传染性单核细胞增多症-儿科学

传染性单核细胞增多症-儿科学原发性EB病毒（Epstein-Barrvirus，EBV）感染所致的急性自限性淋巴细胞增殖性疾病，临床以发热、咽峡炎、颈部淋巴结肿大为核心表现，外周血淋巴细胞总数升高、异形淋巴细胞占比≥10%为典型实验室特征，因病变主要累及单核-巨噬细胞系统，临床统称为传染性单核细胞增多症。本病在全球范围内散发，全年均可发病，秋末冬初为发病高峰，儿科临床以3~14岁儿童为高发群体，国内流行病学数据显示，该年龄段人群发病率约为（12.7~25.4）/10万，90%以上的成人血清EBV抗体阳性，提示多数人在儿童期已发生隐性或显性感染。病因与发病机制EBV属于疱疹病毒科γ亚科，为双链DNA病毒，外层包膜含gp350/220糖蛋白，可特异性结合B淋巴细胞表面的CD21受体，进而侵入细胞内复制。本病主要通过口-口传播，唾液中病毒含量最高，学龄前期儿童多因共用餐具、咀嚼喂食、密切接触感染，青少年可通过接吻传播，因此也被称为“接吻病”；飞沫传播因病毒含量低并非主要途径，输血传播、母婴传播极为罕见。易感人群存在明显年龄差异：6个月以下婴儿因母传EBV抗体保护，发病率极低；6个月~5岁儿童多为隐性或轻症感染，仅10%左右出现典型临床表现；6~15岁学龄期儿童及青少年为显性感染高发群体，约50%的原发感染者可出现典型症状。发病机制方面，EBV侵入咽部淋巴组织后，首先感染口咽部上皮细胞及B淋巴细胞，受感染的B细胞进入血液循环，导致全身性B细胞感染，同时激活细胞毒性T淋巴细胞（CD8+T细胞），后者在识别并清除受感染B细胞的过程中大量增殖，形成外周血中的异形淋巴细胞；病变累及全身单核-巨噬细胞系统，包括淋巴结、脾脏、肝脏、扁桃体等组织，导致淋巴细胞浸润、组织增生，进而出现淋巴结肿大、肝脾大、咽峡炎等表现；免疫复合物沉积及细胞因子释放可参与皮疹、肝损伤等病理过程。临床表现儿童潜伏期多为5~15天，平均10天，青少年潜伏期可延长至30天。多数患儿起病有乏力、食欲减退、畏寒等前驱症状，持续1~3天后出现典型表现：1.发热：发生率约90%以上，热型不定，可为稽留热、弛张热或不规则热，体温波动于38.5~40℃，热程多为1~2周，部分患儿可迁延至3~4周，甚至低热持续数月，但全身中毒症状相对较轻，与脓毒症表现不同。2.咽峡炎：约80%以上的患儿出现咽痛、扁桃体肿大，多数为Ⅱ~Ⅲ度肿大，扁桃体表面可见白色或灰白色渗出物，易被误诊为化脓性扁桃体炎；约50%的患儿可出现前腭弓及软腭黏膜瘀点，为具有提示意义的特征性体征。3.淋巴结肿大：约70%~90%的患儿出现全身淋巴结肿大，以颈部淋巴结尤其是颈后三角淋巴结肿大最为常见，腋窝、腹股沟、纵隔淋巴结也可受累；肿大淋巴结直径多为1~4cm，质地中等，无明显粘连，压痛轻微，消退缓慢，可持续数周甚至数月，一般不发生化脓。4.肝脾大：肝大发生率约20%~62%，多在肋下2cm以内，质地软，可有轻压痛；约50%~70%的患儿出现脾大，多在肋下2~3cm，伴脾区胀痛，病程第2~3周脾脏肿大最为明显，此时受轻微外力即可发生脾破裂，为临床最需警惕的严重并发症，发生率约0.1%~0.5%。肝功能异常发生率约80%以上，多为轻中度转氨酶升高，黄疸发生率不足10%，且多为轻度黄疸。5.