肺癌化疗进展

晚期非小细胞肺癌化疗新进展

主要内容精准医学时代---化疗的地位与作用晚期肺鳞癌一线化疗进展化疗联合靶向治疗进展化疗联合抗血管生成药物治疗进展化疗联合免疫治疗进展肿瘤治疗的演变PresentedByEnriquetaFelipat2015ELCC选择少:手术，放疗，化疗

肺癌:培美曲塞治疗非鳞非小细胞肺癌靶向可作用基因变异临床肿瘤学病理肿瘤学以疾病为指导的治疗以病理为指导的治疗以分子检测为指导的治疗分子肿瘤学现在精准医学晚期肺癌主要组织学类型的重要治疗进展鳞癌小细胞癌腺癌1980s:依托泊苷和顺铂2008:培美曲塞/顺铂治疗非鳞癌患者2007:拓扑替康2006:伊立替康和顺铂化疗免疫治疗靶向治疗2006:贝伐单抗和化疗治疗非鳞癌患者2011:克唑替尼治疗ALK阳性的肺癌患者2013:阿法替尼治疗EGFR突变阳性的肺癌患者2016:阿法替尼2015:Nivolumab2001200620072008200920102011201220132014201520162001:铂类为基础的化疗2015:Pembrolizumab治疗PD-L1阳性的肺癌患者2009:厄罗替尼治疗EGFR突变阳性的肺癌患者2015:Necitumumab联合吉西他滨/顺铂治疗肺鳞癌2015:Osimertinib治疗EGFR突变阳性TKI耐药后T790M突变阳性的肺癌患者*2015:Nivolumab治疗非鳞癌患者2015:Alectinib治疗不能耐受克唑替尼或耐药的ALK阳性的肺癌患者2001:铂类为基础的化疗EGFR其他的分子亚型ALKLancetOncol2016;17e347–622015:达拉菲尼+/–曲美替尼治疗存在BRAFV600E的肺癌患者2016:克唑替尼治疗ROS1阳性肺癌患者2014:Certinib治疗不能耐受克唑替尼或耐药的ALK阳性的肺癌患者对于驱动基因阴性的患者,化疗是主要的治疗策略对于驱动基因阴性的患者,化疗是主要的治疗策略EGFR基因突变阳性患者也不应错失化疗nEventsn(%)Median(months)95%CI单用化疗组2117(81)11.707.29–22.87单用TKI组3322(67)20.6716.62–28.32化疗联合TKI组9450(53)30.3925.99–NR*Chemoonly,noEGFRTKI:patientsfromtheGCarmwhohadnofurthertreatment(n=16)orfurtherchemotherapy(n=5)‡EGFRTKIonly,nochemo:patientsfromtheerlotinibarmwhoarestillontreatment(n=7),hadnofurthertreatment(n=25)andwhowerere-challenged(n=1)§EGFRTKIandchemo:patientsfromtheerlotinibarmwhoswitchedtochemo(n=43),patientsfromtheGCarmwhoswitchedtoerlotinibinanyline(n=51)1.00.80.60.40.200510152025303540Time(months)OSprobabilityPatientsreceivingEGFRTKIandchemovspatientsreceivingchemoonlyp=0.0001PatientsreceivingEGFRTKIonlyvspatientsreceivingchemoonlyp=0.057Log-rankpvalue<0.0001OPTIMAL研究OS分析化疗是分子靶向药物耐药后的可靠治疗手段Garraway,J.Clin.Oncol.20132014ESMO.Abs.LBA2我们对耐药机制的了解还远未完善IMPRESS主要内容精准医学时代---化疗的地位与作用晚期肺鳞癌一线化疗进展化疗与靶向联合治疗进展化疗联合抗血管生成药物治疗进展化疗与免疫联合治疗进展研究设计主要终点:总体生存次要终点:无进展生存，反应率，不良事件ShukuyaT.JournalofClinicalOncology.2015;33(15S):423s,Abstract8004.未接受化疗者PS0-120-74岁IIIB/IV期或复发SqLC1:1多西他赛(D)

60mg/m2d1顺铂(C)

80mg/m2d1Q3w,4-6周期N=175多西他赛(D)

60mg/m2d1奈达铂(N)

