GLP-1受体激动剂中枢神经系统效应及围手术期应用研究进展

GLP-1受体激动剂中枢神经系统效应及围手术期应用研究进展胰高血糖素样肽⁃１受体激动剂（ｇｌｕｃａｇｏｎ⁃ｌｉｋｅｐｅｐｔｉｄｅ⁃１ｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔｓ，ＧＬＰ⁃１ＲＡｓ）是近年来代谢性疾病治疗领域的重要突破。这类药物通过模拟内源性胰高血糖素样肽⁃１（ｇｌｕｃａｇｏｎ⁃ｌｉｋｅｐｅｐｔｉｄｅ⁃１，ＧＬＰ⁃１），以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放，并同时延缓胃排空、增强饱腹感，在２型糖尿病（ｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ，Ｔ２ＤＭ）和肥胖症治疗中显示出明确的临床疗效，但仍需关注其胃肠道不良反应等安全性问题［１⁃２］。随着近年研究的深入，学者们逐渐观察到ＧＬＰ⁃１ＲＡｓ的作用可能并不局限于代谢调控。真实世界研究提示，ＧＬＰ⁃１ＲＡｓ使用与Ｔ２ＤＭ患者新发神经退行性疾病风险降低相关［３］；动物实验亦表明，该类药可减少β淀粉样蛋白（ａｍｙｌｏｉｄ⁃β，Ａβ）沉积、抑制神经炎症、改善认知功能［４］。这些线索提示ＧＬＰ⁃１ＲＡｓ在认知障碍防治领域具有潜在研究价值。然而，ＧＬＰ⁃１ＲＡｓ由代谢性疾病治疗向神经退行性疾病治疗领域的拓展仍面临较大不确定性。近年来，多项针对阿尔茨海默病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓｄｉｓｅａｓｅ，ＡＤ）、帕金森病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ′ｓｄｉｓｅａｓｅ，ＰＤ）等神经退行性疾病的临床试验相继公布结果，但结论并不一致：部分研究显示认知获益［５⁃６］，而近期大规模Ⅲ期试验未达到主要临床终点［７］。这些不一致结果提示疗效可能受到疾病类型、药物特征、患者人群及结局指标等因素影响，使其临床应用价值及适用人群仍存在不确定性。本综述从ＧＬＰ⁃１ＲＡｓ的作用机制入手，重点围绕其在各类患者人群中的临床研究证据，系统梳理该类药物的神经保护潜力、疗效差异与安全性，以期为临床实践与未来研究提供参考。随着人口老龄化加剧，合并糖尿病、肥胖的手术患者比例持续上升，围手术期神经系统并发症、脑血管事件及药物安全性问题日益受到麻醉学科关注。ＧＬＰ⁃１ＲＡｓ除具有代谢调节作用外，还显示出潜在的脑血管和神经系统获益，其临床研究结果虽主要来源于非围手术期人群，但对麻醉医师认识高危患者围手术期神经系统风险、探索潜在脑保护策略、优化用药管理及改善术后神经功能结局具有重要启示意义。一、ＧＬＰ⁃１ＲＡｓ神经保护作用的潜在机制胰高血糖素样肽⁃１受体（ｇｌｕｃａｇｏｎ⁃ｌｉｋｅｐｅｐｔｉｄｅ⁃１ｒｅｃｅｐ⁃ｔｏｒ，ＧＬＰ⁃１Ｒ）属于Ｇ蛋白偶联受体家族，主要表达于胰腺β细胞以调控胰岛素分泌，同时表达于中枢神经系统多个脑区，其分布可能参与代谢调节及神经功能调控。