皮疹：约10%~20%的患儿出现皮疹，多发生于病程第4~10天，皮疹形态多样，可为斑丘疹、猩红热样皮疹、荨麻疹样皮疹或结节性红斑，多见于躯干及上肢，一般无瘙痒，1周左右可自行消退，不留色素沉着。值得注意的是，若患儿在病程中使用氨苄西林或阿莫西林，皮疹发生率可高达90%以上，此为免疫复合物沉积所致，并非真正的青霉素过敏，停药后皮疹可逐渐消退，再次使用青霉素类药物不一定复发。6.其他系统表现：少数患儿可出现并发症，包括神经系统受累（发生率约1%~5%，表现为病毒性脑炎、脑膜炎、吉兰-巴雷综合征等，可出现头痛、呕吐、惊厥、意识障碍等）、呼吸系统受累（间质性肺炎、胸膜炎，表现为咳嗽、胸痛、气促）、心血管系统受累（心肌炎、心包炎，表现为胸闷、心悸、心电图异常）、血液系统受累（自身免疫性溶血性贫血、免疫性血小板减少症、粒细胞减少等），偶见肾炎、胰腺炎等并发症。实验室检查1.外周血常规：病程初期白细胞总数可正常或轻度降低，发病后1~2周逐渐升高，多为（10~20）×10^9/L，少数重症患儿可超过30×10^9/L；淋巴细胞占比≥50%，异形淋巴细胞占比≥10%或绝对值≥1×10^9/L，为重要诊断依据。需注意，异形淋巴细胞并非本病特有，巨细胞病毒感染、风疹、腺病毒感染等也可出现，但多<10%；且6岁以下婴幼儿异形淋巴细胞占比常不足10%，需结合其他检查综合判断。2.EBV特异性血清学检测：为诊断本病的核心依据，抗体谱包括：①衣壳抗原（VCA）抗体：VCA-IgM在原发感染早期即可出现，发病1周内阳性率可达90%以上，持续1~2个月后消失，为急性EBV感染的特异性指标；VCA-IgG出现稍晚于VCA-IgM，感染后2~4周达高峰，随后逐渐下降并维持终身，低亲和力VCA-IgG提示急性感染，高亲和力VCA-IgG提示既往感染。②早期抗原（EA）抗体：EA-IgG在感染急性期升高，发病后3~6个月逐渐消失，提示病毒活动性复制。③核抗原（EBNA）抗体：EBNA-IgG在感染后3~4个月才出现，持续终身，阳性提示为既往感染，可与急性感染鉴别。3.EBV-DNA检测：采用荧光定量PCR法检测外周血血浆或全血中的EBV-DNA，急性感染时病毒载量明显升高，其中血浆EBV-DNA为游离病毒核酸，更能反映病毒活动性复制，特异性高于全血检测；咽拭子EBV-DNA阳性仅提示咽部排毒，因感染后病毒可在咽部持续排毒数月甚至数年，不能单独作为急性感染的诊断依据。4.其他检查：80%以上的患儿可出现轻中度肝功能异常，表现为丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶升高，胆红素多正常；血沉可轻中度增快，C反应蛋白多为轻度升高，需与细菌感染鉴别；嗜异凝集试验为传统筛查方法，效价≥1:64有临床意义，但5岁以下儿童阳性率仅为50%左右，目前临床已较少使用。诊断与鉴别诊断诊断参照我国2016年《儿童EB病毒感染相关疾病的诊断和治疗专家共识》中EBV相关传染性单核细胞增多症的诊断标准：①临床三联征：发热、咽峡炎、颈部淋巴结肿大（可伴随肝脾大、皮疹等表现）；②外周血异形淋巴细胞占比≥10%或淋巴细胞总数≥5×10^9/L；③EBV感染的实验室证据：VCA-IgM阳性，或低亲和力VCA-IgG阳性，或急性期与恢复期双份血清VCA-IgG滴度升高4倍以上，或血浆/全血EBV-DNA阳性。