新药的安全性评价

新药的安全性评价

(TheSafetyValuationforNewDrug)xxx主要内容第一节概述第二节临床前药物毒理学评价的内容第三节新药临床前药物毒理学评价面临的问题第一节概述一、背景二、管理法规三、我国新药研制情况四、临床前药物毒理学评价的意义一、背景MalformationTeratogenicity

(Thalidomide)Teratogenicity

(Thalidomide)“药害事件”（一）事件时间主要毒副反应后果影响范围“反应停”（Thalidomide，沙立度胺）20世纪60年代婴儿海豹肢畸形8000多名畸形婴儿德国、英国等欧洲国家氯碘喹20世纪60年代亚急性脊髓视神经炎日本心得宁20世纪70年代眼-皮肤-粘膜综合症100万/年世界范围Vit-A20世纪70年代婴儿心脏畸形世界范围替尼酸、佐美酸20世纪80年代美国“药害事件”（二）事件时间主要毒副反应后果影响范围苯恶洛芬、吲哚美辛20世纪80年代英国替马沙星20世纪90年代溶血性贫血、肾功能衰竭英美等7个国家盐酸苯丙胺醇2000年以来血压升高、心律失常、过敏美国、中国等西立伐他汀钠2000年以来横纹肌溶解德国二、管理法规1978年《药政管理条例（试行）》1979年《新药管理办法（试行）》1985年全国第一届毒理学术会议及成立药物毒理学专业委员会，每两年召开全国会议1984年10月《中华人民共和国药品管理法》1985-7-1《新药审批办法》2001-2-28《中华人民共和国药品管理法》2001-12-1施行2002-8-4《中华人民共和国药品管理法实施条例》2002-9-15实施2007-7-10《新药注册管理办法》2007-10-1施行中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法实施条例药品注册管理办法附件1：中药、天然药物注册分类及申报资料要求附件2：化学药品注册分类及申报资料要求附件3：生物制品注册分类及申报资料要求附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求附件5：药品再注册申报资料项目二、我国的新药研制情况时间数量（种）速度（种/年）50年代30.360年代151.570年代868.6三、临床前药物毒理学评价的意义目的：保证药物的安全性内容：1、确定药物的安全剂量范围

2、毒性表现和毒性作用部位安全性评价的风险：

1、新药本身：认识不够、经验缺乏、超出现有评价手段的预测能力。

2、毒理学评价手段：动物试验存在实验动物和人之间的差异、动物数量有限、品种多为人工培育、健康动物与疾病人群第二节临床前药物毒理学评价的内容新药注册中药理毒理研究资料16、药理毒理研究资料综述；17、主要药效学试验资料及文献资料；18、一般药理研究的试验资料及文献资料；19、急性毒性试验资料及文献资料；20、长期毒性试验资料及文献资料；21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料；22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试资料及文献资料；23、致突变试验资料及文献资料；24、生殖毒性试验资料及文献资料；25、致癌试验资料及文献资料；26、依赖性试验资料及文献资料；27、动物药代动力学试验资料及文献资料；

新药安全性评价GLP试验室非临床安全性研究质量管理规范（GoodLaboratoryPracticeforNonclinicalLaboratoryStudies,GLP）FDA于1978年12月22日发布；经济合作与发展组织（OECD）的16个成员国和6个国际组织代表于1981年通过了GLP规范。我国于1993年12月由国家科委发布了《药品非临床研究质量管理规范（试行）》，2003年8月6号国家食品药品管理局再次修订发布。GLP的主要内容软件建设：解决试验过程的运行管理人员素质的培养是核心；制度管理与文件管理；标准操作程序（SOP）；验证规程。硬件建设：运行软件所需的环境和设施饲料的营养标准、安全标准；水质的卫生标准；实验设施环境条件。全身用药的毒性研究急性毒性试验长期毒性试验制剂的全身毒性试验血管刺激试验；体外溶血试验；过敏试验。一般药理学研究次要药效学(secondarypharmacodynamic)

