儿童抗真菌药物管理：从《共识》到实践的挑战与路径

儿童抗真菌药物管理：从《共识》到实践的挑战与路径摘要：儿童侵袭性真菌病（IFD）的诊治面临独特挑战，这源于儿童患者特有的风险因素及药代动力学特征。有效的抗真菌药物管理（AFS）需依托多学科协作、精准诊断及治疗药物监测（TDM）等手段，以实现个体化给药，并应对当前儿童专用剂型不足等现实问题。展望未来，亟须开展专门针对儿科人群的高质量临床研究，以优化治疗策略，进一步改善IFD患儿的临床预后。关键词：抗真菌药物；侵袭性真菌病；治疗药物监测；多学科诊疗；儿童近年来，为了加强临床的认识，规范药物的使用，除了临床较为熟悉的抗微生物管理[1]，也有学者提出了抗真菌药物管理（antifungalstewardship，AFS）[2]。2024年《中国抗真菌药物管理共识》提出了24项符合中国国情的AFS指标，包括正确的患者指标（4项）、正确的时机指标（3项）和正确的使用指标（17项），涵盖药物选择、剂量、降阶梯治疗、疗程和药物消耗等方面[3]。AFS是一项多学科协作项目，通常包括以下关键要素：①医院管理层的承诺和资源投入；②由感染病专家、临床药师、微生物学专家和感染控制专家组成的多学科团队（multidisciplinaryteam，MDT）；③建立符合本地真菌流行病学和耐药性数据的治疗指南；④对抗真菌药物处方进行审核并提供治疗建议；⑤针对处方医师的知识缺口进行持续教育和反馈[2,4]。儿童侵袭性真菌病（invasivefungaldisease，IFD）的诊疗和成人既相似又存在不同，其复杂性源于儿童群体在生长发育、器官功能、免疫状态及药物代谢动力学方面的显著异质性。中华医学会临床药学分会、中华医学会儿科学分会新生儿学组和上海市医学会联合编写的《儿童侵袭性真菌感染药物治疗与管理专家共识（2025）》（以下简称《共识》）很好地完善了儿童群体需要重点关注的药物治疗问题[5]。该《共识》聚焦于临床较常见的5种真菌（念珠菌、曲霉、毛霉、隐球菌、耶氏肺孢子菌）的治疗、预防用药、治疗药物监测（therapeuticdrugmonitoring，TDM）等核心问题进行了详细梳理，具有很好的实用性。从该《共识》中也可以清楚地发现，儿童IFD尚有很多值得进一步完善和研究的地方，同时儿童与成人的显著差异性也值得在临床实践中得到充分理解和认识。1风险因素动态变化儿童IFD的风险因素具有显著特征性。在新生儿中，与体重751～1000g的新生儿相比，出生体重400～750g的新生儿患侵袭性念珠菌病的比值比（OR）为3.22（95%CI：2.47～4.19）；与胎龄≥25周的新生儿相比，胎龄＜25周的新生儿患侵袭性念珠菌病的OR值为3.91（95%CI：1.85～8.29）[6]，因此指南对出生体重＜1000g的新生儿建议使用氟康唑预防感染[7]。类似上述儿童特定的风险因素，导致针对成人制定的指南并不全然适用于儿童。目前真菌诊断标准主要采用欧洲癌症研究和治疗组织/真菌病研究组（EuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancer/MycosesStudyGroup，EORTC/MSG）的标准[8-9]，标准中并未对儿童做特别定义，但提及的风险因素中存在儿童不常见的如肝硬化、结构性肺病（慢性阻塞性肺病、支气管扩张症）等疾病。而随着诊疗技术和临床认知的提升，如STAT3缺陷、慢性肉芽肿等免疫出生错误（inbornerrorsofimmunity，IEI）[原指南中表述为遗传性严重免疫缺陷（inheritedsevereimmunodeficiency）]，反而在儿童患者中更容易被早期发现和识别。一项包含28例IEI儿童患者的研究中，曲霉是最常见的致病菌（78%），其次为念珠菌（32%）、耶氏肺孢子菌（7%），病死率达35.7%[10]。风险因素变化高度提示了精准诊断是个体化治疗的前提因素，同时也强调在临床实践中应加深对感染部位微环境、宿主免疫状态的理解和认识，这是医学发展的动态过程所决定的。恶性血液病患者、造血干细胞移植受者是公认的真菌易感人群。相比成人，儿童急性淋巴细胞白血病的比例更高，化疗强度也更高[11]。但并非每一次化疗的真菌感染风险都是一致的。相较于巩固/维持治疗，诱导缓解化疗因骨髓抑制及T细胞免疫功能损伤更为显著、中性粒细胞缺乏持续时间延长，其后续真菌感染的发生风险更高[12]。随着细胞免疫治疗的快速发展，如嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法、双特异性抗体药物等，导致临床实践中对于患儿IFD风险的评估更需要动态化和个体化。相关研究显示，在1012例接受CD19CAR-T治疗的B细胞淋巴瘤成人患者中，3.1%发生了确诊、拟诊或临床诊断的IFD[13]。