中毒性视神经病变的病因、机制与治疗方法的研究进展

中毒性视神经病变的病因、机制与治疗方法的研究进展【摘要】中毒性视神经病变（TON）是一种由药物、化学毒物、重金属等外源性有害物质引发的获得性视神经损伤性疾病，临床以无痛性、进行性视力下降，伴色觉异常、中心或旁中心视野缺损为典型特征。由于致病因素多样且疾病早期缺乏特异性临床表现，TON的临床识别与规范化管理始终面临挑战。现有研究证实，不同毒性物质的作用靶点虽存在差异，但其诱发的视神经损伤在细胞水平却呈现出共同的病理特征，其中线粒体功能障碍为核心改变，同时可伴随金属离子稳态失衡、溶酶体功能异常、氧化应激及炎症反应等病理过程。此外，部分毒素还存在相对特异的作用通路，这也导致了TON临床表型与疾病预后的个体差异，而遗传易感性与环境暴露之间的交互作用，是影响个体发病风险的关键因素。早期识别亚临床视神经损伤对于干预和预后判断至关重要，色觉检查、光相干断层扫描和视野检查是有效的筛查工具。临床管理应遵循“暴露史优先”的原则，结合结构与功能检查进行诊断；治疗的首要措施是立即停止接触相关有毒物质，并给予对症支持治疗；同时应根据患者情况进行分层管理，加强长期随访和健康指导，以最大程度降低发生永久性、不可逆损伤的风险。【关键词】中毒性视神经病变；