在啮齿动物模型中，ＧＬＰ⁃１Ｒ富集于调控摄食与能量平衡的关键脑区，包括下丘脑（如弓状核、室旁核、外侧下丘脑）、外侧隔核以及后脑的孤束核、最后区和臂旁核［２，８］。需要注意的是，啮齿动物与人类ＧＬＰ⁃１Ｒ脑内分布可能存在差异，其在人脑中的表达及功能仍需进一步验证。小鼠研究提示，后脑中孤束核ＧＬＰ⁃１Ｒ神经元与最后区ＧＬＰ⁃１Ｒ神经元共同参与摄食调节，其中孤束核ＧＬＰ⁃１Ｒ神经元介导非厌恶性的饱腹感，最后区ＧＬＰ⁃１Ｒ神经元则介导厌恶反应及伴随的摄食抑制［８］。此外，动物研究显示，ＧＬＰ⁃１Ｒ也见于情绪与奖赏相关脑区，如中央杏仁核、腹侧被盖区和伏隔核，提示其可能参与调控食物的奖赏特性及情绪性进食［２，９］。值得注意的是，ＧＬＰ⁃１Ｒ亦表达于腹侧海马及大脑皮层等认知相关脑区［２，９］。ＧＬＰ⁃１Ｒ在多个认知相关脑区的表达，为探索其参与学习记忆调控及认知障碍中的潜在作用提供了解剖学基础。ＧＬＰ⁃１ＲＡｓ可通过直接与间接两种方式作用于中枢神经系统。在直接作用方面，外源性给予ＧＬＰ⁃１可通过脑微血管内皮介导的转运机制进入中枢神经系统［１０］；此外，动物研究提示，利拉鲁肽等药物的中枢摄取还可能涉及下丘脑伸长细胞，不同ＧＬＰ⁃１ＲＡｓ的中枢分布模式可能存在差异［１１⁃１２］。在间接作用方面，外周ＧＬＰ⁃１系统亦可通过外周感觉神经相关途径影响中枢功能［１３］。ＧＬＰ⁃１ＲＡｓ还可能通过改善心代谢危险因素、抑制炎症和氧化应激以及减轻内皮损伤，发挥间接的神经血管保护效应［１４⁃１５］。二、ＧＬＰ⁃１ＲＡｓ相关临床研究２．１ＧＬＰ⁃１ＲＡｓ在糖尿病相关认知功能障碍中的作用多项临床研究已评估ＧＬＰ⁃１ＲＡｓ对２型糖尿病患者认知功能及神经退行性疾病风险的影响。１项纳入约２１万例患者的多中心真实世界研究显示，与二肽基肽酶⁃４抑制剂相比，使用ＧＬＰ⁃１ＲＡｓ的Ｔ２ＤＭ患者新发神经退行性疾病风险较低（ＨＲ＝０．８１）［３］。在ＲＥＷＩＮＤ随机对照试验的探索性分析中，研究者在近万名Ｔ２ＤＭ患者中发现，与安慰剂相比，度拉糖肽治疗可降低显著认知功能损害的发生风险（ＨＲ＝０．８６），但其对蒙特利尔认知功能评估和数字符号编码测验的连续评分变化并无显著影响［１６］。目前尚不明确ＧＬＰ⁃１ＲＡｓ的认知获益是否独立于体重下降和血糖改善。现有研究提示，该作用可能涉及多种机制［５，１７⁃１８］。糖尿病相关认知损害可能同时涉及脑血管病变和神经退行性病理改变：前者与脑小血管病等改变有关，后者可与ＡＤ相关Ａβ∕ｔａｕ生物标志物异常重叠［１９⁃２０］。因此，ＧＬＰ⁃１ＲＡｓ对认知结局的潜在影响可能涉及代谢、血管及神经退行性等多重机制，各机制的相对贡献尚不明确。然而，现有临床证据尚不足以证实ＧＬＰ⁃１ＲＡｓ对已有认知障碍的患者具有明确的神经保护或认知改善作用。１项纳入轻度认知障碍（ｍｉｌｄｃｏｇｎｉｔｉｖｅｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ，ＭＣＩ）患者的概念验证试验表明，艾塞那肽治疗３２周未显著改善认知功能；探索性亚组分析提示女性患者可能存在不同的认知变化趋势，需进一步验证［２１］。