100mg/m2d1Q3w,4-6周期N=175分层因素:分期(IIIB,IV或复发)性别习惯WJOG5208L:奈达铂联合多西他赛是晚期肺鳞癌一线治疗优先选择

ShukuyaT.JournalofClinicalOncology.2015;33(15S):423s,Abstract8004.WJOG5208L:奈达铂联合多西他赛是晚期肺鳞癌一线治疗优先选择13.6个月11.4个月p=0.037捷佰舒®（注射用奈达铂)联合多西他赛与顺铂联合多西他赛一线治疗晚期肺鳞癌III期临床研究（JUST)

陆舜2017年10月16日，WCLC，日本横滨PresentedByShunLuatWCLC,2017初治原发性肺鳞癌PS:0-1分年龄:18-75岁分期:IIIb-IV期

或术后复发病例N=290

多中心（12个)，开放，随机，III期临床研究

试验组（ND)：捷佰舒:

80mg/m²,d1多西他赛:75mg/m²,d1q3w,4cyclesN=145对照组（CD)：顺铂:75mg/m²,d1ord1-3多西他赛:75mg/m²,d1q3w,4cyclesN=145主要终点:PFS次要终点:ORR,TTP，AE1:1分层因素:性别分期ECOGPS研究设计病例分布筛选评估随机(N=286)奈达铂组

（ND)(N=142)顺铂组（CD)(N=144)141例接受治疗

(ITT全数据分析集)139例接受治疗

(ITT全数据分析集)130例(PPS符合方案分析集)126例

(PPS符合方案分析集)

5例治疗前退出-5例撤回知情同意1例

治疗前退出-此例为方案违背13例第一次评估前退出-4例未如期随访-2例症状加重-4例撤回知情同意-3例PI决定退出11例第一次评估前退出-2例未如期随访-3例症状加重-1例方案违背-5例撤回知情同意主要研究终点:PFSmedian(mon.)N:4.63;C:4.23（1)结果显示：ITT集，PFS组间无显著性差异

（P=0.0564)ITT集:意向性分析median(mon.)N:4.63;C:4.27（2)结果显示：PPS集，PFS组间有显著性差异

（P=0.0392)PPS集:符合方案集男性女性性别分期IIIBIVECOGPS01FavoursNDFavoursCDPFS亚组分析亚组分析显示：奈达铂组与顺铂组相比较，风险比<１。使用捷佰舒联合多西他赛（ND)方案，受试者PFS更多收益。

奈达铂组（ND）

(n=133)顺铂组（CD）(n=128)P完全缓解,n(%)1(0.7)0(0)

部分缓解,n(%)67(50.4)48(37.5)

疾病稳定,n(%)58(43.6)56(43.8)

疾病进展,n(%)7(5.3)24(18.7)

总体缓解率,n(%)68(51.13)48(37.5)0.002495%CI42.32–59.8929.1–46.49

疾病控制率,n(%)126(94.74)104(81.25)0.002595%CI89.46–97.8673.4–87.6最佳疗效分析:ORR奈达铂组显著优于顺铂组

安全性分析:不良事件发生率比较总体不良事件发生率,组间比较ND(N=141)(%)CD(N=139)(%)P总体AEs111（78.7%）125（89.9%）0.009≥3级AEs46（28.4%）62（44.6%）0.039

结果显示:总体不良事件发生率和≥3级不良事件发生率，顺铂组均显著高于奈达铂组。

主要不良事件发生率,组间比较ND(N=141)(%)任何级别AE≥3级AECD(N=139)(%)任何级别AE≥3级AE血液学毒性白细胞减少56.017.759.725.2中性粒细胞减少53.227.058.335.3血小板减少19.12.8*10.82.2贫血36.92.849.6*5.8*非血液学毒性恶性／呕吐29.1059*5.0*肝转氨酶升高14.91.49.40.7血清肌酐升高3.509.4*0.7*神经病变1.402.20*P<0.05