发病机制；

线粒体功能障碍；

诊断；

治疗；

综述中毒性视神经病变（TON）是一类由药物、环境或职业相关毒性物质所致的获得性视神经损伤性疾病。其致病因素来源广泛，既包括临床常用药物，如抗结核药物、抗肿瘤药物及抗心律失常药物等，也涉及甲醇、重金属及多种工业化学品等环境与职业暴露因素。不同毒素在化学性质、暴露途径及体内代谢方式方面存在差异，因此TON在发病机制、临床表现及疾病进程方面呈现出差异。临床上，TON通常表现为无痛性、进行性视力下降，常伴色觉异常及中心或旁中心视野缺损。由于早期症状缺乏特异性，诊断往往依赖详细的暴露史采集及结构与功能检查结果的综合判断。因此，系统梳理不同类型TON的临床特征及鉴别要点，对于提高临床识别能力具有重要意义。尽管不同毒素的作用方式与代谢途径虽各有不同，但在多种毒素相关的TON中，视神经损伤在细胞层面可呈现出一定的共同病理特征，这一特征也得到了相关研究的证实[1]。其中，线粒体功能障碍在其中发挥重要作用。此外，个体遗传背景可能影响视神经对代谢应激的耐受性，在特定暴露条件下增加毒性损伤风险，提示遗传因素与环境暴露之间可能存在相互作用。现就TON的病因、机制与治疗方法的研究进展作一综述，旨在为临床识别与规范化干预提供参考。1TON的常见病因与临床特征TON通常表现为多种毒性因素作用于视神经后形成的一组临床综合征，而不是单一的疾病[1]。不同致病因素的暴露方式、起病速度及累及范围各有不同，但其临床表现常存在重叠，如进行性视力下降、色觉障碍及视野缺损等。在临床上，药物、重金属、有机溶剂及生物毒素被认为是TON较为常见的致病来源。梳理这些病因对应的临床特征，有助于理解TON的差异性，并为后续探讨TON的发病机制提供临床背景。1.1药物1.1.1乙胺丁醇在药物相关TON中，乙胺丁醇仍是最常见的致病因素之一。其相关视神经病变多表现为亚急性、无痛性的双侧视力下降，常伴中心或旁中心暗点，早期眼底检查可无明显异常或仅表现为轻度视盘充血，随病程进展可出现视盘苍白[2]。研究报道，停药后部分患者的视功能可获得一定改善，但其发生风险通常随药物累积剂量及用药持续时间增加而上升[3]。1.1.2利奈唑胺利奈唑胺相关视神经病变的临床表现主要包括进行性视力下降、色觉减退及中心暗点，其表现与其他药物相关TON存在相似性[4]。研究报道，停药后部分患者的视功能可出现不同程度的改善，但恢复程度及时间存在个体差异[5]。1.1.3胺碘酮胺碘酮引起的眼部毒性较为常见的表现为角膜涡状混浊，通常不影响视功能[6]。在少数情况下，该药也可以累及视神经，引起单眼或双眼的视力下降，其起病形式可呈急性或隐匿性[7]。由于胺碘酮具有脂溶性强、半衰期长的特点，易在体内蓄积，其不良反应在长期用药及老年患者中更为常见[8]。此外，研究报道，即使在低剂量维持治疗时，也可能发生视神经病变[9]。1.1.4化学药物治疗（以下简称化疗）药物部分化疗药物也可能引起视神经损伤，其中铂类药物的相关报道较多。临床病例报道和回顾性研究显示，此类药物可能导致不同程度的视功能损害，严重时可遗留永久性视力损害[10]。1.2重金属在环境及职业相关暴露因素中，重金属中毒是TON的重要病因之一。铅中毒可引起无痛性的视神经病变，临床常表现为双侧视盘水肿，并可伴有其他神经系统症状，其严重程度与暴露剂量和持续时间有关[11]。1.3有机溶剂甲醇是引发急性TON的代表性有机溶剂之一，其中毒可导致急性视力下降、视野缺损及瞳孔反应异常，部分患者最终遗留视功能损害[12]。这种损伤主要与甲酸介导的线粒体毒性有关，属于需紧急处理的医学急症[13]。1.4生物毒素部分生物毒素也可能引起视觉异常。如含裸盖菇素的某些毒蕈可导致短暂或持续的视觉感知异常，并可伴有精神神经症状，目前治疗以支持治疗为主[14]。1.5其他对于长期接触工业溶剂的特定职业人群，即使暴露水平较低，也有研究报道其可能出现亚临床色觉异常，提示视功能检测在识别潜在神经毒性方面可能具有早期预警意义[15]。不同毒性物质在化学性质及暴露途径上虽不相同，但其所致视神经损伤的临床表现却存在相似性，同时在起病形式、可逆性及损伤程度方面又呈现差异。这种“临床表现相似，但其致病机制并不相同”的特点提示，TON的发生可能涉及某些共同的病理生理通路，同时又因毒素的特异性而展现出机制层面的不同。理解这些共性与差异，对于解释临床中出现的差异性和探索潜在的干预靶点具有重要意义。2TON的共性及特异性机制不同毒性物质所致的TON，在临床表现上常有视力下降、色觉异常等相似之处，这提示其背后可能存在某些共通的病理生理基础。然而，临床病程、损伤结构与可逆性方面的差异，又说明单一机制无法完全解释TON。在多种毒素相关TON中，线粒体功能障碍等机制被反复认为是常见的共同点，而不同毒素独特的作用方式，又使得TON的具体机制呈现出多样化。2.1共性机制2.1.1线粒体功能障碍在多种毒素相关TON中，甲醇中毒所致视神经损伤的机制研究较为深入。甲醇在体内代谢生成的甲酸被认为是其主要毒性产物，可直接干扰线粒体能量代谢。研究报道，甲酸能抑制线粒体呼吸链末端的关键酶细胞色素C氧化酶的活性，从而影响氧化磷酸化并导致三磷酸腺苷（ATP）生成不足。