生物制剂在儿童变应原特异性免疫治疗中的应用进展总结2026

生物制剂在儿童变应原特异性免疫治疗中的应用进展总结2026过敏性疾病包括过敏性鼻炎、哮喘及特应性皮炎，是儿童期常见的慢性疾病。近年来，儿童过敏性疾病的发病率在全球范围内逐年上升［1-2］。过敏性疾病采用的是“四位一体”的综合治疗方案，包括过敏原回避、对症治疗、变应原特异性免疫治疗（allergenimmunotherapy，AIT）和患者教育，AIT针对过敏性疾病的病因，通过调节机体免疫系统诱导过敏原特异性免疫耐受，从而达到减轻过敏反应、改善临床症状［3-4］。AIT是目前惟一可以改变过敏性疾病自然进程的疗法，但治疗过程中出现的不良反应尤其是严重全身不良反应，限制了其在临床上的应用［5］。生物制剂是采用生物技术生产的治疗性单克隆抗体或融合蛋白，能特异性地阻断过敏性疾病核心通路上的关键分子，从源头精准控制炎症风暴。目前临床常用生物制剂包括奥马珠单抗（omalizumab，OMA）、度普利尤单抗和美泊利珠单抗等［6］。新近研究发现生物制剂联合AIT在过敏性疾病治疗中具有协同增效的作用：生物制剂与AIT联合治疗不仅可以帮助更多患儿开展AIT治疗，还可以降低治疗过程中不良反应的发生率，提高AIT治疗的安全性与依从性［7-8］。在儿童相关治疗的研究中，由于临床病例有限，生物制剂在AIT治疗过程中的最佳时机、种类、具体剂量和疗程目前仍不明确。因此，本文将近年来生物制剂在AIT治疗过程中的相关进展进行综述，为临床合理应用提供理论依据。1AIT的安全性评价AIT是在明确导致过敏性疾病主要过敏原的基础上，让患者反复接触逐渐增加剂量的过敏原提取物（标准化过敏原制剂），使机体免疫系统产生对此类过敏原的耐受性，从而缓解和控制过敏症状。AIT可以诱导变应原特异性IgG4抗体的产生，IgG4通过竞争性结合变应原阻断IgE活性，抑制肥大细胞脱颗粒，从而抑制变态反应性炎症，减轻临床症状［9-10］。一项纳入了46项研究、涉及1898例患者的Meta分析揭示治疗期间患者血清中变应原特异性抗体的动态变化规律：在治疗初始12个月内，AIT受试者血清中的变应原特异性IgE（sIgE）水平会出现上升，之后则逐渐下降；而变应原特异性IgG4（sIgG4）水平在整个治疗过程中及治疗结束后，均呈现持续升高的趋势［11］。需要特别指出的是，所有接受AIT治疗的患者均出现了血清sIgG4水平升高的现象，但这一指标的变化可能同时受到两种因素的调控，治疗过程中人为给予的治疗性变应原暴露，以及日常生活中自然环境中的变应原暴露。结合现有研究证据［12］，专家团队提出，血清sIgG4水平可作为评估患者治疗依从性的客观监测指标。不过，由于该指标无法对治疗效果进行有效预测，因此不建议将其作为单独评估AIT临床疗效的生物标志物。另外，AIT的长期过敏原耐受不仅依赖于过敏原特异性调节性T细胞和B细胞介导的适应性免疫反应，还与恢复正常的非特异性免疫反应密切相关［13］。尽管儿童对AIT耐受性良好，但仍可能发生全身甚至危及生命的严重不良反应。关于AIT中可能出现的不良反应，国内外学者进行了相关研究。Asllani等［14］通过一项前瞻性、观察性、多中心的研究，对18岁以下患有过敏性鼻炎、结膜炎或哮喘的儿童和青少年进行了分析。这些患儿接受尘螨、花粉、霉菌（交链孢）的皮下或舌下免疫治疗。结果发现在AIT过程中，9.9%的患者报告了不良反应，其中83.1%为轻度，87%发生在治疗后30min内，严重不良反应发生率为0.47%。常见不良反应的症状包括呼吸系统（鼻塞、流涕、咳嗽、呼吸困难、胸闷）和皮肤表现（局部或全身性荨麻疹）。另一项关于皮下免疫治疗（subcutaneousimmunotherapy，SCIT）不良反应的研究中，380例患者中有28例发生需肾上腺素治疗的全身不良反应（1/1047针次）。