药物严重过敏反应疑难病例讨论记录

药物严重过敏反应疑难病例讨论记录肝胆外科住院医师林XX汇报病例：患者女，48岁，体重62kg，身高158cm，BMI24.8kg/㎡，因“反复右上腹疼痛3个月，加重1周”于2024年3月5日入院。既往史：2018年因过敏性鼻炎行吸入性过敏原筛查，提示尘螨（+++）、蒿草（++），无明确药物过敏史；2020年因急性扁桃体炎静脉输注头孢呋辛钠3天，无不良反应；2022年行甲状腺细针穿刺，局部利多卡因麻醉无不适；无食物过敏史，无哮喘、慢性荨麻疹病史，无腹部手术史。入院查体：T36.4℃，P72次/分，R18次/分，BP126/74mmHg，神志清楚，皮肤黏膜无黄染，心肺未见异常，腹平软，右上腹轻压痛，无反跳痛及肌紧张，Murphy征弱阳性，肝脾肋下未触及，移动性浊音阴性，肠鸣音正常。入院诊断：胆囊结石伴慢性胆囊炎，拟择期行腹腔镜胆囊切除术。术前检查：血常规WBC6.2×10^9/L，NE%58.3%，Hb128g/L，PLT236×10^9/L；肝肾功能：ALT32U/L，AST28U/L，Cr76μmol/L，BUN5.2mmol/L，白蛋白42g/L；凝血功能：PT11.2s，APTT28.5s，INR0.98，FIB3.1g/L；心肌酶：CK-MB12U/L，cTnI<0.04ng/ml；心电图：窦性心律，正常心电图；胸部CT：双肺纹理清晰，未见实质性病变，纵隔未见肿大淋巴结；腹部超声：胆囊多发结石，最大直径1.2cm，胆囊壁增厚0.3cm，胆总管直径0.6cm。围术期用药及诊疗经过：1.术前用药：3月7日8:00（术前30min）静脉滴注注射用头孢呋辛钠1.5g（溶媒0.9%氯化钠注射液100ml，国药准字H20064609，批号240108），滴注时间15min，输注过程中无不适。2.麻醉及手术：8:30入手术室，生命体征BP128/76mmHg、HR72次/分、SpO₂98%、T36.5℃。麻醉诱导予咪达唑仑2mg、丙泊酚120mg、舒芬太尼25μg、顺苯磺酸阿曲库铵12mg，面罩去氮3min后经口气管插管，机械通气参数：VT450ml、RR12次/分、PEEP5cmH₂O，气道压14cmH₂O。麻醉维持予丙泊酚4-6mg/(kg·h)、瑞芬太尼0.1-0.2μg/(kg·min)、顺阿曲库铵0.1mg/(kg·h)持续泵入，术中生命体征平稳，BP波动于115-135/70-85mmHg，HR65-78次/分，SpO₂100%。9:00（手术开始时）静脉推注注射用奥美拉唑钠40mg（溶媒0.9%氯化钠注射液10ml，国药准字H20054909，批号231224）预防应激性溃疡；术中出血约10ml，未输血，输注复方氯化钠注射液800ml、琥珀酰明胶注射液500ml（国药准字H20041992，批号240115）。9:50手术结束，停用所有麻醉药物，10:05患者自主呼吸恢复，VT380ml、RR16次/分，呼之能应，肌力4级，拔除气管导管，观察10min后生命体征平稳（BP122/74mmHg、HR70次/分、SpO₂97%），送返病房。3.第一次轻度过敏发作：3月7日14:30，患者因术后恶心呕吐，遵医嘱予盐酸昂丹司琼注射液8mg静脉推注（溶媒0.9%氯化钠注射液5ml，国药准字H20054697，批号231215），推注时间2min，推注结束后8min患者诉双手瘙痒，查体：双手掌可见散在红色斑丘疹，压之褪色，躯干、四肢其余部位未见皮疹，BP118/72mmHg、HR76次/分、SpO₂96%，无胸闷、气促、腹痛等不适。