ＬＩＧＨＴ⁃ＭＣＩ多中心随机对照研究正在评估利拉鲁肽等降糖药物对Ｔ２ＤＭ合并ＭＣＩ患者的影响，其结果有望进一步补充相关证据［２２］。２．２ＧＬＰ⁃１ＲＡｓ在ＡＤ中的应用目前ＧＬＰ⁃１ＲＡｓ在ＡＤ中的临床研究已取得一定进展，但不同试验结果并不一致。早期小规模随机对照研究未显示利拉鲁肽降低Ａβ负荷或改善认知功能，但观察到脑葡萄糖代谢率下降减缓以及血脑屏障最大葡萄糖转运能力升高［２３⁃２４］。提前终止的艾塞那肽Ⅱ期随机安慰剂对照试验亦未能提示显著认知益处，然而探索性分析提示该药可降低神经元来源细胞外囊泡Ａβ４２水平［２５］。近期公布的两项关键临床试验进一步丰富了该领域的临床证据，但两项研究结果存在明显差异。ＥＬＡＤ是一项纳入２０４例无糖尿病的轻至中度ＡＤ患者的Ⅱｂ期试验，其结果显示，经过５２周利拉鲁肽１．８ｍｇ∕ｄ治疗，尽管没有观察到主要终点脑葡萄糖代谢率的变化，但治疗组在阿尔茨海默病评定量表⁃执行功能复合评分（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓｄｉｓｅａｓｅａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｓｃａｌｅ⁃ｅｘｅｃｕｔｉｖｅｄｏｍａｉｎ，ＡＤＡＳ⁃Ｅｘｅｃ）上优于安慰剂组；此外，磁共振成像（ｍａｇｎｅｔｉｃｒｅｓｏｎａｎｃｅｉｍａｇｉｎｇ，ＭＲＩ）探索性分析显示，部分脑区及全脑灰质体积下降较少，提示利拉鲁肽可能具有潜在的脑结构和认知获益，但仍需进一步验证［６］。然而，迄今为止规模最大的ｅｖｏｋｅ∕ｅｖｏｋｅ＋试验（纳入３８０８例早期Ａβ阳性ＡＤ患者）却得出了阴性结果：口服司美格鲁肽１４ｍｇ∕ｄ治疗１０４周未能延缓临床痴呆评定量表总分（ｃｌｉｎｉ⁃ｃａｌｄｅｍｅｎｔｉａｒａｔｉｎｇ⁃ｓｕｍｏｆｂｏｘｅｓ，ＣＤＲ⁃ＳＢ）评分升高，尽管在脑脊液中观察到磷酸化ｔａｕ蛋白（ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄｔａｕ，ｐ⁃ｔａｕ）、总ｔａｕ、几丁质酶⁃３样蛋白１（ｃｈｉｔｉｎａｓｅ⁃３⁃ｌｉｋｅｐｒｏｔｅｉｎ１，ＹＫＬ⁃４０）及血浆超敏Ｃ反应蛋白（ｈｉｇｈ⁃ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙＣ⁃ｒｅａｃｔｉｖｅｐｒｏ⁃ｔｅｉｎ，ｈｓＣＲＰ）的显著降低，提示药物可能调节ＡＤ相关ｔａｕ蛋白病理和炎症通路，但这些分子层面的变化并未转化为临床认知获益［７］。两项试验的核心差异见表１。ＥＬＡＤ与ｅｖｏｋｅ∕ｅｖｏｋｅ＋试验结果存在差异，药物分子特征、给药途径及系统∕中枢暴露差异，可能是影响研究结果的因素之一，但跨试验比较尚不能证明其因果作用。利拉鲁肽与口服司美格鲁肽在给药途径及药代动力学特征方面存在差异，但这些差异是否影响神经系统疗效尚不明确［２６⁃２７］。ｅｖｏｋｅ∕ｅｖｏｋｅ＋的脑脊液亚组显示，与安慰剂相比，司美格鲁肽使部分ＡＤ相关生物标志物降低５％～１０％；此外，司美格鲁肽在亚组中的平均脑脊液稳态浓度仅为０．０８ｎｍｏｌ∕Ｌ，远低于血浆平均稳态浓度（１７．３１ｎｍｏｌ∕Ｌ）［７］，但该暴露水平与临床疗效之间的关系仍需进一步研究。