非期望的、与治疗目的不相关的效应和作用机制。安全药理学（safetypharmacology）治疗范围内或以上剂量时，潜在不希望出现的不良影响。执行GLP规范、中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统局部用药的毒性研究皮肤刺激性试验皮肤吸收试验皮肤光敏试验眼刺激试验肌肉刺激试验血管刺激试验特殊毒性研究致突变作用

Ames试验；大肠杆菌回复突变试验；哺乳动物体外细胞遗传试验；微核试验；哺乳动物体内骨髓细胞遗传试验；哺乳动物体外细胞基因突变试验；果蝇伴性隐性致死试验；啮齿动物显性致死试验致癌试验培养细胞恶性转化试验；彗星试验；哺乳动物短期致癌试验；哺乳动物长期致癌试验特殊毒性研究生殖毒性和发育毒性试验一般生殖毒性试验；致畸敏感期毒性试验（致畸试验）；围生期毒性试验药物依赖性评价身体依赖性试验；精神依赖性试验第三节新药临床前药物毒理学评价面临的问题一、采用新技术和新方法评价药物二、免疫毒理学评价问题三、替代法的研究四、中药的安全性五、生物/基因类药物的安全性六、药用纳米材料的安全性一、采用新技术和新方法评价药物由整体试验向体外试验发展分子水平测定与人体自愿者试验相结合传统材料被基因工程的动物和细胞代替传统的发病率和死亡率将被生化指标代替DNA芯片观察基因的上调和下调基因诱捕、代表性差异分析研究化学致畸机制外周血中的生化标记为神经系统损伤的替代标志物微核试验与2-4周的药代动力学试验的结合评价二、免疫毒理学评价问题试验的重复性差种株差异明显免疫反应的复杂性和差异性研究方法复杂影响因素多三、替代法的研究“三R”：取代（replace）、减少（reduce）、优化（refine）替代法的目的：节约费用；提高预测价值；动物保护；学科的自身发展四、中药的安全性研究对象特定性理论体系特定性研究难度特定性研究过程系统性雷公藤、木通、益母草、大黄、草乌、苍耳子、苦楝皮和天花粉。由于广防己、关木通和青木香的肾脏毒性，2005年版药典未收载这3种中药。AristolochicacidnephropathyFrench19947Stephaniatetrandra(漢防己)⇒

Aristolochiafangchi(廣防己)Japan199510Akeniaquinata(白木通)⇒

Aristolochiamanshuriensis(關木通)UK19992Clematisarmandii(川木通),AkebiaquinataMuTong(白木通)⇒

Aristolochiamanshuriensis(關木通)China1999-200133MuTong(木通)⇒

Aristolochiamanshuriensis(關木通)LongDanXieGanWan(龍膽瀉肝丸)

CountryYearNo.ofCasesCauseBelgium1990-9270Stephaniatetrandra(漢防己)⇒

Aristolochiafangchi(廣防己)HongKong20041HerbaSolaniLyrati(白英)

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AristolochiamollissimaHance(尋骨風)RenalinterstitialfibrosisBPhotomicrographsofrenalcortex(x200),A:Control,B:35daysofhighdosing(10mg/kgbodywt)J.Am.Soc.Nephrol.13:431-436,2002fibrosisARenalfibrosisFibrosiskidneyslideNormalkidneyslide五、生物/基因类药物的安全性生物类药物：生化药物、生物技术药物和生物制品生物药物的特殊性结构确证不完全性；种属特异性；多功能性；免疫原性生物制品临床前安全性评价要点合理性适应证药效学体内模型选择药代动力学一般毒性特殊毒性生物制品安全性评价考虑因素微生物学安全性免疫学安全性药理学安全性生物分布致癌性一般安全性问题六、药用纳米材料的安全性

纳米控释系统：药物（粉末/溶液）