值班医师考虑药物过敏反应可能性大，予异丙嗪25mg肌内注射，10min后瘙痒缓解，30min后皮疹完全消退，未行进一步致敏原排查，仅在病程记录中提及“昂丹司琼可疑过敏”，未在医嘱系统及床头卡标注过敏警示。4.严重过敏发作及抢救：3月8日9:10，遵医嘱予注射用脂溶性维生素（Ⅱ）/水溶性维生素组合包装1支（溶媒0.9%氯化钠注射液250ml，国药准字H20056270/H20056269，批号240121）静脉滴注，滴速40滴/分，输注约3min（输入液体量约15ml）时，患者突发胸闷、气促、喉头紧缩感，随即意识丧失、呼之不应。当班护士立即停止输注该组液体，更换输液器及留置针肝素帽，予0.9%氯化钠注射液快速静滴，同时呼叫值班医师并启动严重过敏反应抢救预案。9:12值班医师到达现场，查体：BP62/38mmHg，HR132次/分，SpO₂72%，全身皮肤发绀，可见大片融合性荨麻疹，压之褪色，眼睑、口唇明显肿胀，双肺呼吸音粗，可闻及广泛哮鸣音，心律齐，未闻及病理性杂音，腹软，引流管通畅，引流出淡红色液体约2ml。初步判断为严重过敏反应（Ring&MessmerⅢ级），立即予1:1000肾上腺素0.5mg大腿前外侧肌注，高流量面罩吸氧（10L/min），建立第二条静脉通路，快速输注复方氯化钠注射液500ml扩容。9:15患者意识仍未恢复，BP降至58/32mmHg，HR138次/分，SpO₂68%，出现吸气性三凹征，考虑喉头水肿进展，立即请麻醉科紧急气管插管，同时予肾上腺素0.05μg/(kg·min)静脉泵入维持，甲泼尼龙琥珀酸钠120mg静脉推注，10%葡萄糖酸钙1g加0.9%氯化钠注射液10ml稀释后缓慢静脉推注（10min内推完）。9:18麻醉科医师到达，行可视喉镜下紧急气管插管，术中见会厌、声门明显水肿，声门裂仅2mm，视野不清，经引导钢丝辅助插入7.0号气管导管，确认导管位置后接呼吸机辅助通气，模式为SIMV+PS，参数：VT400ml、RR16次/分、FiO₂100%、PEEP8cmH₂O，气道压28cmH₂O，SpO₂逐渐升至92%。9:25复测BP86/52mmHg，HR124次/分，SpO₂94%，患者仍处于昏迷状态，加用去甲肾上腺素0.05μg/(kg·min)静脉泵入维持血压，同时急查血气分析、心肌酶、肌钙蛋白、血常规、凝血功能、D-二聚体、血浆类胰蛋白酶、降钙素原。9:40检验结果回报：血气分析（FiO₂100%）：pH7.21，PaCO₂52mmHg，PaO₂68mmHg，BE-8.2mmol/L，Lac3.8mmol/L，SaO₂91%；血常规：WBC14.2×10^9/L，NE%86.7%，Hb132g/L，PLT218×10^9/L；心肌酶：CK-MB18U/L（参考值0-25U/L），cTnI0.08ng/ml（参考值<0.04ng/ml）；凝血功能：PT12.5s，APTT32.1s，FIB2.8g/L，D-二聚体0.62mg/L（参考值<0.5mg/L）；血浆类胰蛋白酶（ImmunoCAP检测）：128ng/ml（参考值<11.4ng/ml）；降钙素原：0.12ng/ml（参考值<0.05ng/ml）。9:50患者BP升至102/64mmHg，HR108次/分，SpO₂96%，意识仍模糊，由肝胆外科转入ICU进一步治疗。入ICU诊断：1.严重过敏反应（Ring&MessmerⅢ级）；2.