线粒体功能障碍被认为是甲醇视神经毒性的重要病理基础[16]。类似的线粒体能量代谢受损也见于利奈唑胺相关TON[17]。实验表明，利奈唑胺可抑制线粒体内ATP的合成，其作用可能与抑制线粒体蛋白合成和损害呼吸链功能有关[17-18]。由于视神经乳头黄斑束高度依赖能量供应，当线粒体功能受损时，该结构更易发生功能障碍，从而在临床上表现为中央或旁中心暗点。此外，烟草相关TON的发生也被认为与线粒体功能损害有关。临床及机制研究提示，烟草烟雾中的多种成分可能损伤线粒体结构和功能，从而与视神经损伤的发生相关[19]。在部分药物相关TON中，金属离子稳态异常可能介导了线粒体功能障碍。乙胺丁醇相关视神经损伤的机制研究中，金属离子螯合作用受到关注。研究报道，乙胺丁醇可干扰眼组织内金属离子的稳态，其中锌离子被认为在维持视神经及视网膜代谢功能中具有重要作用，其被螯合后可能影响相关代谢过程[20]。研究报道，乙胺丁醇可与多种金属离子（包括铜离子）发生相互作用[21]。鉴于铜离子是细胞色素C氧化酶发挥功能所必需的辅基，其稳态改变理论上可能影响线粒体呼吸链活性，并间接干扰线粒体能量代谢相关酶的功能。因此，金属辅基螯合作用被认为可能参与乙胺丁醇相关线粒体功能受损，但其作用程度仍有待进一步明确。除单纯金属离子稳态失衡外，特定药物与金属离子形成毒性复合物并直接损伤线粒体的机制也有实验支持。Arbiser等[22]的体外实验研究发现，氯碘羟喹与锌形成的螯合物具有明显的细胞毒性，而锌与其他螯合剂形成的复合物没有表现出类似的效应。进一步实验显示，该螯合物可导致线粒体膜电位迅速下降，提示其毒性可能直接靶向线粒体。基于这些实验结果，该类毒性复合物被认为可能参与亚急性脊髓视神经病的发生过程。该研究为金属与药物复合物的线粒体毒性提供了机制参考。2.1.2金属离子稳态失衡除了金属螯合作用外，乙胺丁醇还可能引起细胞内锌稳态的改变。Yamada等[23]通过细胞实验发现，乙胺丁醇可导致溶酶体内环境碱化，并引发锌离子在溶酶体中的异常积聚，提示该药可能直接影响溶酶体功能和锌离子分布。不过，该过程与视神经损伤之间是否存在直接因果关系，目前仍缺乏充分的临床证据支持。去铁胺相关眼毒性已有临床报道，其表现形式包括视野缺损、视网膜病变及视神经受累等[24]。该类眼毒性并不总与血清铁蛋白水平或累计输血量线性相关[25]。考虑到去铁胺能螯合多种金属离子，有学者推测其眼毒性可能与金属离子稳态改变有关。Arden等[26]在对长期接受去铁胺治疗患者的观察中发现，可出现视网膜色素上皮（RPE）及Bruch膜的结构异常，包括RPE形态改变等，提示该药可能影响视网膜支持结构的稳定性。此外，Pall等[27]提出，去铁胺诱导的铜离子重新分布可能促进自氧化反应，从而对视网膜组织产生毒性作用，这为去铁胺眼毒性提供了一个氧化损伤方向的解释，但其具体过程仍主要来自于推测性分析。2.1.3溶酶体功能异常在胺碘酮相关TON中，溶酶体功能异常受到关注。胺碘酮作为阳离子两亲性化合物，体内半衰期长，易在组织中蓄积。临床及影像学观察发现，胺碘酮及其代谢物可以通过溶酶体包涵体的形式存在于多种组织，神经组织包括视神经也可能受累，提示溶酶体相关改变可能参与其眼部毒性的过程[28]。2.1.4氧化应激与炎症反应在多种毒素相关TON中，毒物代谢过程常伴有活性氧生成增加，诱发氧化应激。在甲醇中毒的实验研究中，氧化应激及炎症反应被认为是重要的相关事件。动物实验表明，甲醇中毒可升高大鼠神经系统的氧化应激水平并影响神经免疫[29]。在大鼠急性甲醇中毒模型中，视神经组织内DNA氧化损伤标志物8-羟基-2′-脱氧鸟苷表达升高，同时肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β等多种炎症相关分子也呈现上升趋势[30]。这些结果提示，在甲醇相关视神经损伤中，氧化应激和炎症反应可能参与病程进展。2.2特异性机制这些结果提示，在甲醇相关视神经损伤中，氧化应激和炎症反应更可能作为继发或放大因素参与病程进展。甲醇相关TON的特异性机制。除共享的线粒体毒性外，甲醇相关TON还有一些相对特异的病理生理特点，涉及眼部局部代谢、炎症放大及微循环改变。2.2.1视网膜内的局部甲醇代谢既往研究提示，除全身代谢途径外，甲醇在眼内组织中的局部代谢可能参与其眼毒性过程。Garner等[31]研究发现，视网膜组织本身具备一定的甲醇代谢能力，可能影响局部甲酸的生成水平。动物实验表明，甲醛可引起视网膜及视神经结构损伤，而所试浓度的甲醇和甲酸盐未见明显组织学异常[32]。上述研究提示眼内局部代谢可能参与甲醇眼毒性，但不同代谢产物的作用仍需结合具体实验条件解释。2.2.2炎症反应的局部放大作用在甲醇相关TON中，炎症反应通常被认为是继发于代谢毒性和线粒体功能障碍之后随之出现的改变。Liberski等[33]报道，甲酸蓄积通过抑制线粒体呼吸链加重氧化应激，而氧化应激可进一步诱发神经组织内的炎症反应。动物实验中也观察到了大鼠相关的生物化学和组织学改变[34]。现有研究表明，炎症反应可能参与甲醇相关视神经损伤的进展过程，但其作用程度仍难以与早期的代谢毒性效应加以区分[29,

