11/884.德国:1884年接种天花疫苗因污染人血引发200例肝炎。北美和南美:1944年因接种黄热病疫苗发生数百例肝炎。10/17/202612药物流行病学和药物不良反应监测12/8870年代～80年代：温州市用四咪唑

（Tetramizole)引发迟发性脑

病。此病在温州市流行20多

年，原因不明“脑炎”数百例，

全国其它11个省市也汇报了四

咪唑和左旋米唑引发“脑

炎”300多例，经调查引发迟发

性脑炎发病率（4.58/百万)

虽不算高，但可致残致死，1982年国家卫生部宣告淘汰四

咪唑后“脑炎”发病率急剧下降。5.中国10/17/202613药物流行病学和药物不良反应监测13/8890年代：据统计，我国因为药品致聋、致哑儿童

达180余万人药品致耳聋占60％，约100

万人并每年以2－4万递增。

原因主要是抗生素致聋，氨基甙素（包

括庆大霉素，卡那霉素等)占80％。新

霉素滴耳，冲洗伤口也可致耳聋，红霉

素，万古霉素，多粘菌素B，阿斯匹林等

均可发生耳毒性。5.中国10/17/202614药物流行病学和药物不良反应监测14/88伴随药品品种现数量不停增加,药品评价与药事管剪发展成为需要1956年瑞典首先开设以了临床药理专业。经过20多年努力。临床药理学已成为一门成熟专业。其主要职能之一是监测药品不良反应1983年英国药品研究中心提出了药品流行病学10/17/202615药物流行病学和药物不良反应监测15/88二、药品流行病学定义药品流行病学是研究人群药品应用及效果,为安全、有效、经济、合理地进行药品治疗提供依据。研究对象是人群。

10/17/202616药物流行病学和药物不良反应监测16/88三、药品流行病学主要任务1.新药上市前研究(premarketingstudiesofnewdrug)临床前药理：研究目标是说明药品作用靶器官、主要药理作用、对机体主要系统影响、代谢规律。临床前毒理：研究提供药品安全剂量范围、药品毒性作用靶器官及毒性可逆性。10/17/202617药物流行病学和药物不良反应监测17/88新药临床研究（试验)我国当前分三期Ⅰ期临床试验：包含药品耐受试验和人体初步药代动力学。Ⅱ期临床试验：分为随机对照试验和扩大临床试验阶段Ⅲ临床试验：期相当国际上Ⅳ期，在新药上市后试产期内深入考查该新药疗效、不良反应和适应症。这些研究也是药政管理管理部门同意药品试产科学依据之一。

10/17/202618药物流行病学和药物不良反应监测18/88NewDrugDevelopmentTimelinePre-ClinicalTesting,Research&DevelopmentClinicalResearch&DevelopmentNDAReviewPost-Marketing

SurveillanceRange:

1-3years

Average:

18monthsInitial

SynthesisAnimal

TestingRange:2-10years

Average:5years

Range:2months-7yearsAverage:24monthsAdverseReactionReportingSurveys/

Sampling/

TestingInspectionsPhase1Phase2ShortTermLong-TermPhase330-DaySafetyReviewNDA

SubmittedNDA

ApprovedFDATimeIndustryTimeSource:FDA10/17/202619药物流行病学和药物不良反应监测19/88ClinicaltestingonhumanbeingsPhaseI(healthyvolunteers)20-80subjectsGoalIdentifymostcommonadverseeffectsIdentifysafedosagerangeAbsorption,distribution,metabolization,excretion,durationinhumansFDA/InstitutionalReviewBoard(IRB)Involved10/17/202620药物流行病学和药物不良反应监测20/88ClinicaltestingonhumanbeingsPhaseII100-300patientsGoalEstablishsafetyandefficacyofsubstanceinpatientswithdiseaseorconditionFDA/IRBinvolved10/17/202621药物流行病学和药物不良反应监测21/88ClinicaltestingonhumanbeingsPhaseIII1,000-3,000patientvolunteersGoalEstablishsafetyandefficacyinalargerpatientpopulationFDA/IRBinvolved10/17/202622药物流行病学和药物不良反应监测22/882药品不良反应监测欧洲国家称上市后药品监测,以1964年英国黄卡制度问世面而诞生。10/17/202623药物流行病学和药物不良反应监测23/88黄卡系统（YellowCardStstem)自1961年“反应停”事件后，英国于1963年设置药品安全委员会。1964年以来实施ADR自发呈报制度即黄卡系统，采取黄色卡片以提升医务人员对ADR警觉性。黄卡发至全国医院及开业医师，以此作为药品上市后监测一个伎俩。药厂在法律上有义务将相关药品任何不良反应上报CSM，对老药报严重、罕见不良反应，对新药要求报全部不良反应，对同时服用各种药无法确定何药为可疑药时，全部药都填上，并经教授评定，决定对汇报取舍，有意义汇报储存电脑。主要结论经小组委员会（Subcommittee)讨论，主席签字以“ADR专辑”通报全国。10/17/202624药物流行病学和药物不良反应监测24/883药品利用研究4药品有利作用研究5药品经济学研究10/17/202625药物流行病学和药物不良反应监测25/88四、药品流行病学主要研究方法

普通上市前研究惯用试验性研究,上市后研究惯用观察性研究。10/17/202626药物流行病学和药物不良反应监测26/88五、药品流行病学应用1.快速发觉用药人群中出现不良反应。2.为人群挑选和推荐经过科学评价药品。3.使药品上市后监测方法规范化和实用化。4.研制药品不良反应因果关系判断流程。5.研究处方药决议原因。6.对常见病用药重点研究,推进合理用药。7.促使人群合理使用抗生素,控制病原菌耐药性研究。10/17/202627药物流行病学和药物不良反应监测27/88第二节药品不良反应和药源性疾病定义和分类一、药品不良反应严重性据国外相关文件报道，药品不良反应发生率以下：

（1)住院病人：10%～20%；（2)住院病人因药品不良反应死亡者：

0.24%～2.9%；（3)因药品不良反应而住院病人：

0.3%～5.0%。

10/17/202628药物流行病学和药物不良反应监测28/88药品不良反应发生频率通常怎样表示？

国际医学科学组织委员会（CounsilforInternationalOrganizationofMedicalSciences，简称CIOMS)推荐用以下术语和百分率表示药品不良反应发生频率：十分常见（≥10%)，常见（≥1%，<10%)，偶见（≥0.1%，<1%)，罕见（≥0.01%，<0.1%)，十分罕见（<0.01%)。10/17/202629药物流行病学和药物不良反应监测29/88药品不良反应：按照WHO国际药品监测合作中心要求，药品不良反应（adversedrugreactions,简称ADR)系指正常剂量药品用于预防、诊疗、治疗疾病或调整生理机能时出现有害和与用药目标无关反应。该定义排除有意或意外过量用药及用药不妥引发反应二、药品不良反应与药源性疾病定义

10/17/202630药物流行病学和药物不良反应监测30/88药源性疾病:由药品诱发而出现人体某个或几个组织器官功效性改变或器质性损害，而且都有经典临床症状，故亦称其为药品诱发性疾病（Drug-induced

Discases)。它发生与发展与近几十年化学药品种类日益增多，用量不停扩大，有着亲密关系。众所周知，在我国建国早期，固定性药疹极为罕见，伴随磺胺类药品大量应用，至70年代此型药疹已成常见多发病；过敏性休克在50年代也不多见，自青霉素等抗生素普遍应用后已属临床常见危象之一。链霉素与庆大霉素引发中毒性耳聋，则更为严重，因为是选择性地损害内耳位听神经（耳蜗与前庭)，致使患者变为终生残废。

10/17/202631药物流行病学和药物不良反应监测31/88

ADR所包括表现

1.药品副作用（Sideeffects)

2.药品毒性作用（Toxiceffects)

3.药品后遗反应（Secondaryeffects)

4.变态反应（Allergicreaction)

5.特异质反应（Idiosyncraticreaction)

6.药品依赖性（Drugdependence)

7.药品所致双重感染（superinfection)

8.药品三致作用

致癌作用（Carcinogeniceffect)

致畸作用（Teratogeniceffect)