过敏性休克；3.喉头水肿；4.急性Ⅱ型呼吸衰竭；5.代谢性酸中毒合并呼吸性酸中毒；6.腹腔镜胆囊切除术后。ICU诊疗经过：入ICU后予肾上腺素、去甲肾上腺素逐渐减量，12:00停用升压药物，BP稳定于115-130/70-80mmHg，HR75-85次/分；继续甲泼尼龙80mgq8h静脉滴注、盐酸西替利嗪10mgqd鼻饲抗过敏，奥美拉唑40mgqd护胃，维持水电解质、酸碱平衡，呼吸机辅助通气下根据血氧情况逐渐下调FiO₂。3月8日20:00患者神志清楚，呼之能应，自主呼吸平稳，VT420ml、RR14次/分，SpO₂98%（FiO₂40%），复查血气：pH7.38，PaCO₂38mmHg，PaO₂92mmHg，BE-1.2mmol/L，Lac1.2mmol/L；复查血浆类胰蛋白酶：32ng/ml（较前明显下降）；复查cTnI0.10ng/ml，无进行性升高。3月9日8:00复查cTnI降至0.03ng/ml，胸部CT平扫+CTPA未见肺栓塞征象，双肺未见渗出性病变。3月9日10:00患者自主呼吸稳定，呛咳反射良好，拔除气管导管，改鼻导管吸氧3L/min，SpO₂97%，全身皮疹基本消退，眼睑、口唇肿胀完全消退。3月10日患者转回肝胆外科普通病房，复查血常规、肝肾功能、凝血功能均正常，3月12日痊愈出院。本次讨论目的：明确患者严重过敏反应的致敏原，分析诊疗过程中的疏漏，制定后续预防及应急方案。急诊科主任医师张XX：首先明确严重过敏反应的诊断完全成立，符合2023年中华医学会急诊医学分会《严重过敏反应急救指南》的诊断标准：①有明确的药物暴露史，发作于暴露后3min内，符合速发过敏的时间窗；②存在2个以上器官系统受累：皮肤黏膜系统（全身荨麻疹、血管性水肿）、呼吸系统（喉头水肿、支气管痉挛、低氧血症）、心血管系统（低血压、意识丧失）；③血浆类胰蛋白酶发作期达128ng/ml，11小时后降至32ng/ml，呈进行性下降，符合肥大细胞脱颗粒的动态变化规律。严重程度为Ring&MessmerⅢ级，属于重度严重过敏反应，若抢救不及时可进展为心跳骤停。鉴别诊断方面已基本排除其他休克病因：1.心源性休克：患者既往无冠心病、心肌病病史，心电图无ST-T动态演变，cTnI仅轻度升高且很快恢复正常，不符合急性心肌梗死的诊断标准，无心力衰竭、心律失常的证据，可排除；2.肺栓塞：患者术后卧床时间短，无下肢肿痛病史，D-二聚体仅轻度升高（考虑术后应激所致），CTPA未见肺动脉栓塞征象，可排除；3.感染性休克：患者无发热、寒战，降钙素原仅轻度升高，手术切口无感染征象，无腹腔感染证据，且发作与用药明确相关，可排除；4.低血容量性休克：患者术中出血仅10ml，术后引流液少，无消化道出血、腹腔内出血的证据，可排除；5.遗传性血管性水肿：该病多有家族史，常表现为反复发作的皮肤黏膜水肿，不伴荨麻疹，且多由外伤、感染诱发，与用药无关，血浆补体C4、C1酯酶抑制物水平降低，本例患者有明确荨麻疹表现，既往无反复发作史，暂不考虑。抢救过程基本符合指南规范，但存在两处可改进的点：一是首次扩容剂量不足，指南推荐重度严重过敏反应患者前15-30min应输注1-2L等渗晶体液，本例患者前10min仅输注约600ml，虽然后续快速补液纠正了休克，但对于重度休克患者，早期足量扩容可更快恢复组织灌注；二是肾上腺素静脉给药时机，对于收缩压低于70mmHg的重度休克患者，肌注肾上腺素吸收可能存在障碍，可更早启动静脉泵入，必要时予1:10000肾上腺素缓慢静脉推注，每5分钟评估后调整剂量。