结果显示：≥3级的血小板减少，奈达铂组显著高于顺铂组（2.8%Vs2.2%)；≥3级的贫血，恶性/呕吐，血清肌酐水平升高，顺铂组显著高于奈达铂组。

治疗周期数,组间比较

奈达铂组(n=141)（%）顺铂组

(n=139)（%）P接受化疗的周期数

16(4%)10(7%)210(7%)28(20%)38(6%)8(6%)4117(83%)93(67%)均数3.7±0.793.3±1.030.0015

结果显示:更多的患者耐受捷佰舒联合多西他赛方案，组间比较有显著性差异。

JUST研究小结更多受试者从捷佰舒联合多西他赛方案中PFS获益，尽管在ITT数集中没显示出统计学差异（Ｐ＝0.056)。受试者更耐受捷佰舒联合多西他赛方案，这与该组受试者较少发生３度以上AEs有关。耐受性的提高是否与PFS受益相关值得进一步探讨。两组不良反应发生谱有区别。较日本方案相比较，奈达铂80mg/m2剂量有助于降低3度以上血小板减少的发生风险。捷佰舒联合多西他赛方案可以成为初治晚期或术后复发肺鳞癌的一种新的治疗选择。主要内容精准医学时代---化疗的地位与作用晚期肺鳞癌一线化疗进展化疗与靶向联合治疗进展化疗联合抗血管生成药物治疗进展化疗与免疫联合治疗进展对于EGFR突变阳性患者，一线治疗优化策略:化疗联合EGFR-TKITKI单药治疗（一代TKI）TKI为基础联合化疗TKI同步联合化疗TKI与化疗交替/序贯PFS:10~11月+?月吉非替尼(每日)同期联合培美曲塞+卡铂(4-6个周期，Q3w)吉非替尼(8周，每日)序贯培美曲塞+卡铂(2个周期，Q3w)

主要终点：PFS次要终点：OS，缓解率，安全性分层因素：性别，临床分期YingCheng,etal.2015WCLC,ORAL17.02非鳞NSCLC一线治疗IIIB/Ⅳ期20-75岁具有EGFR敏感突变ECOGPS0-1N=80PDRNEJ005研究设计吉非替尼(每日)同期联合培美曲塞(Q3w)吉非替尼(8周,每日)序贯培美曲塞(2个周期,Q3w)

OizumiS,etal.2014ASCOAbstract8016.NEJ005:EGFR-TKI与化疗同步优于序贯OizumiS,etal.2014ASCOAbstract8016.PFS同步序贯中位(95%CI)，月18.315.31年%61.061.22年%29.125.23年%20.618.9OS同步序贯中位(95%CI)，月41.930.71年%87.887.22年%80.564.03年%58.939,81008060402000122436486010080604020001224364860同期(n=41)序贯(n=39)PFSOSPFS(%)OS(%)HR=0.55P=0.042时间(月)时间(月)同期(n=41)序贯(n=39)体外研究显示培美曲塞联合EGFR-TKI有协同效应EGFR-TKI和培美曲塞联合可产生协同作用培美曲塞诱发EGFR/PI3K/AKT介导的肿瘤生长,使得细胞更依赖EGFR通路而对EGFR-TKI更敏感若先用EGFR-TKI会将细胞阻滞在G1期,保护肿瘤细胞逃过培美曲塞的细胞毒作用ClinCancerRes.2007Jun1;13(11):3413-22吉非替尼250mgqd+培美曲塞500mg/m2ivd1,Q3w(n=126)常规补充叶酸和维生素B12吉非替尼250mgqd(n=65)2:1主要终点：PFS关键次要终点：OS，缓解率，疾病控制率，缓解持续时间，生活质量QoL，安全性分层因素：性别、ECOGPS（0vs.1），既往接受辅助/新辅助治疗（是vs.否）YingCheng,etal.2015WCLC,ORAL17.02证实为晚期（Ⅳ期)或复发的NSNSCLC具有EGFR活化突变ECOGPS0-1既往未接受过化疗，免疫治疗或生物治疗N=191直至PD或出现不可耐受的毒性,或其他允许研究终止的原因RJMIT研究设计JamesChih-HsinYang,etal.2016ESMOAbstract1240P.JMIT:力比泰同步联合吉非替尼改善EGFR突变患者PFSCI=置信区间;EGFR=表皮生长因子受体;HR=风险比;ITT=意向治疗;PFS=无进展生存期ChengYing,etal.2015WCLC.Oral17.02.不同EGFR突变类型的人群均观察到了吉非替尼联合力比泰有PFS获益无进展生存期

（月)生存概率60.5%44.9%25.1%14.4%*p=.043*p=.097*双侧p值中位PFS,月(95%CI)吉非替尼+力比泰15.8(12.6,18.3)吉非替尼10.9(9.7,13.9)校正HR0.68(0.48,0.96)校正p值单侧=.014;双侧=.029JMIT:不同EGFR突变类型的人群均观察到了吉非替尼联合力比泰有PFS获益