另外，还需关注两项研究的人群差异。ｅｖｏｋｅ∕ｅｖｏｋｅ＋明确纳入Ａβ阳性的早期ＡＤ患者，而ＥＬＡＤ主要依据临床诊断及认知量表界定轻至中度ＡＤ，文中未详细报告Ａβ负荷分层情况。不同的病理入组标准可能影响人群同质性及疗效评估。ＥＬＡＤ纳入轻至中度患者，而ｅｖｏｋｅ∕ｅｖｏｋｅ＋聚焦于早期患者，疾病阶段可能影响治疗反应，但现有证据尚不足以确定最佳干预窗口。该阴性结果提示，口服司美格鲁肽在该早期Ａβ阳性ＡＤ人群中未显示明确临床获益；其他ＧＬＰ⁃１ＲＡｓ在不同代谢表型或疾病阶段患者中的作用仍需进一步研究。除了药物与人群，结局指标的敏感性也可能影响结果。ＥＬＡＤ的认知获益体现在对执行功能更敏感的ＡＤＡＳ⁃Ｅｘｅｃ评分，而ｅｖｏｋｅ∕ｅｖｏｋｅ＋使用传统的ＣＤＲ⁃ＳＢ评分，现有研究尚不足以据此判断ＡＤＡＳ⁃Ｅｘｅｃ或ＣＤＲ⁃ＳＢ孰优孰劣。综合来看，生物标志物水平的改善尚不足以确保临床获益，药物选择、给药途径、人群特征及结局指标均可能影响疗效判断。２．３ＧＬＰ⁃１ＲＡｓ在ＰＤ中的应用ＧＬＰ⁃１ＲＡｓ对ＰＤ患者运动症状及认知功能的影响在多项临床试验中得到了探索，但结果并不一致。早期艾塞那肽概念验证研究及其随访结果显示，接受１２个月治疗的患者运动症状有所改善，Ｍａｔｔｉｓ痴呆评定量表⁃２得分亦显著提高，且这一优势在停药１２个月后仍然存在［２８⁃２９］。随机双盲安慰剂对照研究观察到艾塞那肽组运动评分改善，但认知相关次要终点未见明显差异［３０］；该试验的后续分析显示，神经元来源外泌体中胰岛素信号相关指标发生变化，为探索其潜在作用机制提供线索［３１］。近年来，利西那肽在早期ＰＤ患者中的Ⅱ期临床试验（ＬＩＸＩＰＡＲＫ）在主要运动结局上观察到有利的组间差异。该试验纳入１５６例病程不足３年的早期患者，结果显示，治疗１２个月后利西那肽组在用药状态下国际运动障碍学会统一帕金森病评定量表（ＭｏｖｅｍｅｎｔＤｉｓｏｒｄｅｒＳｏｃｉｅｔｙ⁃ｓｐｏｎｓｏｒｅｄｒｅｖｉ⁃ｓｉｏｎｏｆｔｈｅｕｎｉｆｉｅｄＰａｒｋｉｎｓｏｎ′ｓｄｉｓｅａｓｅｒａｔｉｎｇｓｃａｌｅ，ＭＤＳ⁃ＵＰＤＲＳ）第三部分（运动功能）评分较基线变化仅为－０．０４（９５％ＣＩ：－１．６２～１．５４）分，安慰剂组恶化３．０４分，组间差异为－３．０８分（Ｐ＝０．００７），停药后观察到的组间差异未经多重性校正，因此尚不能据此证实利西那肽具有明确的疾病修饰作用；且认知功能［蒙特利尔认知功能评估量表（Ｍｏｎｔｒｅａｌｃｏｇｎｉｔｉｖｅａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ，ＭｏＣＡ）］等次要终点未见明显差异［３２］。然而，其他ＧＬＰ⁃１ＲＡｓ在ＰＤ患者中的随机对照研究尚未显示一致的临床获益。１项为期３６周的随机对照研究显示，聚乙二醇化艾塞那肽类似物ＮＬＹ０１在２．５或５．０ｍｇ剂量下均未能改善早期未治疗ＰＤ患者的运动或非运动症状［３３］。此外，近期公布的１项大规模、为期９６周的Ⅲ期临床试验结果显示，与安慰剂相比，艾塞那肽未能减缓疾病进展，在包括认知功能在内的所有次要终点上均无明显差异［３４］。各项研究的关键特征对比见表２。