吉林大学《药理学》课件-第10、11章 解热镇痛抗炎药+抗心律失常药

药理学基础医学院主讲教师：宋晓红第十章

解热镇痛抗炎药

antipyretic–analgesicsandantiinflammatorydrug制作：宋晓红目的要求：

了解解热镇痛药的临床意义。

掌握解热镇痛药基本作用；阿司匹林的作用与应用、不良反应和应用注意。

熟悉其他药物的主要特点与应用。一．概述：

慢性疼痛、发热。

解热镇痛是对症处理；多数药兼有抗炎抗风湿作用。

非甾体抗炎药。【作用基础】

抑制前列腺素（prostaglandins,PG）生物合成；PG是调节局部功能的生物活性物质。

PG合成过多可出现一系列病理状态，如发热、疼痛、炎症等。

抑制环氧酶（COX），减少PG产生：

抑制COX-2产生治疗作用

抑制COX-1引起不良反应

【共同作用】1．解热:

（1）发热：外热原→内热原→体调中枢合成PG→调定点提高→产热增加、散热减少。（2）解热：抑制PG合成酶；中枢性退热、增加散热、对正常体温无明显影响。（3）应用注意：发热是防御反应；确诊前不宜用；为对症治疗；防止解热过度。2．镇痛:

组织损伤或炎症与PG有关；PG有致痛作用和痛觉增敏效应。

镇痛特点：①外周性镇痛；②强度中等；③应用广。3．抗炎抗风湿:

抑制PG和致炎物质合成、减少炎症因子和细胞因子产生等抗炎。抗风湿主要与抗炎有关；对风湿和类风湿病疗效肯定；不能根治和改善器质性损害。解热镇痛药分类：

水杨酸类苯胺类吡唑酮类其他有机酸类等二．水杨酸类：乙酰水杨酸、水杨酸钠。

阿司匹林（aspiring）

【体内过程】1．吸收：胃肠道吸收迅速；易被酯酶水解为水杨酸；阿司匹林、水杨酸均有药理活性。

崩解速度、胃排空、胃肠道PH等影响。2．分布：穿透性强，可广泛分布；血浆蛋白结合率高。3．代谢：主要经肝代谢且有饱和性。

一般剂量按一级动力学代谢，半衰期2～3小时；大剂量时按零级动力学代谢，半衰期长达15～30小时，易致毒性反应。4．排泄：碱性尿利于药物解离，排出加快。

剂量宜渐增，注意用药反应及调整剂量。【作用与应用】1．解热、镇痛:

适用于慢性钝痛及多种原因引起的发热；临床常用其复方制剂。2．抗炎、抗风湿：

风湿和类风湿首选药；可作鉴别诊断参考；一般需用至最大耐受量。

3．影响血栓形成：小剂量可抑制血小板PG合成酶，减少TXA2合成而抑制血小板聚集和释放，延长出血时间、防止血栓形成。

大剂量能抑制血管壁内前列环素（PGI2）合成，可能促进血栓形成。防治冠状动脉血栓、脑血栓及术后血栓等。【不良反应】1．胃肠道：直接刺激胃粘膜：上腹不适、恶心、呕吐；诱发或加剧胃溃疡及胃出血。

可能与抑制胃粘膜合成PG有关；胃内pH降低也可引起胃粘膜损害。饭后嚼碎服、同服抗酸药、肠溶片、缓释片；溃疡患者禁用。

2．凝血障碍：影响血小板聚集、抑制凝血酶原形成，引起出血倾向，维生素K可防治。严重肝损害、低凝血酶原、维K缺乏、血友病等禁用；常规术前、产前一周应停用。3．水杨酸反应：头痛、恶心、呕吐、耳鸣及听力减退等。一般可逐渐减轻；重者呼吸加快、酸碱平衡失调甚至精神错乱。4．过敏反应：荨麻疹、血管神经性水肿、哮喘等；致死性哮喘与白三烯增多有关；过敏及哮喘史者禁用。5．瑞夷综合征：肝脑损害，国内罕见。6.肾脏损害：老年人易发生。三．苯胺类：对乙酰氨基酚（扑热息痛）易吸收，主要被肝代谢。

外周作用弱，无抗炎抗风湿作用；用于一般解热镇痛、对阿司匹林过敏或不能耐受者。偶见皮疹、药热等；肝损害、高铁血红蛋白症、溶血性贫血；药物依赖性和肾损害。四．其他有机酸类：吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）抑制PG合成酶强；止痛效果明显；一般解热镇痛不用。

