儿童传染性单核细胞增多症诊疗专家共识

儿童传染性单核细胞增多症诊疗专家共识90%以上儿童传染性单核细胞增多症由EB病毒（人类疱疹病毒4型，EBV）原发感染所致，少数病例由巨细胞病毒、腺病毒、弓形虫、人类疱疹病毒6型、肝炎病毒等病原引起，是儿童期常见的急性感染性疾病。基于国内多中心流行病学数据，我国3岁以下儿童EBV-IgG抗体阳性率达67.2%，学龄前儿童（3~6岁）升至88.5%，青少年阶段抗体阳性率超过95%；儿童原发EBV感染存在显著年龄差异，<3岁婴幼儿原发感染多呈轻症或隐匿性经过，临床症状不典型，学龄期及青春期儿童原发感染则多表现为典型临床综合征，年发病率约(30~50)/10万，全年散发，秋末冬初可出现发病小高峰。该病传染源为EBV急性期患者及病毒携带者，病毒可在口咽部上皮细胞内持续复制并经唾液排出，口-口密切接触为主要传播途径，因此在青少年群体中被俗称为“接吻病”，飞沫传播、经输血传播概率极低，儿童群体潜伏期多为4~15天，青少年及成人潜伏期可达30~50天。EBV经口咽部侵入人体后，首先感染口咽部黏膜上皮细胞及局部B淋巴细胞，被感染的B淋巴细胞携带病毒基因组经淋巴循环进入外周血引发病毒血症，进而诱导CD8+细胞毒性T淋巴细胞异常增殖，活化的T细胞浸润淋巴结、肝、脾等实质脏器，是导致淋巴结肿大、肝脾损伤、咽峡炎等核心临床表现的病理基础。原发感染后EBV可在B淋巴细胞内建立终身潜伏感染，潜伏病毒携带细胞成为长期病毒储存库，当机体免疫功能下降时病毒可再次激活复制，在免疫功能正常人群中再激活多无明显临床症状，但在先天免疫缺陷、移植后免疫抑制、获得性免疫功能低下人群中，再激活感染可引发重症脏器损伤甚至死亡。该病临床表现具有高度异质性，典型病例多表现为发热、咽峡炎、颈部淋巴结肿大三联征，学龄儿童三联征出现率约68%~78%。发热症状可急骤出现，体温波动于38.5~40℃，热程多为1~2周，少数重症患儿热程可超过3周，热型无明显特异性，多数患儿感染中毒症状较轻，极少出现感染性休克表现。咽峡炎症状见于80%以上患儿，表现为咽部、腭扁桃体充血水肿，50%左右患儿扁桃体表面可见白色点状或片状渗出物，易被误诊为化脓性扁桃体炎；病程第2~3天部分患儿可在软硬腭交界处出现针尖样瘀点，持续3~4天可自行消退，为该病相对特异性体征；重度咽峡炎可因扁桃体Ⅲ度肿大、咽部软组织水肿压迫气道，引发吸气性呼吸困难、喉梗阻，是该病最常见的早期重症表现，发生率约3%~5%。淋巴结肿大见于90%以上患儿，以颈后三角区淋巴结肿大最为典型，肿大淋巴结直径多为1~4cm，质地中等，边界清晰，无明显粘连，压痛轻微，热退后2~4周可逐渐消退，肠系膜淋巴结受累时患儿可出现反复脐周腹痛。肝脾大是该病常见体征，50%~70%患儿病程1~2周可出现脾大，肋下多为1~3cm，质地偏软，伴轻度压痛，病程2~3周可逐渐回缩；10%左右患儿可出现肝脏肿大，伴谷丙转氨酶、谷草转氨酶轻中度升高（多为正常上限2~5倍），黄疸发生率不足5%，极少出现急性肝衰竭。皮疹见于10%~20%的未经干预患儿，多出现于病程1~2周，形态呈多形性，可表现为麻疹样斑丘疹、猩红热样皮疹、荨麻疹，持续3~7天可自行消退，无色素沉着及脱屑；需特别注意的是，患儿在疾病急性期使用氨苄西林、阿莫西林类青霉素药物时，皮疹发生率可升至90%以上，与药物诱导的超敏反应相关，并非原发病进展或药物永久性过敏，需注意与其他发疹性疾病鉴别。<3岁婴幼儿原发感染多不典型，可仅表现为轻度上呼吸道感染、腹泻、一过性肝酶升高，无典型三联征表现，临床漏诊率可达40%以上。