致突变作用（Mutagenicity)10/17/202632药物流行病学和药物不良反应监测32/88二、药品不良反应传统分类依据药品不良反应与药理作用关系，药品不良反应普通分为两类:A型反应和B型反应。A型反应:为药品本身药理作用加强或延长，普通发生率较高、轻易预测、死亡率也低，如阿托品引发口干等。B型反应:与药品本身药理作用无关，普通发生率较低但死亡率较高，在详细病人身上谁会发生、谁不会发生难以预测，有时皮肤试验阴性也会发生，如青霉素过敏反应等。C型反应:近年来，国外一些教授把一些潜伏期长、用药与反应出现时间关系尚不清楚药品不良反应如致癌反应，或者药品提升常见病发病率反应列为C型反应，这种分类方法应用还不普遍。10/17/202633药物流行病学和药物不良反应监测33/88药品不良反应类型AB原因药理作用增强所致与正常药理作用无关异常反应和剂量关系相关无关预测能够不可发生率高低死亡率低高包含副作用、毒性反应、过分效应变态反应和异质反应10/17/202634药物流行病学和药物不良反应监测34/88三、药品不良反应新分类——9类A类（augmented)反应即扩大反应，是药品对人体呈剂量相关反应，它可依据药品或赋形剂药理学和作用模式来预知。这些反应仅在人体接收该制剂时发生，停药或剂量降低时则可部分或完全改进。B类（bugs反应)反应即由促进一些微生物生长引发不良反应。该类反应在药理学上是可预测，但与A类反应不一样，因为其直接和主要药理作用是针对微生物体而不是人体。C类（chemical)反应即化学反应，许多不良反应取决于药品或赋形剂化学性质而不是药理学性质。它们以化学刺激为基本形式，这就使得在使用某制剂时，大多数病人会出现相同反应。C类反应严重程度主要与起因药品浓度而不是剂量相关。这些反应不是药理学可预知，但了解起因药品生理化学特征还是能够预测。10/17/202635药物流行病学和药物不良反应监测35/88三、药品不良反应新分类——9类D类（delivery)反应即给药反应，许多不良反应是因药品特定给药方式而引发。这些反应不依赖于制剂成份化学或药理性质，而是因剂型物理性质和（或)给药方式而发生。这些反应不是单一，给药方式不一样，不良反应特征也必将不一样。其共同特点是，假如改变给药方式，不良反应即可停顿发生。E类（exit)反应即撤药反应，通常所说撤药反应是生理依赖表现。它们只发生在停顿给药或剂量突然减小后。与其它继续用药会加重反应全部不良反应不一样，该药再次使用时，可使症状得到改进。反应可能性更多与给药时程而不是剂量相关。另外，即使这些反应一定程度上是药理学可预知，但撤药反应发生也不是普遍，许多病人即使连续大剂量使用也不一定会发生这类反应。10/17/202636药物流行病学和药物不良反应监测36/88三、药品不良反应新分类——9类F类（familial)反应即家族性反应，一些不良反应仅发生在那些由遗传因子决定代谢障碍敏感个体中。这类反应不可混同于人体对某种药品代测能力正常差异而发生反应。有上述代谢障碍人群易发生不良反应，在无此障碍其它人群中，不论剂量多大也不会发生。G类（genetotoxcity)反应即基因毒性反应，许多药品能引发人类基因损伤。值得注意是，有些是潜在致癌物或遗传毒物，有些（并非全部)致畸物在胎儿期即使遗传物质受损。

10/17/202637药物流行病学和药物不良反应监测37/88三、药品不良反应新分类——9类H类（hyPersensitivity)反应即过敏反应，可能是继A类反应后最常见不良反应、类别很多，均包括免疫应答活化。它们不是药理学上可预测也不是剂量相关、所以，降低剂量通常小会改进症状，必须停药。U类（unclassified)反应即未分类反应，为机制不明反应。10/17/202638药物流行病学和药物不良反应监测38/88四、药源性疾病分类1.按病因学分类：按药品不良反应类型引发药源性疾病进行分类：

（1)A型：由药品本身或/和其代谢物引发，是药品固有作用增强和延伸，具剂量依赖性、可预测、发生率较高，死亡率较低（2)B型：与药品固有作用和剂量无关，与特异体质相关，难以预测，发生率低，死亡率高10/17/202639药物流行病学和药物不良反应监测39/882.病理分类