其中26例发生在注射后的30min内［15］。南方医科大学深圳医院儿科门诊对接受户尘螨SCIT的过敏性鼻炎患儿进行回顾性分析。结果发现，230例患儿共接受了5422针次注射，其中20.0%（46/230）出现全身不良反应，每针次注射的不良反应发生率为2.4%（131/5422）［16］。其中，高外周血嗜酸性粒细胞计数、高屋尘螨特异性IgE水平以及哮喘尤其是重症哮喘，是SCIT致死性和严重全身不良反应的主要危险因素［16-17］。虽然重症哮喘可能从SCIT获益，但由于其风险相对增加，其临床应用一直存在争议。综上，AIT过程中发生的不良反应尤其是严重不良反应限制了其在临床中的应用。2OMA在AIT中的联合应用2.1OMA在AIT中应用OMA作为一种人源化的抗IgE单克隆抗体，与患者血清中游离IgE结合，显著降低体内游离IgE水平，从而抑制肥大细胞脱颗粒释放炎症因子，减轻患者过敏反应［18-19］。2018年开始，我国批准OMA用于经传统治疗方案治疗后仍不能有效控制的6岁以上中重度过敏性哮喘患儿。新近研究发现，OMA联合AIT具有协同作用。牛奶过敏患者随机接受OMA或安慰剂预处理联合口服免疫疗法（oralimmunotherapy，OIT）结果显示，在OIT剂量递增阶段，安慰剂组不良反应的发生率为3.8%，而OMA预处理组无不良反应（0%），两组间的差异具有统计学意义（P=0.0008），表明OMA预处理显著降低了OIT剂量递增阶段不良反应的发生率［20］。将屋尘螨（HDM）过敏的哮喘患者随机分为4组：单独使用OMA组（A组）、SCIT联合OMA组（B组）、单独使用SCIT组（C组）和安慰剂组（D组）。治疗24月后，发现联合治疗组糖皮质激素剂量最低（P=0.01），哮喘发作次数最少（P=0.023）［21］，以上研究表明，OMA联合AIT能显著提高AIT的安全性和有效性。冲击免疫治疗（rushallergenimmunotherapy，RIT）是一种通过快速剂量递增缩短疗程的AIT方法，通常在1周内即可达到维持剂量，可快速起效缓解过敏症状。然而，与常规治疗相比，RIT的不良反应发生率更高。为了提升RIT的安全性，临床上通常会配合使用预防性药物。目前，激素联合抗过敏药物与RIT的联合应用是常见的治疗方案。而OMA的临床应用可能有助于进一步提高RIT治疗的安全性。在一项研究中，将过敏性鼻炎患者在RIT过程中分别给予OMA或口服糖皮质激素，评估患者在治疗阶段全身不良反应的发生率与严重程度，结果显示，OMA组的Ⅰ级全身不良反应发生率为0，而糖皮质激素组有4例。OMA组的Ⅱ级全身不良反应发生率也较低（7.1%），而糖皮质激素组的发生率较高（17.2%）［22］。以上研究表明，RIT联合使用OMA与激素联合RIT治疗相比，不良反应发生率更低，依从性更高。另外，OMA预处理可分别提高哮喘和变应性鼻炎患者集群免疫治疗方案的安全性和耐受性［23］，重症哮喘是AIT的禁忌证，近期研究表明，在OMA的辅助下，中重度过敏性哮喘患者得以顺利进行SCIT，显著改善哮喘和鼻炎症状，降低FeNO水平并提高肺功能［24-25］。以上研究都提示OMA与AIT联合治疗对改善患者症状，降低不良反应发生率等方面大有裨益。OMA减少AIT不良反应的机制可能与以下几方面有关：OMA能够阻止循环中IgE与其高亲和力受体（FcεRI）结合；降低游离IgE水平，减少由于过敏原持续暴露引起的过敏反应［26-28］；逆转Treg细胞的Th2样分化，恢复其免疫抑制功能；另外，还能抑制患者体内嗜碱性粒细胞活化，调控体内免疫细胞网络，重塑免疫耐受［29-30］。