满足前两项临床表现加第三项中任意一项，即可确诊。鉴别诊断需重点覆盖以下疾病：①化脓性扁桃体炎：由A组β溶血性链球菌感染引起，扁桃体表面可见脓性渗出物，血常规白细胞总数及中性粒细胞比例明显升高，C反应蛋白、降钙素原显著增高，咽拭子培养可检出链球菌，无异形淋巴细胞升高及肝脾大，青霉素类抗生素治疗有效。②类传染性单核细胞增多症综合征：由巨细胞病毒、腺病毒、风疹病毒、弓形虫、人类免疫缺陷病毒等感染引起，临床表现与IM相似，也可出现发热、淋巴结肿大、异形淋巴细胞升高，但EBV特异性血清学及核酸检测阴性，相应病原体检测可明确诊断。③急性淋巴细胞白血病：可出现发热、淋巴结肿大、肝脾大，外周血可见异常淋巴细胞，但多伴有进行性贫血、血小板减少、出血倾向，骨髓穿刺检查可见大量幼稚淋巴细胞，可明确鉴别。④猩红热：由A组链球菌感染引起，皮疹为弥漫性针尖大小充血性丘疹，伴有杨梅舌、帕氏线、口周苍白圈等特征性体征，咽拭子链球菌检测阳性，无异形淋巴细胞升高，青霉素治疗有效。⑤传染性淋巴细胞增多症：多由病毒感染引起，外周血淋巴细胞总数明显升高，但以成熟小淋巴细胞为主，异形淋巴细胞占比<10%，无咽峡炎、肝脾大及淋巴结肿大，EBV检测阴性。治疗与预后本病为自限性疾病，多数患儿预后良好，治疗以支持对症为主，无需常规使用抗病毒药物及糖皮质激素。1.一般治疗：急性期需卧床休息2~3周，避免剧烈运动及腹部外伤，防止脾破裂；给予清淡、易消化的高热量、高维生素饮食，保证液体摄入；咽峡炎明显者需加强口腔护理，可用生理盐水或复方硼砂溶液漱口；因主要通过口-口传播，急性期需避免共用餐具、亲吻儿童，隔离至体温正常、咽峡炎症状消退。2.对症治疗：发热伴明显不适者，可使用对乙酰氨基酚或布洛芬退热，避免使用阿司匹林，以防增加Reye综合征风险；咽痛明显者可给予局部含片缓解症状；出现轻中度肝功能损伤者，可适当给予保肝药物，如多烯磷脂酰胆碱、还原型谷胱甘肽等，多数可自行恢复。3.抗病毒治疗：目前循证医学证据显示，阿昔洛韦、更昔洛韦等抗病毒药物虽在体外对EBV有抑制作用，但并不能缩短IM的病程、降低并发症发生率及严重程度，因此不推荐常规使用。仅当患儿出现严重危及生命的并发症，如中枢神经系统感染、严重心肌炎、气道梗阻、严重溶血性贫血或免疫性血小板减少症时，可考虑静脉使用更昔洛韦，剂量为5~10mg/(kg·次)，每12小时1次，疗程7~10天。4.糖皮质激素治疗：同样不推荐常规使用，糖皮质激素虽可快速缓解症状，但可能延长病毒排毒时间，增加继发感染风险。其明确适应症包括：①扁桃体Ⅲ度肿大导致上气道梗阻；②严重自身免疫性溶血性贫血、免疫性血小板减少性紫癜；③中枢神经系统受累（脑炎、脑膜炎、吉兰-巴雷综合征）；④严重心肌炎、心包炎。常用泼尼松1~2mg/(kg·d)，分次口服，重症患儿可予地塞米松0.25~0.5mg/(kg·d)静脉滴注，疗程3~7天，症状缓解后逐渐减量停药，无需长期使用。5.并发症治疗：脾破裂为最严重的急症，一旦发生需立即禁食、卧床制动，快速补液、输血维持循环稳定，必要时紧急行外科手术治疗，术中尽量保留脾脏组织，减少术后免疫功能影响；神经系统并发症需给予降颅压、止惊等对症处理，必要时联合糖皮质激素及抗病毒治疗；严重溶血性贫血或血小板减少症，除糖皮质激素外，必要时可静脉输注丙种球蛋白，剂量为400mg/(kg·d)，连用3~5天。