重症病例发生率约3%~6%，需早期识别干预：一是气道梗阻，多由重度咽峡炎、扁桃体周围脓肿、咽部水肿引发，表现为声音嘶哑、犬吠样咳嗽、吸气性三凹征、发绀，严重者可窒息死亡；二是神经系统并发症，发生率约1%~2%，可表现为病毒性脑炎、脑膜炎、吉兰-巴雷综合征、周围性面神经麻痹、视神经炎，出现惊厥、意识障碍、肢体瘫痪、颅神经受损表现，多数经规范治疗预后良好，少数可遗留神经系统后遗症；三是血液系统并发症，3%左右患儿可出现自身免疫性溶血性贫血，2%~3%患儿可出现免疫性血小板减少症，少数可出现粒细胞缺乏，最严重的血液系统并发症为EB病毒相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（EBV-HLH），表现为持续高热不退、全血细胞进行性下降、铁蛋白显著升高（常>500μg/L）、纤维蛋白原降低、甘油三酯升高、肝脾进行性肿大，病死率可达20%以上；四是脾破裂，为最凶险的外科并发症，发生率约0.1%~0.2%，多发生于病程2~3周脾大高峰期，诱因包括剧烈活动、腹部外力撞击、便秘时用力排便、剧烈咳嗽，表现为突发左上腹疼痛、贫血貌、心率增快、血压下降、腹腔积血，若未及时干预可因失血性休克死亡；五是其他脏器损伤，包括心肌炎、间质性肺炎、急性肾炎、胰腺炎等，多为一过性损伤，经对症支持治疗可恢复。实验室检查是诊断该病的核心依据。一般检查中，血常规呈现特征性动态变化：病程第1周白细胞计数可正常或轻度降低，病程第2~3周白细胞计数逐渐升高至(10~20)×10^9/L，分类中淋巴细胞占比≥60%，其中异型淋巴细胞占比≥10%或绝对值≥1.0×10^9/L为经典筛查指标，但需注意异型淋巴细胞为活化的CD8+T细胞，并非EBV感染特有，在巨细胞病毒、腺病毒、人类疱疹病毒6型感染及药物超敏反应时也可出现，但占比多<10%；多数患儿可出现乳酸脱氢酶轻中度升高，升高幅度与淋巴细胞增殖程度正相关，部分患儿伴谷丙转氨酶、谷草转氨酶升高。血清EBV抗体谱检测是确诊原发感染的主要依据：衣壳抗原（VCA）-IgM是急性期原发感染的核心标志，多在病程1周左右出现，持续2~3个月逐渐转阴，在学龄儿童中诊断敏感性约90%，但<3岁婴幼儿因免疫功能发育不完善，VCA-IgM产生延迟或水平过低，假阴性率可达20%~25%，需结合VCA-IgG亲和力判断，低亲和力VCA-IgG提示近期原发感染；VCA-IgG在病程早期即可出现，急性期滴度较低，恢复期逐渐升高，终身维持阳性；早期抗原（EA）-IgG在急性期病毒活跃复制时一过性升高，持续3~6个月转阴；核心抗原（EBNA）-IgG为既往感染标志，多在原发感染后4~6个月出现，终身阳性，若病程早期检测到EBNA-IgG阳性，多提示为既往感染而非急性原发感染。病原学核酸检测适用于免疫功能低下、小年龄婴幼儿抗体检测假阴性的病例，采用实时荧光定量PCR检测外周血单个核细胞EBV-DNA载量，急性期原发感染患儿载量多在10^3~10^6copies/ml，血浆EBV-DNA阳性提示活动性病毒血症，载量持续>10^6copies/ml需警惕重症感染或EBV-HLH可能；需注意咽拭子EBV-DNA阳性不能单独作为确诊依据，因为EBV潜伏感染期也可经咽部持续排病毒。临床诊断需结合临床表现与实验室检查综合判断：满足发热、咽峡炎、颈部淋巴结肿大、肝大、脾大、皮疹6项临床表现中任意3项，同时满足外周血异型淋巴细胞占比≥10%（或绝对值≥1.0×10^9/L）、抗链球菌溶血素O阴性排除化脓性扁桃体炎，即可作出临床诊断；在临床诊断基础上，满足任意1项病原学指标即可确诊：①VCA-IgM阳性伴低亲和力VCA-IgG；②双份血清VCA-IgG滴度恢复期较急性期升高4倍及以上；③外周血单个核细胞或血浆EBV-DNA载量符合原发感染特征。