由于儿童哮喘中OMA联合使用AIT的研究相对较少，如何联用OMA仍是临床研究中亟待解决的问题，例如在治疗中何时开始联用、联用时间以及剂量可以帮助患儿最大化降低治疗风险获得临床收益。2.2OMA联合方案AIT主要分为常规治疗、集群以及冲击治疗方案，免疫治疗过程涵盖剂量递增阶段与剂量维持阶段，三者的最大差异在于剂量递增时间不同。根据AIT所处阶段的不同，OMA与AIT联合应用的方案及疗程主要有以下两种情况：在AIT的剂量递增阶段以及集群或冲击治疗阶段，由于患儿体内过敏原剂量呈现逐步上升的状态，因此发生不良反应的概率相对较高。临床上需综合考虑患儿的临床症状、过敏情况以及所选择的脱敏方法来制定相应的治疗策略。一项临床研究显示：冲击免疫疗法组治疗前3周进行抗IgE抗体预处理，与未预处理的常规免疫疗法组对照，前者可减少治疗期（尤其剂量递增阶段）局部异常反应及呼吸道症状发生率，且两组疗效相当［31］。在一项临床研究中，1例14岁过敏性哮喘儿童，在AIT剂量递增阶段多次严重过敏后，经OMA预处理1周再行集群免疫治疗，最终成功进入剂量维持阶段［32］。对于常规脱敏治疗，在AIT正式启动之前，提前4~8周，甚至9~13周使用OMA，待AIT开始后，OMA与AIT至少重叠3~12周，一般情况下以8周为宜，此后，患儿继续接受AIT。AIT维持阶段，由于患儿体内过敏原剂量处于较高水平，发生不良反应的风险也相应增大。此时，应根据患儿不良反应的严重程度，结合是否伴有其他过敏性疾病（如哮喘合并变应性鼻炎）的发作情况，综合评估OMA联合用药的必要性。具体疗程需根据哮喘及其他过敏症状的控制效果和持续时间来调整，目前该治疗方案尚未形成统一的临床标准。集群治疗方案的优势在于有效缩短患儿的整体治疗周期，通常在6~8周内即可完成剂量递增过程。而冲击免疫治疗通常在1周内即可达到维持治疗剂量，使剂量递增阶段的疗程进一步缩短，与常规治疗方案相比，集群或冲击治疗方案能更快速地达到剂量维持阶段，患儿的治疗依从性相对更高，但由于体内过敏原剂量的快速增长，发生全身性不良反应的风险也相应增加。集群或冲击治疗的应用研究中采用预处理方案，即单独使用OMA数周至数月，随后将OMA与AIT重叠使用几周，之后患儿正式进入维持期治疗阶段［33］。OMA在作为AIT辅助疗法时仍面临诸多限制，包括费用较高、长期疗效及安全性证据不足等问题。此外，IgE单抗与AIT联用时的最佳用药方案（包括治疗时机、剂量及疗程）尚未明确。未来需要通过更多大样本随机对照研究进一步验证其疗效与安全性，包括治疗时机、剂量及疗程。3其他生物制剂在AIT中的应用OMA联合AIT在过敏性哮喘中的疗效与安全性已得到验证，但部分哮喘患儿接受OMA治疗后仍不能得到有效控制，因此，AIT联合其他生物制剂治疗儿童哮喘同样值得期待。度普利尤单抗通过特异性结合白细胞介素-4受体α亚基（IL-4Rα），阻断IL-4和IL-13的信号传导，抑制炎症细胞的活化和相关炎症介质的释放，从而减轻患者的过敏症状［34］。度普利尤单抗能够减少哮喘急性发作的频率、改善肺功能、提升哮喘控制水平以及生活质量评分，已批准用于12岁以上中重度2型哮喘的治疗。在一项针对成人季节性变应性鼻炎患者（无论是否伴哮喘）的Ⅱ期临床试验显示，度普利尤单抗联合AIT16周，较单用AIT，可显著降低剂量递增阶段不良反应及严重过敏反应发生率，并提高患者达维持剂量阶段的比例［35］。一项56例度普利尤单抗治疗的过敏性哮喘伴鼻炎患者前瞻性研究，评估度普利尤单抗联合HDM舌下变应原免疫治疗片剂的疗效与安全性，参与者接受至少24周度普利尤单抗和48周HDM舌下变应原免疫治疗片剂，监测治疗前后相关指标，结果显示联合治疗显著改善哮喘症状、提升肺功能、减少气道壁厚度［36］。度普利尤单抗联合AIT治疗青春期难治性支气管哮喘患儿后，临床症状得到有效控制、伴相关评分和肺功能显著改善［37］。