由于随机对照试验（RCT）严格筛选人群，不同的CAR-T类型、基础疾病类别、入组对象均存在显著差异性，因此其疗效及安全性数据向真实世界患者的外推性受限。如CAR-T、贝林妥欧单抗治疗患者IFD风险、预防用药的必要性、预防时机和策略等实际问题，现阶段也难以准确回答，有待进一步完善。相类似地，在第十届欧洲白血病感染会议（ECIL-10）指南中指出，在骨髓增生异常综合征（MDS）采用阿扎胞苷治疗的前4个周期中，IFD的风险增加，发生率为3%～12%；而在预防性抗真菌治疗比例较低的队列中，IFD的发生率上升至8%～12%，因此，建议对于中高危MDS患者阿扎胞苷治疗的前4个周期进行真菌预防性治疗[12]。这与目前已充分认识到的布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）使用与真菌感染显著相关的结论类似[14]。但上述阿扎胞苷化疗期间预防性使用抗真菌治疗的建议，并未在儿童中得到验证。AFS的外延并不局限于抗真菌药物本身，医师和药师对于疾病、治疗策略的发展需要有深入的理解和认识，才能开展更有针对性的治疗。2实验室检测能力建设是必要支撑儿童IFD的诊断面临巨大挑战。临床表现常为非特异性，而确诊所需的侵入性操作在儿童中实施困难，微生物学检测的敏感性也有限，真菌感染的病原谱也在不断演变。AFS对于实验室检测能力的需求一方面体现在精准诊断，另一方面也体现在TDM等精准治疗上。儿童患者同样需要面对日益严峻的流行病学变化。在中国儿童患者中，白念珠菌仍是最常见的致病菌（占44.6%～48.8%），但非白念珠菌已占半数以上病例[15]。棘白菌素类对临床常见念珠菌属总体保持良好活性；然而，光滑念珠菌（光滑那他酵母）中已检出棘白菌素耐药株，需引起临床高度重视[16]。近平滑念珠菌、热带念珠菌也有类似特征。曲霉对唑类抗真菌药物的耐药性在全球范围内呈上升趋势，但针对儿童群体的数据有限，更多还是参考成人数据。随着二代测序技术的广泛应用，越来越多的少见菌株变得日益常见。尽管现行指南仍将唑类药物推荐为唑类敏感型曲霉感染的一线选择，但是由于对唑类治疗反应不佳的分离株比例上升，如图宾根曲霉，可能需要根据实际情况调整治疗策略[17]。同时，临床实践中还需要认识到，流行病学的变迁与患者个体感染菌株的耐药性并不完全相符。此外，很多实验室并不具备开展丝状真菌药敏检测的能力，一些快速诊断技术缺乏儿童群体的数据验证，很多机构真菌药物TDM和药物代谢基因检测能力也存在不足。这些因素制约了精准诊疗的及时性、有效性。本《共识》的制定给临床提供了基于现有资料的临床建议，也是对加强实验室建设的呼吁，实验室检测能力是精准诊疗的基础，是改善AFS的有力支撑。AFS的核心要素中，医院管理对资源投入的支持和重视直接关系到AFS的落地。如果没有精准的实验室支持，合理用药无从谈起。3个体化用药实践充满挑战儿童不是缩小版的成人。不同年龄段儿童胃pH值和胃排空时间的差异会影响口服药物的吸收。低血浆蛋白浓度和较高的体液成分会改变药物分布。代谢过程在出生时通常不成熟，会导致相应代谢途径药物的清除率降低和半衰期延长[18]。两性霉素B脱氧胆酸盐、氟康唑、伏立康唑、泊沙康唑的儿童清除率一般高于成人，按体重计算的每公斤剂量也大于成人，同时儿童年龄越低剂量也越大，实际治疗需要结合体重、年龄综合考量，建议TDM下进行剂量调整[19]。但需要特别注意的是，不同抗真菌药物说明书适用的年龄并不一致。例如卡泊芬净获批年龄为大于3个月。米卡芬净国外获批年龄为大于4个月，而国内儿童未获批使用。伏立康唑说明书仅获批至2岁以上儿童，然而2岁以下儿童的使用数据已有一定程度的积累[20-22]，在知情同意后充分监护下是可以使用的，并非绝对禁忌使用。现在的证据表明，在2岁以下儿童由于伏立康唑体内清除更快，需要采用更高的剂量。相关案例报道中，患儿需要用到每次12mg/kg，每8小时1次，才能将体内药物浓度维持在4.71mg/L这一相对理想值，该剂量远远大于说明书的推荐剂量，如没有TDM支持，临床很难实现安全有效使用[23]。有研究显示，在接受伏立康唑治疗的儿童中，仅45%的患儿血药谷浓度达到了治疗范围，且浓度与CYP2C19基因型显著相关[24]，该研究强调了结合TDM与基因分型的必要性。新药上市通常先获批用于成人，进而外推至儿童中。近年新获批的抗真菌药物如瑞扎芬净、奥特康唑均无儿童适应证，且奥特康唑存在一定生殖毒性[25]。艾沙康唑获批年龄为1岁以上儿童，该药在儿童患者中的数据有限，在儿童体内的药代动力学变异性较大，需要根据体重进行剂量调整[26]。对于已经上市多年的米卡芬净、泊沙康唑、伏立康唑等药物，企业基于政策变化和市场因素等原因，导致了国内外获批年龄不一致、有循证证据但未扩展适用年龄范围、未补充适应证等问题的存在。儿童对特定抗真菌药物的不良反应具有特异性，需予以特别关注。