总之，现有ＧＬＰ⁃１ＲＡｓ治疗ＰＤ的临床试验结果并不一致。早期患者使用利西那肽治疗可延缓运动症状进展，但这一获益并未复制到艾塞那肽的Ⅲ期试验或ＮＬＹ０１的Ⅱ期试验中，而且认知功能作为次要或探索性终点在大多数的研究中均未显示出获益。在受试人群选择方面，ＬＩＸＩＰＡＲＫ纳入早期ＰＤ（病程不足３年），患者的疾病阶段相对较早；阴性研究（Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ⁃ＰＤ、Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ⁃ＰＤ３）纳入中度或中重度ＰＤ，患者疾病阶段及临床疾病负荷可能不同。动物药代学研究提示，不同ＧＬＰ⁃１ＲＡｓ的脑摄取特征存在差异；聚乙二醇化ＮＬＹ０１虽延长半衰期，但其是否能够进入脑组织仍然存疑［２７］。疾病阶段可能影响治疗反应，早期干预是否更有利仍需进一步验证。随疾病进展，ＧＬＰ⁃１ＲＡｓ的潜在疾病修饰效应是否受疾病阶段影响，尚需更多研究证实；具有更高或更持续中枢暴露的分子或制剂是否更有利，仍需进一步研究。因此，未来还需要更多的临床试验来明确ＧＬＰ⁃１ＲＡｓ在ＰＤ中的作用以及可能获益的患者亚群。２．４ＧＬＰ⁃１ＲＡｓ在其他中枢神经系统相关疾病及认知异常状态中的应用ＧＬＰ⁃１ＲＡｓ在其他伴有认知或学习功能异常的疾病及代谢异常人群中也开展了临床研究。１项临床研究显示，肥胖伴胰岛素抵抗的个体存在联想学习能力受损，而利拉鲁肽能够通过增强中脑⁃伏隔核通路对自适应预测误差的编码，并伴随联想学习表现改善［３５］。ＧＬＰ⁃１ＲＡｓ在其他疾病中的研究结果同样存在异质性。１项针对多系统萎缩患者的开放标签试验显示，虽然治疗组在临床量表上的恶化程度明显低于对照组，步态分析、神经丝轻链及影像学等客观指标均未见显著组间差异，但仅依据该开放标签研究尚不足以证实艾塞那肽对多系统萎缩疾病的修饰作用［３６］。１项关于重度抑郁症认知损害的随机对照试验中，给予口服司美格鲁肽未显示执行功能显著改善，仅在次要分析中改善了总体认知评分（Ｐ＝０．０３）［３７］。１项评估ＧＬＰ⁃１ＲＡｓ能否延缓中重度脑小血管病进展的临床试验正在进行中，其在次要终点纳入了蒙特利尔认知功能评估香港版量表评分变化，其结果有望补充ＧＬＰ⁃１ＲＡｓ对血管性认知障碍影响的临床证据。ＧＬＰ⁃１ＲＡｓ在肥胖、多系统萎缩及重度抑郁症中的疗效呈现出明显的疾病异质性，这种异质性提示ＧＬＰ⁃１ＲＡｓ的认知保护作用可能取决于特定的病理生理背景，例如代谢紊乱、神经炎症等，未来研究应进一步识别可能获益的特定人群，避免将不同疾病背景下的研究结果简单外推。２．５ＧＬＰ⁃１ＲＡｓ在物质使用障碍中的应用近年来，ＧＬＰ⁃１ＲＡｓ及葡萄糖依赖性促胰岛素多肽∕ＧＬＰ⁃１双受体激动剂在物质使用障碍中的潜在作用受到关注。１项结合社交媒体文本分析与远程调查的观察性研究表明，在纳入肥胖饮酒者的远程调查中，与用药前及未使用相关药物的对照组相比，使用司美格鲁肽或替尔泊肽的个体自我报告的饮酒量、每次饮酒量、暴饮发生优势及酒精使用障碍识别测试评分均较低，酒精的主观刺激效应和镇静效应亦有所减弱［３８］。