（1)功效性改变：抗胆碱和神经节阻断药引发动力性肠梗阻，利血平引发心动过缓（2)器质性改变：炎症型：药品性皮炎增生型：苯妥英钠引发表皮乳突消失血管型：药品引发变态反应时出现血管神经性水肿血管栓塞型：造影剂引发血管栓塞赘生型：药品致癌变10/17/202640药物流行病学和药物不良反应监测40/883.按量效关系分类（1)量效关系亲密型(A型)（2)量效关系不亲密型(B型)10/17/202641药物流行病学和药物不良反应监测41/884.按给药剂量及给药方法分类（1)与剂量相关（2)与剂量无关（3)与用药方法相关10/17/202642药物流行病学和药物不良反应监测42/885.按药理作用及发病机制（1)与药理作用相关（2)与药理作用无关（3)药品相互作用（4)药品含有杂质10/17/202643药物流行病学和药物不良反应监测43/88第三节药品不良反应因果关系评价依据及评价方法药品不良反应迄今还未制订出统一判断标准。各国依据各自详细情况制订对应判断标准。我国卫生部药品不良反应监测中心制订标准

1、开始用药时间与可疑药品不良反应出现有没有合理

时间先后关系。

2、可疑药品不良反应是否符合该药品已知药品不良

反应。

3、可疑药品不良反应能否为用药作用、病人临床状

况或其它疗法影响来解释。

4、停药或减量后，可疑药品不良应反是否消失或减轻

5.再次接触一样药品后，一样反应是否重新出现

。

10/17/202644药物流行病学和药物不良反应监测44/88三、药品不良反应因果关系评定方法（一)微观评价方法：五级法和计分法：五级法依据：表：10/17/202645药物流行病学和药物不良反应监测45/88等级问题必定很可能可能可疑不可能1.开始用药时间和不良反应出现时间有没有合理先后关系。＋＋＋＋－2.所怀疑不良反应是否符合该药品已知不良反应类型。＋＋＋－－3.所怀疑不良反应是否可用并用药作用、病人临床状态或其它疗法影响来解释。－－±±＋4.停药后或减量后，反应是否减轻或消失。＋＋±±－5.再次接触可疑药品是否再次出现一样反应。＋？？？－10/17/202646药物流行病学和药物不良反应监测46/88计分推算法:依据:表:10/17/202647药物流行病学和药物不良反应监测47/88问

题是否不知道得分1.关于此不良反应,以前是否曾有汇报？+100

2．此不良反应是否发生在给予可疑药品之后？+2-10

3．此不良反应是否在停用该药后或给予拮抗剂后改进？+100

4．停药后再度给予该药,不良反应是否又发生？+2-10

5.是否有其它原因可能引发此不良反应？-1+20

6．给予抚慰剂后,此不良反应是否也会再发生？-1+10

7．该药品血中浓度是否已达中毒浓度？+100

8．药品剂量与不良反应程度是否成正比？+100

9．病人是否曾对此药或类似药品产生过相同之不良反应？+100

10．是否有客观事实证实此反应？+100

10/17/202648药物流行病学和药物不良反应监测48/88≧9分→极可能

5-8分→可能

1-4分→稍有可能

≦0分→可疑

评分10/17/202649药物流行病学和药物不良反应监测49/88（二)宏观观评价方法信号出现期信号加强期信号评价期10/17/202650药物流行病学和药物不良反应监测50/88第四节药品不良反应监测方法和汇报系统为何要进行药品不良反应监测?10/17/202651药物流行病学和药物不良反应监测51/88药品上市后监测必要性

药品在上市前即使已经过动物试验和临床试验，但这些试验不足以确保药品安全性，原因：一是动物与人存在种属差异，人体上发生不良反应有些在动物身上不能表现出来；二是因为临床试验病例少、试验过程短、对试验对象选择和用药条件控制严格、以及试验目标单纯等，对药品不良反应(ADR)发生率低（少于1％)及在特殊人群中才能发生不良反应不易被发觉。所以，人们普遍认为，动物试验和临床试验即使十分主要，但过多试验无助于深入了解药品临床安全性，而加强药品上市后安全性监测，有利于及时发觉各种类型不良反应，尤其是严重罕见不良反应及其发生频率。所以，应强化上市药品安全性临测以保障公众用药安全。