确诊病例出现气道梗阻、神经系统受累、严重血液系统并发症（溶血性贫血、血小板<50×10^9/L、粒细胞缺乏、EBV-HLH）、脾破裂、其他脏器严重功能损伤、热程超过2周且EBV-DNA载量持续>10^6copies/ml时，可诊断为重症传染性单核细胞增多症。诊断过程中需注意与以下疾病鉴别：一是化脓性扁桃体炎，该病以中性粒细胞升高为主，扁桃体渗出物为脓性，无明显肝脾大及全身淋巴结肿大，抗链球菌溶血素O阳性，青霉素类治疗有效；二是巨细胞病毒感染，也可出现发热、异型淋巴细胞升高、肝损伤，但咽峡炎、淋巴结肿大表现轻微，巨细胞病毒IgM及核酸阳性，EBV抗体谱阴性；三是急性淋巴细胞白血病，患儿可出现发热、淋巴结肿大、肝脾大，外周血可见原始幼稚淋巴细胞，无EBV原发感染病原学证据，骨髓穿刺检查可明确诊断；四是腺病毒感染，多伴眼结膜充血、咳嗽，淋巴结肿大及脾大表现轻微，腺病毒抗原或核酸检测阳性。该病以自限性经过为主，治疗核心为对症支持、早期识别并干预并发症。一般治疗需贯穿全病程：急性期患儿需注意休息，存在脾大的患儿病程2~3周内严格避免剧烈活动、腹部撞击、便秘、剧烈咳嗽，降低脾破裂风险；体温≥38.5℃伴明显不适时可予对乙酰氨基酚或布洛芬退热，禁用阿司匹林，避免诱发Reye综合征；予清淡、易消化饮食，注意口腔卫生，可予淡盐水含漱改善咽峡炎症状。抗病毒药物不推荐常规用于普通病例：现有临床研究证实，阿昔洛韦、更昔洛韦等核苷类抗病毒药物虽可在体外抑制EBVDNA聚合酶活性、减少咽部病毒排泌，但无法缩短热程、降低并发症发生率，常规使用无明确临床获益；仅对于重症病例，包括合并神经系统并发症、心肌炎、间质性肺炎及免疫功能低下的患儿，可早期予更昔洛韦每次5mg/kg每12小时1次静脉滴注，或阿昔洛韦每次10mg/kg每8小时1次静脉滴注，疗程7~14天，用药期间需监测血常规及肾功能变化。抗菌药物无常规使用指征：仅在明确合并A组β溶血性链球菌、肺炎支原体等病原感染时使用，需严格规避氨苄西林、阿莫西林类药物，避免诱发特征性皮疹干扰病情判断，可根据病原类型选择第一代头孢菌素、大环内酯类药物。糖皮质激素不推荐常规用于普通病例：仅在存在明确指征时短期使用，包括咽部严重水肿伴气道梗阻风险、合并神经系统并发症、自身免疫性溶血性贫血/免疫性血小板减少症、重症心肌炎、EBV-HLH，常规剂量为甲泼尼龙1~2mg/(kg·d)静脉滴注或泼尼松1~2mg/(kg·d)口服，疗程3~5天，根据病情逐渐减量，严重气道梗阻或EBV-HLH患儿可短期予甲泼尼龙10~15mg/(kg·d)冲击治疗3天，用药前需排查潜在结核感染、活动性细菌感染，避免感染扩散。静脉注射人免疫球蛋白（IVIG）同样不推荐常规用于普通病例，仅在合并重症神经系统损伤、自身免疫性血细胞减少、EBV-HLH时使用，剂量为400mg/(kg·d)连用3~5天，或1g/(kg·d)连用1~2天。并发症处理需多学科协作：合并气道梗阻时立即予吸氧、糖皮质激素减轻黏膜水肿，出现三度及以上喉梗阻时需紧急行气管插管或气管切开解除气道梗阻，必要时请耳鼻喉科评估行扁桃体局部减张治疗；发生脾破裂时需立即卧床、禁食，快速补液、输注血制品纠正失血性休克，包膜下少量出血可予保守治疗，出血量较大、破入腹腔时需紧急外科手术干预；合并EBV-HLH时按照HLH-2004方案予地塞米松、依托泊苷、环孢素联合治疗，病情缓解后评估是否存在原发免疫缺陷，必要时行造血干细胞移植；合并自身免疫性溶血性贫血、严重血小板减少时，予糖皮质激素联合IVIG治疗，必要时输注洗涤红细胞、单采血小板纠正贫血及出血倾向。绝大多数免疫功能正常儿童预后良好，病程2~4周即可逐渐恢复，病死率<0.5%，死亡原因主要为脾破裂、EBV-HLH、严重气道梗阻及中枢神经系统并发症，少数患儿热退后乏力、轻度淋巴结肿大可持续数周至数月。患儿随访需根据病情分层管理：轻症患儿热退后1周复查血常规、肝功能，