中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识2016年版

共识解读中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识（2016年版）解读中国临床肿瘤学会神经内分泌肿瘤专家委员会临床肿瘤学杂志2016年第21卷第10期共识导览01共识概览与流行病学疾病认知、共识定位与发病概况02临床表现与诊断功能性肿瘤识别与检查手段03病理分级与分期Ki-67与核分裂象分级标准04治疗策略与随访MDT模式下的个体化诊疗SECTION01共识概览与流行病学认识疾病，从共识出发共识修订背景与流行病学概况共识修订背景与定位从首版到第二版，中国GEP-NENs诊疗共识的迭代升级共识修订历经1版到2版的迭代，以循证依据与临床实践持续校准中国GEP-NENs诊疗标准。2013CSCO神经内分泌肿瘤专家委员会制定第1版中国GEP-NENs诊治共识2016经3年临床实践，结合国内外研究进展修订发布第2版2016发表于《临床肿瘤学杂志》第21卷第10期1808

年Merling首次描述胃肠道类上皮肿瘤；1907

年Oberndorfer正式命名为类癌，现已明确类癌归属于神经内分泌肿瘤。制定依据国际标准WHO2010版消化系统肿瘤病理分类欧洲共识ENETS共识北美共识北美NEN协会共识临床指南NCCN指南中国共识中国版GEP-NEN病理学诊断共识流行病学与发病概况项目数据NENs发病率5.25/10万GEP-NENs占NENs比例65%-75%西方GEP-NENs占胃肠道恶性肿瘤2%日本pNENs发病率2.23/10万无功能pNENs占比（日本）47%在西方国家，GEP-NENs患病率仅次于结直肠癌，位居胃肠道肿瘤第2位。我国全国性登记系统尚不完善，流行趋势与防治状况仍不甚明晰。美国SEER数据显示，NENs发病率呈明显上升趋势该结论为全球神经内分泌肿瘤疾病负担的判断依据。疾病概念与分类框架统一命名与分类是规范诊疗的第一步共识分两部分：第一部分为胰腺神经内分泌肿瘤，第二部分为胃肠道神经内分泌肿瘤。按分化程度与功能状态划分NENs分类框架按分化程度分类NENs涵盖所有高、中、低分化的神经内分泌肿瘤NETs指高、中分化的神经内分泌瘤NEC指低分化的神经内分泌癌按功能状态分类功能性NENs肿瘤分泌的激素引起相应临床症状无功能性NENs血和尿液中可检出激素水平升高，却无相关症状SECTION02临床表现与诊断识别临床线索，避免延误功能性与无功能性肿瘤的临床表现功能性pNENs常见类型功能性pNENs约占胰腺NENs的20%，胰岛素瘤与胃泌素瘤最常见01类型一胰岛素瘤90%