伏立康唑可引起骨膜炎、光毒性和神经精神症状；泊沙康唑需监测心电图以防QTc间期延长；两性霉素B制剂则需警惕其相关的低钾血症、低镁血症及肾毒性。对于需要长期抗真菌治疗的患儿，还需定期监测其生长发育指标、肝肾功能及骨密度[27]。抗真菌药物，尤其是唑类（伏立康唑、泊沙康唑、伊曲康唑），是药物相互作用（drugdruginteraction，DDI）的高风险触发因素。由于成人与儿童的生理差异以及儿童相关药理学数据的缺乏，预测儿童群体中的DDI是相对复杂的。负责伏立康唑代谢的细胞色素P450家族2亚家族C成员19（CYP2C19）同工酶的活性在儿童时期会发生变化，CYP2C19在6月龄以下活性较低；之后，其活性在婴儿早期达到成人水平，在儿童期超过成人水平，并在青春期恢复至成人水平[28]。酶活性的变化不仅会影响易感药物的剂量，还会影响潜在DDI的发生。许多情况下DDI是否发生通过对成人数据进行推断而得出，成人与儿童群体之间的差异可能会得出错误的结论。检索DDI相关数据库可发现，部分DDI在临床实践中未出现[28]。儿童血液肿瘤患者管理中的另一个问题是经常需要超适应证用药。同时，血液肿瘤领域新药上市快、种类多，很多小分子靶向药经细胞色素P450酶系代谢，可能存在相互作用的影响，但现有数据并不充分。儿童造血干细胞移植后出现移植物抗宿主病（GVHD）时，可能会面临非常复杂的DDI问题[如免疫抑制剂、多种抗感染药物（包括抗菌、抗病毒、抗真菌）、血管活性药、镇静药、其他支持药物等]，相互作用不限于代谢靶酶，还涉及肝毒性、肾毒性、药物制剂选择等问题，在此临床背景下正确使用抗真菌药物非常困难。经验丰富的临床药师应仔细审查患儿的用药清单，在MDT参与下的AFS可能是优化治疗的可靠路径[28]。另一方面，在儿童中特别需要关注的是剂型问题。获批用于儿童的药物市场供应一直落后于成人药物，儿童能够且愿意服用的剂型普遍匮乏，且儿童年龄越小，此种情况越为凸显。临床实际工作中存在高比例的超适应证用药，增加了治疗风险[29]。如泊沙康唑缓释片和艾沙康唑胶囊，片/胶囊直径较大，用于5岁以下儿童存在吞咽困难问题。伏立康唑和泊沙康唑有混悬液剂型获批，可供低年龄儿童使用，但伏立康唑混悬液由于价格等原因，可及性差；泊沙康唑混悬液批准年龄至13岁且儿童适应证仅获批用于预防感染。临床超适应证使用这些药物时一方面须取得家属知情同意，另一方面还需考虑医保支付的要求，这无形中增加了AFS的难度。对于真菌感染这种需要长程治疗的疾病来说，儿童患者良好的接受度和用药依从性是安全有效的药物治疗关键，剂型和适应证的问题已成为儿童用药普及中需要关注和解决的重点问题。4总结和展望儿童IFD的诊疗充分体现了“菌”“药”“人”三个维度的辩证统一。该领域的发展已从经验性、广谱性治疗，逐步转向以精准诊断为前提的MDT支持下的个体化策略。“懂医精药”的临床药师参与MDT可发挥重要作用。面对儿童这样的特殊群体，临床证据的有限性和患儿病理生理条件与疾病的复杂性，AFS刚性和弹性的把握、不同药物的选择与优化，均充满了疗效与安全性之间平衡的技巧和艺术。未来改善儿童IFD预后的根本路径可能在于填补关键的证据缺口。这需要超越对成人数据的简单外推，应更积极地推动儿童前瞻性临床研究的积极开展。未来儿童研究的目标应是多层次的：①确立基于年龄组和特定疾病生理状态下的精确给药方案；②探索和验证非侵入性诊断标志物及应用标准；③明确各类药物及不同临床场景下个性化的TDM策略。关注儿童患者的依从性与用药体验，积极研发口感更佳、给药更方便的新剂型，并探索针对新兴耐药病原体的新药在儿童中的应用。唯有这样系统性贯穿诊断、治疗与研发全链条，才能真正实现从“治疗感染”到“优化儿童患者预后”的跨越，为儿童这样脆弱的群体构筑更坚实有效的抗真菌防线。参考文献：[1]BarlamTF,CosgroveSE,AbboLM,etal.Implementinganantibioticstewardshipprogram:guidelinesbytheInfectiousDiseasesSocietyofAmericaandtheSocietyforHealthcareEpidemiologyofAmerica[J/OL].ClinInfectDis,2016,62(10):e51-e77./10.1093/cid/ciw118.[2]JohnsonMD,LewisRE,DoddsAshleyES,etal.Corerecommendationsforantifungalstewardship:astatementofthemycosesstudygroupeducationandresearchconsortium[J/OL].JInfectDis,2020,222(Suppl3):S175-S198./10.1093/infdis/jiaa394.