１项针对戒烟人群开展的双盲、随机、安慰剂对照试验的预设次要分析显示，参与者接受度拉糖肽治疗１２周后的饮酒量较安慰剂组减少了２９％（相对效应＝０．７１）［３９］。然而，在另１项针对酒精使用障碍患者的随机对照试验中，艾塞那肽虽未显著减少全人群的重度饮酒天数，但在肥胖亚组中显著降低了重度饮酒天数和总饮酒量；同时，功能性磁共振成像显示艾塞那肽减弱了腹侧纹状体等脑区对酒精线索的激活，提示奖赏相关神经环路可能参与ＧＬＰ⁃１ＲＡｓ对饮酒行为的影响［４０］。此外，１项利用覆盖超过１．２亿例患者的电子健康记录数据库开展的目标试验模拟研究显示，在既往无酒精使用障碍诊断的Ｔ２ＤＭ患者中，与使用二肽基肽酶⁃４抑制剂相比，使用替尔泊肽、司美格鲁肽和利拉鲁肽均与新发酒精使用障碍风险降低存在关联（ＨＲ分别为０．４０、０．７１和０．６７）［４１］。ＧＬＰ⁃１ＲＡｓ近年相关研究已由酒精使用障碍逐步扩展至其他物质使用障碍，在１项关于阿片类药物使用障碍的临床试验中，目前正在评估司美格鲁肽对患者戒断率和渴求的影响，其结果将为评估司美格鲁肽在阿片类药物使用障碍中的潜在作用提供临床证据［４２］。２．６ＧＬＰ⁃１ＲＡｓ在脑卒中的应用针对ＧＬＰ⁃１ＲＡｓ对糖尿病人群心血管及认知影响的研究，已有多项心血管结局试验显示，部分ＧＬＰ⁃１ＲＡｓ可降低卒中发生风险。针对ＲＥＷＩＮＤ试验的探索性分析显示，在对近９０００例Ｔ２ＤＭ患者长达５．４年的随访期间，度拉糖肽治疗与总体卒中风险降低相关［１６］。在此基础上，针对特定高风险人群的临床试验进一步提供了司美格鲁肽等药物在高危Ｔ２ＤＭ人群中的心血管结局证据。ＳＯＵＬ试验显示，伴动脉粥样硬化性心血管疾病和（或）慢性肾病的Ｔ２ＤＭ患者口服司美格鲁肽显著降低了主要不良心血管事件（包括心血管死亡、非致命性心肌梗死或非致命性卒中）的风险（ＨＲ＝０．８６）［４３］。针对急性缺血性卒中及短暂性脑缺血发作，ＬＡＭＰ随机临床试验在伴有Ｔ２ＤＭ的急性缺血性小卒中或高危短暂性脑缺血发作的中国患者群体中发现，在标准治疗基础上加用利拉鲁肽可显著降低９０ｄ内的卒中复发风险（ＨＲ＝０．５６），并改善神经功能预后［４４］。虽然该试验提前终止，统计效能受到限制，其结果仍可提示ＧＬＰ⁃１ＲＡｓ在脑血管疾病治疗及预防中具备潜在价值。理论上，卒中风险降低可能有助于减少血管性认知损害，但这一假设仍需以认知结局为终点的研究验证。三、ＧＬＰ⁃１ＲＡｓ神经保护研究对麻醉与围手术期医学的启示现有关于ＧＬＰ⁃１ＲＡｓ神经保护作用的临床证据虽主要来自糖尿病、肥胖、卒中及神经退行性疾病人群，但其结果对麻醉与围手术期医学仍具有一定参考价值。首先，老年合并肥胖、Ｔ２ＤＭ及脑血管病患者本身即是围手术期神经系统并发症的高风险人群，而ＧＬＰ⁃１ＲＡｓ在改善代谢紊乱、降低卒中风险及延缓部分认知功能下降方面所显示出的潜在获益，提示其可能影响这类患者的围手术期神经系统风险，但目前尚缺乏直接临床证据证实其可降低术后谵妄、术后神经认知障碍或脑血管事件风险。其次，ＧＬＰ⁃１ＲＡｓ所反映出的代谢异常、慢性炎症与脑功能损害之间的相互作用，提示麻醉医师在关注麻醉方式、麻醉深度和血流动力学管理之外，还应重视患者基础代谢状态对神经系统结局的影响。