目前致敏原尚不明确，患者围术期暴露的药物多达10余种，且第一次轻度发作的可疑药物为昂丹司琼，但第二次发作时并未使用昂丹司琼，需要进一步排查两次发作的关联性。皮肤科主任医师李XX：从过敏性疾病的发病机制来看，严重过敏反应分为三类：IgE介导的速发型过敏反应、非IgE介导的类过敏反应（又称假过敏反应）、IgE与非IgE混合介导的反应。其中IgE介导的反应由特异性抗原交联肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面的IgE受体触发，具有致敏期，再次接触相同抗原时发作，皮肤试验、嗜碱性粒细胞活化试验多为阳性；类过敏反应则由药物直接激活肥大细胞脱颗粒、补体激活、COX通路抑制等机制导致，无需致敏过程，首次接触即可发作，皮肤试验多为阴性。本例患者的特点是两次发作均在用药后数分钟内发生，符合速发反应的特点，但两次所用药物的活性成分完全不同——昂丹司琼是5-HT₃受体拮抗剂，维生素组合包的活性成分为多种维生素，结构上无相似性，不存在交叉过敏的可能，因此需要考虑两种情况：一是患者对两种不同的药物均过敏，但这种概率极低，尤其是维生素类药物的过敏发生率仅为0.05%-0.2%，同时对昂丹司琼和维生素过敏的概率不足百万分之一；二是两次发作的致敏原为两种药物共有的某种成分，最可能的是药用辅料，这是临床最容易忽略的环节。关于过敏原检测的方法，目前常用的有三种：一是血清特异性IgE检测，但仅适用于少数有商品化试剂盒的药物（如青霉素、头孢、胰岛素等），昂丹司琼、维生素、常见药用辅料均无商品化试剂盒，无法通过血清学检测；二是皮肤试验，包括点刺试验和皮内试验，是检测IgE介导过敏的常用方法，但需要严格控制试验浓度，避免药物本身的非特异性刺激导致假阳性，比如表面活性剂类辅料高浓度时可直接激活肥大细胞，必须设置合适的稀释梯度；三是嗜碱性粒细胞活化试验（BAT），通过流式细胞术检测嗜碱性粒细胞表面CD63、CD203c的表达水平，敏感性和特异性均可达85%以上，不仅能检测IgE介导的过敏，对部分类过敏反应也有一定诊断价值，是目前排查少见药物过敏的重要手段。此外，患者有明确的特应性体质（尘螨、蒿草过敏，总IgE升高），这类人群发生药物过敏的风险是普通人群的2-3倍，且一旦发生，严重程度更高，这也是患者出现重度过敏反应的高危因素。药学部主任药师王XX：我们梳理了患者围术期所有暴露的药物及辅料，按时间顺序逐一排查如下：1.头孢呋辛钠：β内酰胺类抗生素，严重过敏反应发生率为0.004%-0.04%，患者2020年曾使用同一类药物无过敏，本次术前输注后无不适，且与第二次发作间隔超过25小时，药物已完全代谢（半衰期70分钟），基本排除。2.麻醉相关药物（咪达唑仑、丙泊酚、舒芬太尼、瑞芬太尼、顺阿曲库铵）：围术期严重过敏反应中肌松药占比最高（50%-60%），其次是镇静镇痛药，但所有麻醉药物均在术中使用，术后未再次使用，且半衰期均较短（丙泊酚1-3小时、舒芬太尼2-3小时、顺阿曲库铵20-30分钟），术后24小时以上已基本代谢完毕，不可能在术后第2天诱发过敏，排除。3.奥美拉唑钠：质子泵抑制剂，过敏发生率约0.1%-0.5%，严重过敏罕见，患者术中及术后第2天均使用了该药物，第一次使用后无任何不适，第二次使用后40分钟才发作，不符合速发过敏的时间规律，且其辅料为甘露醇、枸橼酸、氢氧化钠，与昂丹司琼、维生素无共同成分，排除。4.