[3]YeF,CaiS,CaoB,etal.ConsensusforantifungalstewardshipinChina(2024edition)[J/OL].JThoracDis,2024,16(6):4016-4029./10.21037/jtd-24-13.[4]BienvenuAL,PaveseP,LeboucherG,etal.Practicalchecklistforimplementationofantifungalstewardshipprogrammes[J/OL].JMedMicrobiol,2022,71(6).https:///10.1099/jmm.0.001560.[5]中华医学会临床药学分会,中华医学会儿科学分会新生儿学组,上海市医学会临床药学专科分会.儿童侵袭性真菌感染药物治疗与管理专家共识(2025)[J/OL].临床儿科杂志,2026,44(9):865-887.https://doi.org/10.12372/jcp.2026.26e0635.ClinicalPharmacyBranchoftheChineseMedicalAssociation,NeonatologyGroupofthePediatricsBranchoftheChineseMedicalAssociation,ClinicalPharmacyBranchofShanghaiMedicalAssociation.Expertconsensusondrugtherapyandmanagementofinvasivefungalinfectionsinchildren(2025)[J/OL].LinchuangErkeZazhi,2026,44(10):865-887./10.12372/jcp.2026.26e0635.[6]KilpatrickR,ScarrowE,HornikC,etal.Neonatalinvasivecandidiasis:updatesonclinicalmanagementandprevention[J/OL].LancetChildAdolescHealth,2022,6(1):60-70./10.1016/S2352-4642(21)00272-8.[7]PappasPG,KauffmanCA,AndesDR,etal.Clinicalpracticeguidelineforthemanagementofcandidiasis:2016updatebytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica[J/OL].ClinInfectDis,2016,62(4):e1-e50.https://doi.org/10.1093/cid/civ933.[8]DonnellyJP,ChenSC,KauffmanCA,etal.RevisionandupdateoftheconsensusdefinitionsofinvasivefungaldiseasefromtheEuropeanorganizationforresearchandtreatmentofcancerandthemycosesstudygroupeducationandresearchconsortium[J/OL].ClinInfectDis,2020,71(6):1367-1376./10.1093/cid/ciz1008.[9]BassettiM,AzoulayE,KullbergBJ,etal.EORTC/MSGERCdefinitionsofinvasivefungaldiseases:summaryofactivitiesoftheintensivecareunitworkinggroup[J/OL].ClinInfectDis,2021,72(Suppl2):S121-S127./10.1093/cid/ciaa1751.[10]AbdElazizD,AbdEl-GhanyM,MeshaalS,etal.Fungalinfectionsinprimaryimmunodeficiencydiseases[J/OL].ClinImmunol,2020,219:108553./10.1016/j.clim.2020.108553.[11]AtunR,BhaktaN,DenburgA,etal.Sustainablecareforchildrenwithcancer:aLancetOncologyCommission[J/OL].LancetOncol,2020,21(4):e185-e224.https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30022-X.