围手术期神经认知功能障碍（ｐｅｒｉｏｐｅｒａｔｉｖｅｎｅｕｒｏｃｏｇｎｉｔｉｖｅｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，ＰＮＤ）是围手术期认知改变的总括性术语，包括术后谵妄、延迟性神经认知恢复和术后神经认知障碍等，严重影响患者术后恢复及生活质量。ＰＮＤ的发生发展由多因素共同推动，包括神经炎症、Ａβ积聚、细胞凋亡及线粒体功能障碍等，其中手术创伤可诱导外周炎症反应，炎症信号可通过体液、神经及血脑屏障相关途径影响中枢神经系统［４５］。然而，ＧＬＰ⁃１ＲＡｓ在神经退行性疾病研究中观察到的潜在神经保护效应能否转化为围手术期临床获益，目前尚不明确，仍需进一步研究。鉴于ＧＬＰ⁃１ＲＡｓ在神经退行性疾病模型中可通过调节胶质细胞活化、减轻血脑屏障损伤及抑制外周炎症反应等途径发挥抗炎作用，探索其对围手术期神经认知功能障碍的潜在保护作用具有一定研究价值［４６⁃４７］。基础研究已经为此提供了初步支持，多项动物研究显示，ＧＬＰ⁃１ＲＡｓ可通过抗炎、抗氧化、调节自噬及抑制神经元凋亡等不同机制改善术后或麻醉相关认知行为异常，部分研究提示海马ＧＬＰ⁃１Ｒ及其下游信号通路可能参与这一过程［４８⁃５２］。目前，１项围绕ＧＬＰ⁃１ＲＡｓ对老年心脏手术患者的术后谵妄预防研究正在开展中，其结果将补充相关临床证据［５３］。然而，在展望ＧＬＰ⁃１ＲＡｓ预防ＰＮＤ潜力的同时，其药理学带来的围手术期安全风险不可忽视。目前各学会指南在此问题上尚存分歧。ＡＳＡ共识性建议曾提出，日制剂于手术当日停用、周制剂于术前１周停用，若停药后无胃肠道症状，则按常规围手术期准备进行［５４］。随后，２０２４年包括ＡＳＡ在内的多学会指南建议，应基于患者个体风险及多学科共同决策确定围手术期用药策略。对于存在胃排空延迟风险的患者，可考虑术前至少２４ｈ流质饮食；若手术当日怀疑胃内容物潴留，可采用床旁胃超声评估误吸风险，并根据评估结果权衡采用快速序贯诱导并行气管插管或延期取消手术的利弊［５５］。２０２５年英国多学科共识则建议，多数患者可继续使用相关药物，同时结合个体化风险评估采取相应管理措施［５６］。现阶段鉴于缺乏大规模、高质量的临床试验，不同指南的核心差异主要集中于是否常规停药，以及如何进行胃内容物潴留和误吸风险分层。因此，在更高质量证据形成前，麻醉医师应立足多学科协作，对存在较高胃内容物潴留风险且条件允许的患者，可考虑床旁胃超声评估，根据误吸风险选择麻醉诱导及气道管理策略。在充分了解药物种类、剂量、末次用药时间、剂量递增阶段及胃肠道症状，并完成个体化风险评估的基础上，制定围手术期管理策略，从而综合评估其潜在获益与围手术期风险。四、总结与展望ＧＬＰ⁃１ＲＡｓ在不同神经系统疾病及相关认知异常状态中的临床研究结果尚不一致。在ＡＤ领域，利拉鲁肽研究观察到部分认知和脑结构指标的有利信号，而口服司美格鲁肽Ⅲ期试验未显示主要临床终点获益；在ＰＤ领域，部分早期研究在运动结局上观察到有利组间差异，但后续Ⅱ期和Ⅲ期研究未稳定重复该结果。