10/17/202652药物流行病学和药物不良反应监测52/88１９６８年WHO制订了一项有10个国家参加国际药品监测合作试验计划，在美国弗吉尼亚洲亚历山大城设置了WHO协作组，1970年WHO决定在日内瓦设置一永久性组织名为WHO药品监测中心。1997年WHO国际药品监测合作中心更名为乌普沙拉监测中心（UMC)地点设在瑞典乌普萨拉。国际药不良反应监测情况10/17/202653药物流行病学和药物不良反应监测53/88我国药不良反应监测情况

1984年上海医科大学药学院及临床药理研究所进行试点，先后在上海9所医院选择性病房对1200名住院病人进行3个月～1年ADR监察。

1985.5由中国药学会、中华医学会、中华护理学会等3个上海分会联合召开"上海市医院ADR监测专题讨论会”。以后几年中，上海华东、华山、儿科医院分别召开分科学术会，逐步扩大、逐步网络化。

1987.12卫生部颁布"卫生部ADR监察试点工作方案”指定上海、北京等10所医院于1988年开展ADR监察试点工作，1989年召开ADR监察试点工作总结会。

1989.11成立卫生部ADR监察中心，首批参加监察单位有北京、上海、广东、哈尔滨、湖北、解放军总后卫生部等14个单位，1994年10月已发展26个省、市、自治区共66个医疗单位，并举行屡次会议10/17/202654药物流行病学和药物不良反应监测54/88

近年来，国际药品监测工作队伍正在日益壮大，一些制药企业和药学研究工作者也参予了ADR监测工作，并经过试验研究和药品流行病学调查研究对ADR信号进行深入分析和评定。ADR监测范围已扩大至传统草药安全性、药品毒理学以及对药品安全性作连续观察。另外，UMC正在按照"埃利斯宣言”关于促进药品安全信息交流精神，深入拓展药品安全信息工作。10/17/202655药物流行病学和药物不良反应监测55/88

北京地域ADR报表分析(1993－1999年)自1993年北京ADR监察中心成立以来，共有119家医院先后向中心呈报ADR报表。1993年有20家医院汇报ADR，以后每年以35%速率递增，到1999年汇报ADR医院达119家。其中卫生部和北京市属医院共36家(30.2%)，区级以下医院42家(35.3%)，厂矿院校职员医院35家(29.4%)，部队医院6家(5.1%)。

ADR监测成效:北京地域为例10/17/202656药物流行病学和药物不良反应监测56/8810/17/202657药物流行病学和药物不良反应监测57/8810/17/202658药物流行病学和药物不良反应监测58/88

引发ADR药品分类ADR药品分类例次(%)ADR药品分类例次(%)抗菌药品2975(48.2)抗肿瘤药109(1.8)中成药824(13.4)免疫调整剂88(1.4)循环系统用药588(9.5)血液系统用药78(1.3)解热镇痛药588(9.5)消化系统用药73(1.2)生物制品类222(3.6)其它484(7.8)激素类药品139(2.3)总计616810/17/202659药物流行病学和药物不良反应监测59/88给药路径与ADR发生关系给药路径例数％口服299746.2%静脉注射289044.6%肌肉注射3174.9%局部给药761.2%透皮给药610.9%皮下注射310.5%其它路径1432.2%10/17/202660药物流行病学和药物不良反应监测60/88表.ADR主要临床表现及其严重程度临床表现例次重型病例(%)死亡病例(%)过敏反应3912132(3.4%)18(0.5%)胃肠道疾病34716(4.6%)5(1.4%)神经系统损害34117(5.0%)2(0.6%)肝胆疾病33516(4.8%)6(1.8%)血管损害16300血液系统损害1585(%)0心脏损害11317(15.0%)5(4.4%)耳及听力损害1010010/17/202661药物流行病学和药物不良反应监测61/88泌尿系统损害8020(25%)7(8.8%)内分泌系统损害582(3.4%)0精神系统异常542(%)0呼吸系统疾病4000生殖系统损害4000眼及视力损害4000骨关节病变3100鼻、口腔及嗅味觉损害500其它表现822(2.4%)0总计5900229(3.9%)43(0.7%)10/17/202662药物流行病学和药物不良反应监测62/88中药不良反应人们通常认为中药为天然药，其毒副作用发生率及其严重程度均低于西药。近年来，伴随人们对药品不良反应监测力度地加强，也逐步发觉了中药不良反应。中药不良反应不但来自中药本身，而且中药制剂也能产生不良反应。FDA消息：美国食品和药品管理局（FDA)6月20日宣告终止使用含马兜铃酸13种中药产品，因其可能损害人们健康。