[12]PaganoL,MaschmeyerG,LamothF,etal.Primaryantifungalprophylaxisinhematologicalmalignancies.UpdatedclinicalpracticeguidelinesbytheEuropeanConferenceonInfectionsinLeukemia(ECIL)[J/OL].Leukemia,2025,39(7):1547-1557./10.1038/s41375-025-02586-7.[13]BouvierA,DurandA,DupontV,etal.InvasivefungalinfectionsafterCD19chimericantigenreceptorT-celltherapyforB-celllymphoma:alymphomastudyassociationstudyfromtheDESCAR-T(Dispositifd'EnregistrementetSuividespatientstraitesparCAR-Tcells)registry[J/OL].ClinMicrobiolInfect,2026,32(2):277-284./10.1016/j.cmi.2025.10.005.[14]Vargas-BlancoDA,HepworthOW,BashamKJ,etal.BTKinhibitor-induceddefectsinhumanneutrophileffectoractivityagainstAspergillusfumigatusarerestoredbyTNF-α[J/OL].JCIInsight,2024,9(12):e176162.https:///10.1172/jci.insight.176162.[15]ZengZ,TianG,DingY,etal.Epidemiology,antifungalsusceptibility,riskfactorsandmortalityofinvasivecandidiasisinneonatesandchildreninatertiaryteachinghospitalinSouthwestChina[J/OL].Mycoses,2020,63(11):1164-1174./10.1111/myc.13146.[16]WangQ,CaiX,LiY,etal.Molecularidentification,antifungalsusceptibility,andresistancemechanismsofpathogenicyeastsfromtheChinaantifungalresistancesurveillancetrial(CARST-fungi)study[J/OL].FrontMicrobiol,2022,13:1006375./10.3389/fmicb.2022.1006375.[17]WangY,AzizM,BushK,etal.TriazoleresistanceandmisidentificationofAspergillustubingensisinSouthernCalifornia[J/OL].JAMANetwOpen,2025,8(12):e2543630./10.1001/jamanetworkopen.2025.43630.[18]LuH,RosenbaumS.Developmentalpharmacokineticsinpediatricpopulations[J/OL].JPediatrPharmacolTher,2014,19(4):262-276./10.5863/1551-6776-19.4.262.[19]AntachopoulosC,RoilidesE.Pharmacokineticsandpharmacodynamicsofantifungalagentsinneonatesandchildren[J/OL].CurrFungalInfectRep,2020,14(3):317-328./10.1007/s12281-020-00402-6.[20]ShenL,HuM,XuX,etal.Precisiondosingofvoriconazoleinimmunocompromisedchildrenunder2years:integratedmachinelearningandpopulationpharmacokineticmodeling[J/OL].FrontPharmacol,2025,16:1671652./10.3389/fphar.2025.1671652.[21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