ＧＬＰ⁃１ＲＡｓ在部分心血管结局及卒中风险方面已获得随机对照试验支持，而其在认知功能、神经退行性疾病及物质使用障碍中的潜在作用仍需结合具体研究设计、终点及证据质量分别评价。对麻醉与围手术期医学而言，ＧＬＰ⁃１ＲＡｓ在基础和早期研究中所显示的抗炎及潜在神经保护作用，为围手术期神经认知障碍的防治提供了新的研究方向；与此同时，其延缓胃排空所带来的围手术期胃内容物潴留及肺误吸风险，也提示临床管理需重视个体化评估。未来应通过高质量临床研究，明确不同药物、给药方式、疾病阶段及代谢表型对疗效的影响，识别潜在获益人群，并进一步确定ＧＬＰ⁃１ＲＡｓ在神经系统疾病及围手术期医学中的临床应用价值。参考文献[1]SandovalDA,D′AlessioDA.Physiologyofproglucagonpeptides：roleofglucagonandGLP-1inhealthanddisease[J].PhysiolRev，2015,95(2):513-548.DOI：10.1152/physrev.00013.2014.[2]ChenZ,DengX,ShiC，etal.GLP-1R-positiveneuronsinthelateralseptummediatetheanorecticandweight-loweringeffectsofliraglutideinmice[J].JClinInvest，2024,134(17):e178239.DOI：10.1172/JCI178239.[3]SchechterM,FishkinA,MosenzonO，etal.Neurodegenerationonsetwithglucagon-likepeptide-1receptoragonistsinpeoplewithtype2diabetes：areal-worldmultinationalcohortstudy[J].CardiovascDiabetol，2025,24(1):426.DOI：10.1186/s12933-025-02962-8.[4]ZhangY,ChenH,FengY，etal.ActivationofAMPKbyGLP-1RagonistsmitigatesAlzheimer-relatedphenotypesintransgenicmice[J].NatAging，2025,5(6):1097-1113.DOI：10.1038/s43587-025-00869-3.[5]VadiniF,SimeonePG,BoccatondaA，etal.Liraglutideimprovesmemoryinobesepatientswithprediabetesorearlytype2diabetes：arandomized，controlledstudy[J].IntJObes(Lond)，2020,44(6):1254-1263.DOI：10.1038/s41366-020-0535-5.[6]EdisonP,FemminellaGD,RitchieC，etal.Liraglutideinmildtom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