以上研究表明度普利尤单抗联合AIT对哮喘具有一定的疗效和安全性。但由于度普利尤单抗联合AIT治疗哮喘研究相对较少，未来仍需更多大规模、长期的临床试验进一步验证其疗效和安全性。美泊利珠单抗（mepolizumab）是全球首个获批的IL-5单抗，是一种人源化单克隆抗体，2015年在美国获批用于治疗重度嗜酸性粒细胞性哮喘。目前，已获批的抗IL-5单克隆抗体还包括贝那利珠单抗（benralizumab）、瑞利珠单抗（reslizumab）。贝那利珠单抗是一种针对IL-5受体α亚基的单克隆抗体。瑞利珠单抗是一种人源化抗IL-5单克隆抗体，可特异性结合IL-5，阻断其生物学作用［38］。研究显示，抗IL-5单抗可减少患者对口服糖皮质激素用量，减少因长期使用激素而引发的副作用，进而为特异性免疫治疗提供更佳的实施基础［39］。甚至在OMA治疗无效后，无需洗脱，给予美泊利珠单抗仍可以显著改善患者的哮喘症状，继而成功接受花粉AIT，且在治疗期间未出现哮喘加重或肺功能下降的情况［40］，胸腺基质淋巴细胞生成素（thymicstromallymphopoietin，TSLP）是一种由上皮细胞分泌的多效性细胞调节因子，具有重要的免疫调节作用。TSLP促进过敏原特异性Th2细胞分化，并激活肥大细胞、2型固有淋巴细胞（group2innatelymphoidcell，ILC2）和嗜酸性粒细胞，在过敏性疾病的发展中发挥关键作用［41］。特泽鲁单抗（tezepelumab）是针对TSLP的IgG2λ单克隆抗体，2021年12月在美国获批用于治疗12岁以上的重度哮喘患者［42］。特泽鲁单抗能减少哮喘急性发作，改善患者肺功能伴血清中IL-5、IL-13、以及总IgE水平下降［43-47］。一项多中心随机双盲安慰剂对照试验将121例猫过敏患者分4组治疗52周后再观察52周，结果显示，特泽鲁单抗联合SCIT组症状评分显著低于单用SCIT组，特泽鲁单抗可增强SCIT疗效，且在1年疗程后促进免疫耐受维持［48］。尽管已有研究显示，特泽鲁单抗或美泊利珠单抗与特异性免疫治疗联合应用具有一定临床疗效，但由于病例有限，仍需开展更多随机对照试验，以进一步证实其疗效与安全性，并深入探究最优的联合治疗策略及最佳治疗时机。生物制剂种类的选择，需考虑患儿临床症状、年龄以及过敏共患病［49］。综上所述，对于AIT联合生物制剂治疗的时机与方案目前并没有统一的结论，目前临床最常用的是联合OMA的治疗，首先根据患者体重和血清IgE水平确定OMA的注射剂量，给药频率每2周或4周给药1次。联合治疗中，在启动AIT之前的4~8周预先使用OMA治疗，在启动AIT后，OMA至少应与AIT重叠治疗3~12周，一般为8周，再进行单独AIT。但因目前缺乏统一标准化的治疗方案，不同研究中OMA的预处理以及联合治疗重叠时间差异较大。生物制剂联合AIT虽能扩展临床应用范围、提高疗效，但价格昂贵；AIT本身也有疗程长、依从性差、经济要求高的问题，二者叠加使经济成本成为临床应用的考量因素之一。为此，探索集群免疫治疗、冲击免疫治疗等优化方案，此类方案可减少针刺、快速达维持期，联合生物制剂能快速启动AIT、减少不良反应、提高依从性且具经济性；此外，临床研究者还需制定标准化联合方案，提高成本效益比。真实世界研究显示，国外哮喘患者附加OMA治疗成本为122675.57英镑/质量调整生命年（qualityadjustedlifeyears，QALY），中国为107723.05元/质量调整生命年（qualityadjustedlifeyears，QALY），均低于3倍人均生产总值意愿支付阈值，证明OMA治疗具经济性［50-51］。综上，生物制剂与AIT的阶段性联合，有助改善长