琥珀酰明胶注射液：明胶类胶体，过敏发生率约0.038%-0.1%，多为类过敏反应，由补体激活导致，发作时间多为输注中或输注后30分钟内，患者术中输注后无不适，半衰期约4小时，术后24小时以上已完全排泄，排除。5.盐酸昂丹司琼注射液：5-HT₃受体拮抗剂，过敏发生率约0.1%-1%，严重过敏罕见，患者首次使用后8分钟出现皮疹，高度可疑，但第二次发作时未使用该药物，需进一步分析成分。我们查阅了该批号昂丹司琼注射液的说明书及注册标准，其辅料为：聚山梨酯80（吐温80）、柠檬酸、柠檬酸钠、氯化钠、注射用水。6.注射用脂溶性维生素（Ⅱ）/水溶性维生素组合包：活性成分为维生素A、D、E、K及多种水溶性维生素，严重过敏反应罕见，我们查阅其说明书，脂溶性维生素（Ⅱ）的辅料为：聚山梨酯80、甘露醇、氢氧化钠；水溶性维生素的辅料为：甘氨酸、乙二胺四乙酸二钠、对羟基苯甲酸甲酯钠。对比两种可疑药物的辅料可以发现，聚山梨酯80是两者唯一的共同成分，这是本次排查的核心线索。聚山梨酯80是一种非离子型表面活性剂，广泛用作注射剂的增溶剂、乳化剂、稳定剂，据统计约有30%以上的注射剂含有该辅料，包括抗肿瘤药、止吐药、维生素类、生物制剂、中药注射剂等。聚山梨酯80的过敏反应发生率约为0.01%-0.1%，其中绝大多数为类过敏反应，由其直接激活肥大细胞脱颗粒、诱导补体激活导致，少数为IgE介导的过敏反应，国内外仅有个案报道。从剂量角度分析，第一次使用的8mg昂丹司琼注射液（2ml规格）中含聚山梨酯80约10mg，患者仅出现轻度皮肤反应；第二次使用的1支脂溶性维生素（Ⅱ）中含聚山梨酯80约120mg，输注3分钟即进入体内约7-8mg，但由于是快速静脉输注，血药浓度瞬间升高，导致严重过敏反应，这也符合“剂量越大、反应越重”的类过敏反应特点，但也不能完全排除IgE介导的可能，需要进一步通过皮肤试验、BAT检测验证。此外需要注意的是，目前国内药品说明书对辅料的标注普遍不完整，多数仅列出主要辅料，未标注具体含量，部分甚至不标注辅料，给临床排查辅料过敏带来很大困难，这也是本次病例疑难的重要原因之一。麻醉科主任医师刘XX：围术期严重过敏反应的发生率约为1/10000-1/20000，由于患者处于麻醉状态，皮肤症状可能被掩盖，仅表现为低血压、气道压升高、心动过速，早期诊断难度大，死亡率可达3%-6%。本例患者是术后清醒状态下发作，有明确的皮肤黏膜症状，诊断相对及时，但如果是术中发作，很容易被误诊为麻醉过深、容量不足、心功能不全等。关于麻醉相关药物的排除，我们再补充几点：一是肌松药过敏，顺阿曲库铵属于苄异喹啉类肌松药，过敏发生率远低于琥珀胆碱、泮库溴铵等氨基甾类肌松药，且术中使用后无任何反应，术后未再次接触，完全可以排除；二是乳胶过敏，围术期乳胶过敏占比约10%-20%，但我院手术室已全面使用无乳胶手术器械及手套，患者术中未接触乳胶制品，且术后24小时才发作，不符合乳胶过敏的特点；三是消毒液过敏，术前使用的碘伏、酒精过敏多为接触性皮炎，表现为局部皮疹，不会导致全身严重过敏反应，排除。对于聚山梨酯80过敏的患者，今后若需再次手术麻醉，需要特别注意药物的选择：丙泊酚乳剂的辅料为大豆油、卵磷脂、甘油，不含聚山梨酯80，可以使用；部分脂溶性麻醉镇痛药的制剂可能含有聚山梨酯80，需要提前查阅说明书，选择不含该辅料的剂型；术后止吐药应避免使用昂丹司琼、托烷司琼等含聚山梨酯80的药物，可选择甲氧氯普胺等替代。ICU主任医师赵XX：从重症救治的角度，本例患者的救治是成功的，未出现多器官功能衰竭等严重并发症，这里重点谈两点：一是类胰蛋白酶检测的时机问题。