PFS:Exon19DeletionPFS:Exon21(L858R)PointMutationMedianPFS,months(95%CI)Gefitinib+Pemetrexed17.1(13.3,21.7)Gefitinib11.1(9.0,16.8)HR0.67(0.43,1.05)p-value1-sided=.039;2-sided=.078MedianPFS,months(95%CI)Gefitinib+Pemetrexed12.6(8.5,21.2)Gefitinib10.9(8.2,12.5)HR0.58(0.33,1.01)p-value1-sided=.027;2-sided=.054CI=confidenceinterval;EGFR=epidermalgrowthfactorreceptor;HR=hazardratio;ITT=intention-to-treat;PFS=progression-freesurvivalProbabilityProbabilityProgression-FreeSurvival(Months)Progression-FreeSurvival(Months)PatientsatRiskGefitinib+Pemetrexed655239271100Gefitinib4034191240052382519710231584100ChengYing,etal.2015WCLC.Oral17.02.对于EGFR基因突变阳性患者TKI单药治疗（一代TKI）TKI为基础联合化疗TKI同步联合化疗PFS:10~11月+6月主要内容精准医学时代---化疗的地位与作用晚期肺鳞癌一线化疗进展化疗与靶向联合治疗进展化疗联合抗血管生成药物治疗进展化疗与免疫联合治疗进展策略2—化疗联合抗血管生成药物贝伐珠单抗持续给药直至疾病进展(PD)SandlerA,etal.NEnglJMed2006;355:2542-2550.OS估计值%010 2030 40 50总体患者人群12.310.32个月1000生存(月)80604020CP

(n=444)bev15mg/kg+CP(n=434)HR

(95%CI)0.79

(0.67–0.92)p值0.003中位OS(月)10.312.3E4599:总体人群OS首次延长超过1年BEYOND:PFSandOSZhouCC,etal.JCO,2015策略2—化疗联合抗血管生成药物恩度III期:OSThoracCancer,2013,4(4):440-448.策略2—化疗联合抗血管生成药物13.75mvs9.77m(P<0.0001)297d418d中国晚期NSCLC患者的OS首次超过一年恩度一线肺鳞癌:PFSandOSASCO2017;JClinOncol35,2017(suppl;abstre20574)策略2—化疗联合抗血管生成药物恩度联合化疗（n=116）单纯化疗（n=143）Events,n(%)92(79.3)116(81.1)PFS,medianmo(95%CI)7.7(6.2-9.2)5.4(4.3-6.6)P0.03412moPFSrate,%(95%CI)29.2(24.7-33.7)16.6(13.3-19.9)恩度联合化疗（n=116）单纯化疗（n=143）Events,n(%)80(69.0)104(72.7)OS,medianmo(95%CI)19.0(15.5-22.4)14.3(10.2-18.4)P0.09412moOSrate,%(95%CI)69.0(64.6-73.4)58.6(54.3-62.9)24moOSrate,%(95%CI)35.7(30.8-40.8)27.8(23.5-32.1)REVEL:PFSandOS–ITT人群Garonetal.Lancet2014;384(9944):665-73.策略2—化疗联合抗血管生成药物LUME-Lung1:PFSandOSNin+Dox(n=655)Pla+Dox

(n=659)HR,PmPFS,

m3.4(95%CI2·9-3·9)2.7(2·6-2·8)HR=0·79(95%CI0·68-0·92),p=0·0019mOS,

m10.1(95%CI8·8-11·2)9.1(8·4-10·4)HR0·94(95%CI0·83-1·05),p=0·2720mOS,

m,AD12·6(95%CI10·6-15·1)(n=322)10·3(95%CI8·6-12·2)(n=336)HR0·83(95%CI0·70-0·99),p=0·0359Recketal.LancetOncol.2014策略2—化疗联合抗血管生成药物主要内容精准医学时代---化疗的地位与作用化疗与靶向联合治疗进展化疗联合抗血管生成药物治疗进展晚期肺鳞癌一线化疗进展化疗与免疫联合治疗进展免疫治疗快速崛起,在NSCLC领域连下三城免疫治疗面临的挑战ORR:20%vs9%(P=0.0083)ORR:19%vs12%(P=0.0246)CheckMateORR:26%20%KEYNOTE-001长期生存获益仅限于小部分患者需要扩大能对免疫治疗产生反应的患者!2015ASCO.Abs8009&LBA1092014ESMO.AbsLBA43免疫治疗的困局化疗药物能够刺激免疫系统对抗肿瘤NatRevDrugDiscov11,215–233(2012).化疗联合免疫治疗化疗诱导免疫原性肿瘤细胞死亡(ICD)