预后方面，95%以上的患儿可在2~4周内完全恢复，无后遗症；少数患儿乏力、淋巴结肿大等症状可持续数周甚至数月，多可自行缓解；总体死亡率低于0.1%，主要死亡原因为脾破裂、严重脑炎、心肌炎、暴发性肝功能衰竭等。极少数患儿可发展为慢性活动性EBV感染、EBV相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症等严重疾病，预后较差。同步测试题一、单项选择题（共5题）1.儿童传染性单核细胞增多症的主要病原体是（）A.巨细胞病毒B.EB病毒C.腺病毒D.链球菌E.风疹病毒2.传染性单核细胞增多症的特征性实验室改变是（）A.中性粒细胞比例升高B.血小板明显减少C.异形淋巴细胞占比≥10%D.嗜酸性粒细胞升高E.网织红细胞升高3.传染性单核细胞增多症患儿使用氨苄西林后出现皮疹的原因是（）A.青霉素过敏反应B.免疫复合物沉积C.病毒疹加重D.药物毒性反应E.以上都不是4.下列关于传染性单核细胞增多症治疗的描述，正确的是（）A.常规使用阿昔洛韦抗病毒治疗B.常规使用糖皮质激素减轻症状C.急性期需避免剧烈运动，防止脾破裂D.首选阿司匹林退热E.需使用抗生素预防细菌感染5.提示EB病毒既往感染的血清学指标是（）A.VCA-IgM阳性B.低亲和力VCA-IgG阳性C.EA-IgG阳性D.EBNA-IgG阳性E.血浆EBV-DNA阳性二、名词解释（共2题）1.传染性单核细胞增多症2.异形淋巴细胞三、简答题（共2题）1.简述儿童EB病毒相关传染性单核细胞增多症的诊断标准。2.简述传染性单核细胞增多症糖皮质激素的使用适应症。四、病例分析题（共1题）患儿，男，8岁，因“发热伴咽痛7天，颈部肿块3天”入院。患儿7天前无明显诱因出现发热，体温波动于38.5~39.8℃，伴咽痛，自行口服“阿莫西林颗粒、布洛芬”治疗，体温可暂时下降，但咽痛无明显缓解，3天前发现双侧颈部肿块，伴轻压痛，2天前躯干出现散在红色皮疹，无瘙痒。入院查体：T39.2℃，精神可，咽部充血，双侧扁桃体Ⅱ度肿大，表面可见灰白色渗出物，前腭弓可见数个瘀点，双侧颈部可触及数个肿大淋巴结，最大约2.5cm×2cm，质地中等，活动度可，轻压痛，躯干散在红色斑丘疹，心肺听诊无异常，腹软，肝肋下1.5cm，脾肋下2cm，质地软，轻压痛。辅助检查：血常规：白细胞15.2×10^9/L，淋巴细胞占比62%，异形淋巴细胞占比18%，血小板185×10^9/L；C反应蛋白18mg/L；肝功能：丙氨酸氨基转移酶72U/L，天门冬氨酸氨基转移酶58U/L，总胆红素正常。请回答：（1）该患儿最可能的诊断是什么？（2）需进一步完善哪些检查明确诊断？（3）请简述该患儿的治疗原则。参考答案一、单项选择题1.B2.C3.B4.C5.D二、名词解释1.传染性单核细胞增多症：是原发性EB病毒感染引起的急性自限性淋巴细胞增殖性疾病，临床以发热、咽峡炎、颈部淋巴结肿大为典型三联征，外周血淋巴细胞总数及异形淋巴细胞比例升高为主要实验室特征，多数预后良好。2.异形淋巴细胞：是机体受病毒等病原体感染时，活化的细胞毒性T淋巴细胞在外周血中出现的形态异常改变，表现为细胞体积增大、胞浆增多、嗜碱性增强、核形不规则等，传染性单核细胞增多症时占比常≥10%，