副作用多：消化道反应；血小板减少、再障；变态反应等。孕妇、儿童、精神异常、癫痫、肾病和溃疡病等患者禁用。

※舒林酸作用弱于吲哚美辛。

布洛芬作用不如阿司匹林；胃肠反应少，可作替换药治疗风湿和类风湿性关节炎。其他：非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬等，胃肠道反应常见，可作替换药。

※双氯芬酸五．吡唑酮类：

保泰松及羟基保泰松

保泰松98％与血浆蛋白结合。抗炎抗风湿作用强而持久；可缓解急性痛风；对顽固性长期发热有一定解热效果。

不良反应严重：胃肠道、水钠潴留、变态反应、肝炎、肾炎、甲状腺肿等。与血浆蛋白结合、药酶诱导可影响其他药。

尼美舒利

新型COX-2选择性抑制剂，不良反应轻。美罗昔康和吡罗昔康对COX-2有选择性抑制作用；T1/2长（20和36～45小时）；用量小、不良反应较轻。

※其他COX-2抑制剂：塞来昔布、罗非昔布。第十一章

抗心律失常药AntiarrythmicDrugs

制作：宋晓红目的要求：

了解正常心肌电生理、心律失常发生的电生理学机制、抗心律失常药的基本电生理作用及药物分类。

掌握奎尼丁、利多卡因、普萘洛尔、胺碘酮、维拉帕米的作用特点与应用。一．概述：

心律失常：节律、频率异常；

缓慢型、快速型；

药物基本作用：影响离子通道、阻断心肌细胞膜受体，改变其自律性、传导性。（一）心脏电生理基础：

1．心肌细胞膜电位：

静息膜电位；

动作电位时程（APD）；

快反应细胞、慢反应细胞的动作电位；

2．慢反应和快反应电活动：

慢反应细胞：

快反应细胞：3．膜反应性和传导速度的关系：

膜反应性(Vmax)可决定传导速度。

4．有效不应期（ERP）：

与心律失常有关。

5．药物、静息膜电位对动作电位的影响：

静息电位可影响钠通道功能和动作电位；抑钠通道或延长APD都能延长ERP。

（二）心律失常的电生理机制：

冲动形成或传导异常，或两者兼有。

1．冲动形成异常：

（1）自律性增高：

窦房结功能提高或潜在起搏点的自律性增强，均易致冲动形成异常。（2）后除极与触发：

早后除极：尚未完全复极时的去极，主要由于Ca2+内流所致；可出现振荡电位，引起异常冲动→触发，致心律失常。

迟后除极出现在完全复极后的舒张早期；可能是Ca2+超负荷引起短暂Na+内流所致。2．冲动传导异常：

（1）单纯性传导障碍：

浦氏纤维分支病变，冲动不能通过病变纤维下传到心室，即发生单向阻滞。

（2）折返激动：

冲动传导障碍可引起折返，致早搏、心动过速、扑动和颤动。3.基因缺陷：

Q-T间期综合征可因染色体基因突变，引起离子通道功能异常而发生。

4.心律失常的离子靶点假说：

离子通道功能改变或失去平衡，其病变通道即为靶点，靶点针对性药物可能是未来抗心律失常新药的开发方向。（三）抗心律失常药作用及分类：

1．基本作用：

（1）降低自律性：

促K+外流，增加最大舒张电位；抑制非自律细胞Na+内流或自律细胞Ca2+内流，均可降低自律性而消除心律失常。

如β受体阻断剂、钙拮抗剂等。（2）改善传导、消除折返：

奎尼丁降低病变部位传导性，使单向传导阻滞变为双向传导阻滞。

钙拮抗剂减慢房室传导治疗室上性折返。

（3）减少后除极与触发：

如利多卡因促进3期K+外流，加速复极过程而防止早后除极。（4）改变ERP：

①绝对延长ERP：奎尼丁延长APD和ERP，但显著延长ERP，减少期前收缩的发生。

②相对延长ERP：利多卡因缩短APD更明显，对额外冲动的传播起到一定抑制作用。

③提高邻近细胞ERP的均一性，如奎尼丁。

2.抗心律失常药分类：（略）二．常用抗心律失常药：

（一）I类药：

1．Ia类药：适度阻滞Na+通道，减慢传导；抑制膜K+、Ca++通透性，延长ERP及APD。

奎尼丁quinidine

【药理作用】阻断Na+通道；阻断α和M受体。

①降低自律性：心房肌、心室肌和浦氏纤维；异位起搏细胞。②影响ERP：抑制心房肌、心室肌和浦氏纤维3相K+外流，延缓复极，使APD和ERP延长。

抗胆碱：对抗迷走神经缩短心房肌不应期的作用，使心房肌不应期延长。

心肌局部缺血时，该药能延长ERP并使其均一化，从而消除折返激动。③减慢传导：抑制Na+内流而降低心房肌、心室肌和浦氏纤维的动作电位振幅，减慢0相去极速度而降低膜反应性。