以上为胰岛B细胞良性肿瘤，90%

为单个82%

直径小于2cm，47%

直径小于1cm99%

以上引起低血糖症状：头痛、意识模糊、行为异常及心悸、出汗、震颤症状复杂多样，部分患者数年后才确诊02类型二胃泌素瘤（卓艾综合征）多位于十二指肠或胰腺，约

20%-30%

为MEN1相关因胃酸分泌过多引起单发或多发十二指肠溃疡、胃食管反流及腹泻多数患者因长期难治的消化道溃疡最终确诊无功能性pNENs与遗传综合征无功能性肿瘤占比高，遗传背景不可忽视无功能性pNENs（NF-pNENs）约占所有pNETs的60%-90%血和尿液中可有激素水平升高，但不表现特异症状肿瘤增大后出现压迫症状，如消化道梗阻、黄疸，或转移相关症状罕见遗传性NETs（常染色体显性遗传）MEN1：约20%的胃泌素瘤、5%的胰岛素瘤或罕见功能性pNETs为MEN1相关VHL综合征：10%-17%合并NF-pNETs，可累及肾、肾上腺、中枢神经系统等多器官胃肠道NENs临床表现无功能性GEP-NENs约占60%-80%，多因占位效应或转移症状就诊多数NENs确诊时已达局部扩散或远处转移，失去根治手术机会胃部早期无特异性症状，肿瘤较大时可出现上腹痛、腹胀、恶心、呕吐，少数并发出血或梗阻小肠常见腹痛、腹胀、肠梗阻（因肿瘤或肠系膜纤维化所致），部分患者出现消化道出血、贫血结直肠直肠NET常无明显症状，多在内镜检查时偶然发现；较大肿瘤可出现便血、排便习惯改变、腹痛胰腺肿瘤较大时压迫胰管或胆管引起腹痛、黄疸；胰体尾肿瘤可致腰背痛实验室检查与诊断标准生化标志物是诊断与疗效评估的重要抓手胃泌素、胰岛素、胰高血糖素等特异性标志物用于功能型肿瘤的亚型诊断。通用标志物血浆嗜铬粒蛋白A（CgA）：最常用、最有效的肿瘤标志物，用于协助诊断、指导治疗、评估疗效及肝转移患者随访诊断治疗指导疗效评估随访胰岛素瘤诊断——72小时饥饿试验血糖≤2.22mmol/L胰岛素≥6μU/mLC肽≥200pmol/L等6条标准，出现低血糖症状时满足即可诊断胃泌素瘤空腹血清胃泌素（FSG）水平升高敏感性高特异性差影像学检查手段常规影像定位＋功能影像定性的组合策略常规检查增强CT、MRI、超声及超声内镜（EUS）胰腺灌注CT对胰岛素瘤诊断的敏感性和特异性较高EUS对pNENs原发灶检出率高，但检测十二指肠微小肿瘤灵敏度下降必要时在EUS引导下行细针穿刺活检功能影像——生长抑素受体显像（SRS）对pNETs（G1/G2）的灵敏度和特异性高对G3患者不常规推荐，除非Ki-67小于55%正电子发射型计算机断层显像（PET）及选择性血管造影亦可选用SECTION03病理分级与分期分级决定预后与治疗Ki-67与核分裂象分级标准病理分类与组织学特征分化程度是区分NET与NEC的核心依据从分化程度出发，辨识两类神经内分泌肿瘤神经内分泌瘤（NET）高分化形态高分化，瘤细胞与正常内分泌细胞相似排列常呈实性小巢状、缎带状或小梁状排列标记表达CgA和Syn等神经内分泌标记分级属于G1或G2级神经内分泌癌（NEC）低分化形态低分化，由小细胞或大至中等细胞组成，多呈弥漫分布标记常弥漫表达Syn，弱阳性或灶性表达CgA异型性瘤细胞异型性明显，属于G3级临床提示临床应避免使用类癌或APUD瘤替代NET；病理形态与增殖活性共同决定分级。VSKi-67与核分裂象分级分级核分裂象（/10HPF）Ki-67指数（%）G1小于22以内G22-203-20G3大于20大于20要点提示NETG3需同时满足核分裂象大于20/10HPF或Ki-67大于20%，且组织学形态为高分化若组织学形态为低分化，则诊断为NECG3核分裂象与Ki-67通常同步，不一致时就高不就低病理诊断与免疫组化免疫组化是明确诊断与分级的关键环节标本获取途径内镜活检EUS-FNA手术标本组织标本来源免疫组化指标HE染色明确组织学形态Syn、CgA确认神经内分泌分化Ki-67评估增殖活性，确定分级神经内分泌标志物临床意义Ki-67与核分裂象共同反映肿瘤增殖活性数值越低，肿瘤生长越慢、预后越好数值越高，增殖越快、恶性度越高、预后越差增殖活性分级对于染色或标本处理质量不佳者，建议重新切片、重新染色以提高诊断准确性。SECTION04治疗策略与随访MDT模式下的个体化诊疗手术、药物与局部治疗的综合策略MDT模式与治疗总原则建议在多学科综合治疗团队（MDT）模式下制定个体化方案治疗决策须综合肿瘤特征、功能状态与全身情况，并覆盖手术、药物、局部与支持治疗各类手段治疗决策的依据3项肿瘤部位、大小、分级与分期有无功能及是否分泌激素有无远处转移及患者一般状况治疗手段概览4项手术治疗早期局限性肿瘤首选药物治疗生长抑素类似物、靶向药物、化疗局部治疗肝转移灶的动脉栓塞、消融对症支持纠正激素异常引发的代谢紊乱MDT模式有助于整合多学科意见，为患者提供规范化与个体化兼具的诊疗路径手术治疗的核心地位手术切除是早期局限性GEP-NENs的

首选治疗方式功能性肿瘤（如胰岛素瘤）多数为良性、体积小，手术切除后预后良好。围绕根治性手术、减瘤手术两类术式的适用场景展开，并提示手术决策的综合考量因素。01根治性手术争取潜在治愈适用于局限性、无远处转移的肿瘤是争取长期生存与潜在治愈的关键手段02减瘤手术改善生活质量对晚期患者，有助于控制类癌综合征症状可减轻肿瘤负荷，改善生活质量肿瘤部位、大小与分级有无淋巴结及远处转移患者全身状况与合并症药物治疗与靶向进展生长抑素类似物是不可切除或转移性GEP-NETs的

一线药物药物选择需综合考虑肿瘤分级与患者耐受性SSA（生长抑素类似物）奥曲肽、兰瑞肽控制激素分泌及肿瘤生长适用人群不可切除和/或转移性GEP-NETs靶向治疗依维莫司mTOR抑制剂，阻断肿瘤细胞信号传导舒尼替尼多靶点酪氨酸激酶抑制剂，通过抗血管生成抑制肿瘤生长化疗链脲霉素+多柔比星用于高增殖活性肿瘤卡培他滨+替莫唑胺对胰腺NET具有一定疗效局部治疗与高级别治疗局部治疗控制肝转移，强化疗应对高级别肿瘤肝转移灶以局部手段控制，高级别NET（G3）以全身强化疗应对——两类治疗策略各司其职。肝转移灶局部治疗动脉栓塞（TAE/TACE）：栓塞肝动脉减少肿瘤血供，适用于无法手术切除的多发肝转移灶，缓解率

50%-70%射频消融（RFA）/微波消融：适用于3cm以内孤立或寡转移灶，局部控制率

80%-90%高级别NET（G3）治疗替莫唑胺单药或联合卡培他滨（CAPTEM方案）客观缓解率约

30%-40%局部治疗与全身治疗相结合，有助于延长生存并改善症状控制VS功能性肿瘤治疗与随访针对激素症状精准施治，随访贯穿全程功能性肿瘤分型施策，随访贯穿诊疗全程，规范化管理持续护航。功能性肿瘤的针对性治疗3项胰岛素瘤手术切除为主要手段，及时纠正低血糖代谢紊乱胃泌素瘤质子泵抑制剂控制胃酸分泌，根治依赖手术；MEN1相关者需综合评估罕见功能性pNETs多数诊断时已有远处转