严重过敏反应发作时，肥大细胞脱颗粒释放类胰蛋白酶，其在血液中的浓度15-60分钟达到峰值，半衰期约2小时，6小时后开始快速下降，24小时左右恢复至基础水平，因此必须在发作后1-6小时内采集急性期标本，24小时后采集恢复期标本，两者对比才有诊断意义。本例患者发作后30分钟采集的标本类胰蛋白酶达128ng/ml，11小时后降至32ng/ml，符合典型的动态变化，若仅单次检测可能无法排除基础水平升高的情况（如系统性肥大细胞增多症患者基础类胰蛋白酶可升高）。二是双相反应的预防。严重过敏反应患者中约10%-20%会出现双相反应，即首次症状缓解后4-8小时再次出现过敏反应，甚至加重，其机制尚不完全清楚，可能与肥大细胞介质再次释放有关。指南推荐重度严重过敏反应患者应至少观察24小时，同时给予糖皮质激素治疗，本例患者使用甲泼尼龙治疗3天，观察48小时未出现双相反应，符合规范。关于致敏原，我同意药学部的分析，聚山梨酯80的可能性最大，但需要确认患者既往是否接触过含该辅料的药物。患者既往无明确的药物过敏史，可能是之前接触的聚山梨酯80剂量较小，未诱发明显反应，或者之前的接触为致敏过程，本次接触后发作，这也符合IgE介导过敏的特点。检验科副主任技师陈XX：针对本例患者的过敏原检测，我们可以开展以下工作：1.皮肤试验：包括点刺试验和皮内试验，试验药物包括昂丹司琼注射液、脂溶性维生素组合包、聚山梨酯80对照品、奥美拉唑钠、头孢呋辛钠，同时设置生理盐水阴性对照和组胺阳性对照。为避免假阳性，需对试验药物进行梯度稀释：①聚山梨酯80：点刺试验用1%（w/v）生理盐水溶液，皮内试验用0.1%浓度；②昂丹司琼注射液：原浓度点刺，1:10、1:100稀释后皮内试验；③脂溶性维生素组合包：1:10稀释点刺，1:100、1:1000稀释后皮内试验。点刺试验15分钟后观察风团直径，皮内试验20分钟后观察，风团直径较阴性对照大3mm以上为阳性。2.嗜碱性粒细胞活化试验（BAT）：采集患者外周血，分离嗜碱性粒细胞，分别用不同浓度的可疑药物刺激后，用流式细胞术检测CD63、CD203c的表达率，CD63表达率>10%（本实验室参考值）为阳性。该方法的优势是安全性高，不会诱发过敏反应，尤其适合重度过敏反应患者，且对IgE介导和部分非IgE介导的过敏均有诊断价值。3.总IgE检测：患者入ICU时已检测总IgE为186IU/ml（参考值<100IU/ml），符合特应性体质表现，进一步支持过敏反应的诊断。需要说明的是，皮肤试验和BAT的结果均为辅助诊断，需要结合临床暴露史综合判断，不能单独作为确诊依据。若两者均为阳性，且与临床暴露史一致，即可确诊；若皮肤试验阴性、BAT阳性，考虑类过敏反应可能性大；若两者均为阴性，则不能排除过敏，可能与试验浓度、检测时机有关，需要结合临床进一步判断。肝胆外科副主任医师周XX：作为管床科室，我们反思了诊疗过程中的两处疏漏：一是第一次轻度过敏发作后，仅考虑昂丹司琼活性成分过敏，未深入排查原因，也未在医嘱系统、床头卡设置醒目的过敏警示，仅在病程记录中提及，导致次日值班医师开具维生素组液体时未注意到过敏风险；二是对药物辅料过敏的认识不足，术前评估过敏史时仅询问活性成分过敏史，未关注辅料相关的过敏表现，也未考虑到不同药物可能存在共同辅料的情况。我们目前的疑问是：若确诊为聚山梨酯80过敏，如何给患者提供准确的过敏警示？因为很多药品说明书未明确标注辅料，患者今后就诊时很难判