在一些植物和药材中存在马兜铃酸（AristolochicAcid)有肾毒性并是一个强致癌物。这种化学物质可引发严重肾损害而且一些严重肾损害事件与使用含马兜铃酸产品相关。另外，患者肾癌危险增加与使用含马兜铃酸产品相关联。10/17/202663药物流行病学和药物不良反应监测63/88一、药品不良反应监测方法病例汇报和病例系列自愿呈报系统安全趋势分析病例对照研究队列研究Meta分析法10/17/202664药物流行病学和药物不良反应监测64/88病例汇报和病例系列

我国药品不良反应监测现实状况:截止到当前病例汇报累计数量已逾120万份!10/17/202665药物流行病学和药物不良反应监测65/88自愿呈报系统

(Spontaneousreportingsystem)

由国家或地域设置专门药品不良反应监察中心,负责搜集、整理、分析由医疗机构和药品生产与经营企业自发呈报药品不良反应汇报,并反馈相关信息。

优点是简单易行、监测覆盖面大,不足之处于于有漏报现象。10/17/202666药物流行病学和药物不良反应监测66/88安全趋势分析

10/17/202667药物流行病学和药物不良反应监测67/88病例对照研究

经过调查一组发生了某种药品不良事件人群（病例)和一组未发生该药品不良事件人群（对照)，了解过去有没有使用过（或暴露于)某一可疑药品历史，然后比较两组暴露于该药品百分比（暴露比)，以验证该药品与这种药品不良事件间因果关系。10/17/202668药物流行病学和药物不良反应监测68/88队列研究

将人群按是否使用某药品分为暴露组与非暴露组,然后对两组人群都一样地追踪随访一定时期,观察在这一时期内两药品不良事件发生率,从而验证因果关系假设。惯用和有效药品流行病学方法,有回顾性和前瞻性研究两种。回顾性研究用来分析、确定药品最常见不良反应、各种不良反应发生率、促进不良反应发生原因。

前瞻性研究能定向地、有目标地连续随访病人而能搜集到全部资料。队列研究不能发觉罕见不良反应。10/17/202669药物流行病学和药物不良反应监测69/88Meta分析法

Meta分析，又称"荟萃分析”，"元分析”、"综合分析”，也有些人翻译为"分析分析”、"资料再分析”等。

Meta分析可简单归纳为定量系统评价。Meta分析是汇总多个研究结果并分析评价其合并效应量一系列过程，包含提出研究问题、制订纳入和排除标准、检索相关研究、汇总基本信息、综合分析并汇报结果等。

Meta分析能够用于分析危险原因较弱，但为公众所关心主要健康问题(如被动吸烟与肺癌、低剂量辐射与白血病、避孕药与乳腺癌等)；能够得到危险原因定量化综合效应(如标准化死亡比、相对危险比)；还可用于较复杂剂量反应关系研究及诊疗试验研究综合分析。

10/17/202670药物流行病学和药物不良反应监测70/88Meta分析能处理问题

一、放大统计功效

Meta分析经过整合大量临床研究汇报，增加了样本量，增加了结论统计功效。

二、处理临床分歧意见

因为研究结果含有偶然性，且每个研究者所开展详细研究可能会因局部样本等问题，使每个研究者研究结果都可能不一致，甚至相反。

比如，对"低蛋白饮食是否会减迟缓性肾功效衰竭进展”这一问题，小样本临床对照研究中结果并不一致。Kasiske等检索1980一1996年相关文件23篇，包括1919例病人，经过对这23篇临床研究进行Meta分析，证实低蛋白饮食确实能减迟缓性肾功效进展速度。