减慢传导能使单向阻滞变为双向阻滞，消除折返激动引起的心律失常。

抑Ca++内流尚可产生负性肌力作用。【体内过程】

血浆蛋白结合多，心肌浓度比血浓高；

弱碱性药，酸性尿排泄增多；肝、肾功不良、老年人代谢和排泄减慢。

【临床应用】

广谱，治疗急、慢性室上性和室性心律失常；房扑、房颤。

防止房颤电转律后复发。【不良反应】

中毒量：降低窦房结、房室结和浦氏纤维传导性，引起房室及室内阻滞，甚至停搏；

严重中毒：浦氏纤维自律性增强，可致室动过速和室颤；奎尼丁晕厥可能为传导阻滞致；

金鸡纳反应(耳鸣、听力减退、视力模糊、神志不清、谵妄、精神失常)。

恶心、腹泻；血小板减少、出血等。

※普鲁卡因胺

procainamide

【作用】与奎尼丁相似而较弱。

【应用】房性心律失常、室早、阵发性心动过速；对房颤、房扑疗效差。

【不良反应】中毒量可发生室动过速、室颤、房室阻滞；红斑狼疮样症状一般发生在慢代谢型病人；粒细胞减少。2．Ib类药：轻度阻滞Na+通道，减慢传导；降低自律性，促K+外流而缩短APD。

利多卡因

Lidocaine

【药理作用】

1.降低自律性：抑制潜在起搏点（如浦纤），减少异位冲动；对窦房结自律性异常亦有作用。2.促进K+外流，影响3相复极，相对延长ERP，邻近细胞复极趋均一，减少折返。

3.抑制Na+内流而使0相上升速度及幅度均变小，降低膜反应性，减慢传导，使单向阻滞变为双向而取消折返。

【临床应用】

窄谱，仅适用于室性心律失常。

可用于胸腔手术、洋地黄中毒和急性心梗所致室性早搏、室动过速、室颤。

为急性心梗致室性心律失常首选药，可降低发病率和死亡率。【体内过程】

口服仅1/3能入血；分布广，心肌浓度为血液3倍；血浆蛋白结合70%；经肝代谢。

【不良反应】

思睡、头痛、抽搐、呼吸停止等中枢反应；

剂量过大可引起血压下降、窦性停搏等；

Ⅱ、Ⅲ度房室传导阻滞病人禁用。苯妥英钠phenytoinsodium

似利多卡因；室性心律失常效果优于室上性（对洋地黄中毒效佳）；

频发早搏、室上性心动过速、房扑、房颤亦有效；心脏手术、急性心梗、心导管术引起的室性心律失常，疗效不如利多卡因。

美西律（mexiletine；慢心律）

与利多卡因相似。

维持时间较利多卡因久；对急性心梗和洋地黄中毒的室性心律失常有效；利多卡因治疗无效时本药可有效；

对室上性心律失常疗效较差。

3．Ic类药：明显阻滞钠通道；降低自律性。

普罗帕酮（propafenone；心律平）

影响快Na+通道，减慢心房、心室、浦氏纤维的传导性；大剂量亦抑制慢Ca2+通道；有膜稳定作用和轻度

受体阻断作用。

室上性和室性心律失常有效。氟卡尼flecainide

对室上性及室性心律失常有效。

【不良反应】

恶心、呕吐、头痛等；

心律失常（加快室率等）、增加折返性室速者的发作频率及心梗病人的病死率。

禁用于房室传导阻滞及室内传导障碍者。（二）Ⅱ类药-

受体阻断药：

阻断

-受体、抑制Na+通道、促K+外流。

减慢窦房结、房室结4相除极速度而降低自律性；降低动作电位0相上升速率而抑制传导；高浓度有膜稳定作用。普萘洛尔propranolol

【作用与应用】

①降低窦房结及浦氏纤维自律性。

②减慢房室结传导，延长ERP。

③缩短浦氏纤维APD及ERP，加速复极，提高复极均一性，消除折返激动。用于房颤、房扑；防治阵发性室上性心动过速、窦性心动过速；

预防、控制室性心律失常以及焦虑症、甲亢所致窦动过速等。

阿替洛尔为长效、艾司洛尔为短效药。（三）Ⅲ类-延长APD的药物：

胺碘酮amiodarone

【药理作用】

①抑制Ca2+内流而降低窦房结自律性。

②减慢房室结和浦氏纤维传导性。

③延迟复极而延长心房肌、心室肌、房室结的ERP和APD，终止折返激动。【临床应用】

房扑、房颤和室上性心动过速效果较好；室性心动过速、室性早搏亦有效。

【不良