CancerImmunolRes.2015May;3(5):436-43对于缺乏新生抗原（neo-antigen)的肿瘤，免疫系统需要借助外力来识别肿瘤抗原并作出反应

ICD对于这一类肿瘤尤其重要化疗还能通过ICD以外的机制调节肿瘤免疫

提高抗原呈递促使共刺激分子包括B7.1(CD80)和B7.2(CD86)的表达.下调检查点分子如PD-L1通过fas、穿孔蛋白或颗粒酶B通路促使肿瘤细胞死亡CancerImmunolRes.2015May;3(5):436-43化疗能否提高免疫治疗的疗效?化疗联合免疫治疗化疗可提高肿瘤对免疫检查点抑制剂的敏感性免疫原性化疗引发T细胞浸润T细胞流入使得肿瘤对免疫检查点抑制剂敏感并能持久地控制肿瘤通过联合化疗能够扩大对免疫检查点抑制剂产生应答的患者比例Pfirschkeetal.,2016,Immunity44,343–354Kras/Trp53突变细胞缺乏CD8+T细胞,对化疗和免疫治疗均耐药。

HMGB1(highmobilitygroupbox1):做为评估药物诱导肿瘤细胞免疫原性的替代标志物。

化疗联合免疫治疗Response,n(%)Response,n(%)Response,n(%)Response,n(%)Response,n(%)Response,n(%)Response,n(%)Response,n(%)Response,n(%)Response,n(%)Response,n(%)Response,n(%)Response,n(%)Response,n(%)Response,n(%)Response,n(%)Response,n(%)Response,n(%)Response,n(%)Response,n(%)Response,n(%)Response,n(%)Response,n(%)Response,n(%)Response,n(%)Response,n(%)Response,n(%)Response,n(%)Response,n(%)Response,n(%)Primaryendpoint:safety2015WCLCORAL02.07Atezolizumab联合含铂化疗相比Atezo单药,在联合化疗特别培美曲塞/卡铂后ORR有大幅提升KEYNOTE-021---Pembro联合含铂化疗Pembrolizumab联合铂类双药化疗剂量队列A：Pembrolizumab2或10mg/kg+卡铂AUC6+紫杉醇200mg/m2（Q3W)队列B：Pembrolizumab2或10mg/kg+卡铂AUC6+紫杉醇200mg/m2+贝伐单抗Q3W队列C：Pembrolizumab2或10mg/kg+卡铂AUC5+培美曲塞500mg/m2Q3WGadgeelS,etal.ASCO2016:Abstract9016.Platinum-doubletchemotherapy(4cycles)*Pembrolizumab2or10mg/kg*Q3WFORupto2yearsORR（已确认)N(%)[95%CI]ORR（已确认)N(%)[95%CI]ORR（已确认)N(%)[95%CI]ORR（已确认)N(%)[95%CI]ORR（已确认)N(%)[95%CI]ORR（已确认)N(%)[95%CI]ORR（已确认)N(%)[95%CI]ORR（已确认)N(%)[95%CI]ORR（已确认)N(%)[95%CI]ORR（已确认)N(%)[95%CI]ORR（已确认)N(%)[95%CI]ORR（已确认)N(%)[95%CI]ORR（已确认)N(%)[95%CI]ORR（已确认)N(%)[95%CI]ORR（已确认)N(%)[95%CI]ORR（已确认)N(%)[95%CI]ORR（已确认)N(%)[95%CI]ORR（已确认)N(%)[95%CI]ORR（已确认)N(%)[95%CI]ORR（已确认)N(%)[95%CI]ORR（已确认)N(%)[95%CI]ORR（已确认)N(%)[95%CI]ORR（已确认)N(%)[95%CI]ORR（已确认)N(%)[95%CI]ORR（已确认)N(%)[95%CI]ORR（已确认)N(%)[95%CI]ORR（已确认)N(%)[95%CI]ORR（已确认)N(%)[95%CI]ORR（已确认)N(%)[95%CI]ORR（已确认)N(%)[95%CI]ORR（已确认)N(%)[95%CI]ORR（已确认)N(%)[95%CI]ORR（已确认)N(%)[95%CI]ORR（已确认)N(%)[95%CI]ORR（已确认)N(%)[95%CI]ORR（已确认)N(%)[95%CI]ORR（已确认)N(%)[95%CI]ORR（已确认)N(%)[95%CI]ORR（已确认)N(%)[95%CI]O