三、增强疗效可靠性和客观性

经Meta分析后证实对成千上万例患者都有效，当然要比几十例汇报更有说服力。

四、引出新看法

Meta分析结果有时会出现一些临床研究者事先想不到结果。

比如发觉中青年女性用药品降血压对健康不一定有利，就是从几个降压药远期疗效Meta分析亚组中得出结论。

10/17/202671药物流行病学和药物不良反应监测71/88Meta分析缺点和不足

一、方法本身缺点

Meta分析最致命缺点在于它是观察,而不是详细临床研究。一项详细临床研究能够把各种条件人为地去控制,尤其是试验研究,能够在各种控制好条件下,把一个现象暴露出来,结果比较可信。但Meta分析则不然,它是把已经有研究汇报被动地接收下来,这些论文可能好坏都有,有数据不完整,有混杂原因可能控制不好,当然也有数据真实可靠,Meta分析是把这些结果全部接收下来。

二、出版偏依

Meta分析所选取原始研究汇报在很大程度上存在着出版偏倚(Publicationbias),作者往往只把阳性结果试验拿来写论文,编辑部也往往重视发表阳性结果论文。

三、原始研究汇报质量

当前,我国临床科研整体水平还不高,大量临床科研论文都存在着方法学缺点,假如Meta分析所取原始资料以这部分不可靠论文为主话,那么可想而知,Meta分析结论也一样是不可信。

Cochrane协作网所生产出来Meta分析之所以能引发EBM教授重视,也正是因为它有严格方法学评价。

当前我国医学期刊论文可供作Meta分析合格论文并不多,所以对汉字文件进行Meta分析时一定要注意这一点。

10/17/202672药物流行病学和药物不良反应监测72/88二、药品不良反应汇报系统1.自愿呈报系统:

国家和地域设有专门药品不良反应登记处，成立相关药品不良反应专门委员会或监测中心，经过监测汇报单位把大量分散不良反应病例搜集、加工、整理、因果关系评定后储存，并将不良反应信息及时反馈给监测汇报单位以保障用药安全。

世界卫生组织国际药品监测合作中心组员国大多采取此法。

10/17/202673药物流行病学和药物不良反应监测73/8810/17/202674药物流行病学和药物不良反应监测74/882.集中监测系统:即在一定时间，一定范围内依据研究目标分为病源性和药源性监测。

⑴重点医院监测:指定有条件医院，汇报不良反应和对药品不良反应进行系统监测研究。

⑵重点药品监测:主要对一部分新药进行上市后监察，方便及时发觉一些未知或非预期不良反应，并作为该类药品早期预警系统。

10/17/202675药物流行病学和药物不良反应监测75/883.统计联结:指经过独特方式和各种信息联结起来，可能发觉与药品相关事件，经过分析提醒药品与疾病间和其它异常行为之间关系，从而发觉一些药品不良反应。

10/17/202676药物流行病学和药物不良反应监测76/884.统计应用:在一定范围内经过统计使用研究药品每个病人全部相关资料，以提供没有偏性抽样人群，了解药品不良反应在不一样人群发生情况，计算药品不良反应发生率，寻找药品不良反应易发原因。

10/17/202677药物流行病学和药物不良反应监测77/88表:自反应停事件后发觉主要药品不良反应不良反应药品发觉方法眼粘膜与皮肤综合征血栓栓塞肾病乳酸中毒哮喘引发死亡亚急性脊髓视神经病女儿发生阴道癌再生障碍性贫血黄疸腹膜后纤维变性普拉洛尔口服避孕药解热镇痛药苯乙双胍拟交感气雾剂氯碘羟喹己烯雌酚氯霉素氟烷美西麦角自发呈报病例对照研究自发呈报列队研究病例对照研究自发呈报病例对照研究自发呈报自发呈报列队研究10/17/202678药物流行病学和药物不良反应监测78/88第五节药品不良反应与药源性疾病防治标准一、产生药品不良反应影响原因（一)药品原因（二)机体原因（三)给药方法（四)药品相互作用10/17/202679药物流行病学和药物不良反应监测79/88二、药品不良反应防治1.严