33]。2.2.3血管因素与微循环改变除神经细胞本身的损伤外，微循环灌注不足也有可能参与甲醇相关TON的病理过程。Jafarizadeh等[35]通过影像学研究发现，甲醇中毒后患者视网膜部分区域的血管密度随时间呈下降趋势。该影像学结果提示微循环改变可能与神经损伤并存，但其因果作用还不明确。不同于主要依赖代谢毒性的甲醇，乙胺丁醇相关TON的发病机制涉及多个作用靶点，整体更为复杂。2.2.4兴奋性毒性损伤Heng等[36]研究发现，乙胺丁醇可增强谷氨酸介导的N-甲基-D-天冬氨酸受体相关损伤，使视网膜神经节细胞对谷氨酸刺激更敏感。其机制涉及细胞内钙稳态改变和能量代谢受损，提示乙胺丁醇可能通过降低神经节细胞对兴奋性刺激的耐受性，从而促进细胞损伤。2.2.5突触连接改变与视锥细胞毒性临床上，色觉障碍被认为是乙胺丁醇相关视功能损害的早期表现之一。Polak等[37]报道，色觉障碍尤其是蓝-黄色觉异常被认为常是早期表现。动物模型发现，乙胺丁醇可在鱼类视网膜中引起视锥细胞终末的形态改变，并特异性影响视锥细胞与水平细胞间的突触连接[38]。上述结构改变提示乙胺丁醇可能主要影响视锥细胞相关的突触层面信息传递，从而干扰颜色视觉功能。2.2.6蛋白激酶C信号通路与视网膜支持细胞功能改变除神经元本身外，乙胺丁醇还可能影响视网膜支持细胞的功能状态。Tsai等[39]体外研究表明，乙胺丁醇可通过激活蛋白激酶C信号通路，对人RPE细胞产生细胞毒性和抗增殖作用。这些变化包括细胞形态异常及吞噬功能受损。虽然该研究未直接聚焦视神经，但其结果提示，RPE功能异常可能通过改变视网膜的支持环境，间接参与乙胺丁醇相关视功能损害的发生。2.2.7内质网应激的可能作用研究表明，乙胺丁醇诱发的氧化应激、钙稳态紊乱及线粒体功能损害可能与内质网应激反应存在关联，但该通路在视神经损伤中的直接证据仍较有限[40]。现有证据支持，TON的发生并非单一事件所能解释，而更可能涉及多条通路的参与[1]。不同毒素在损伤机制上既存在共性，也表现出一定差异，这种差异与临床表现及预后并不完全一致，为后续研究易感因素及早期筛查提供了参考。3TON的易感因素与早期筛查3.1遗传易感性目前研究发现，个体对TON的易感性存在差异，部分可由遗传因素解释，这些因素主要涉及线粒体功能的维持以及毒素代谢的相关通路。3.1.1线粒体DNA突变（如ND4

m.11778G>A）研究报道，唐戈等[41]描述了1例乙胺丁醇诱发的Leber遗传性视神经病变（LHON）患者，并检测到ND4基因的m.11778G>A突变。该突变是东亚人群中最常见的LHON原发突变之一。这提示对于存在潜在线粒体功能缺陷的个体，乙胺丁醇等外源性暴露可能作为诱发因素之一。3.1.2核基因OPA1基因突变OPA1基因编码一种参与线粒体融合及嵴结构维持的内膜蛋白，其突变是常染色体显性遗传性视神经病变的重要病因[42]。这类患者的线粒体功能储备本身降低，若再接触乙胺丁醇、利奈唑胺等可干扰线粒体功能的药物，其视神经对代谢应激的耐受性可能进一步下降，从而在理论上增加发病风险。3.1.3一碳代谢相关基因多态性MTHFR基因变异在一碳代谢过程中发挥关键调控作用，通过参与叶酸循环影响甲酸在叶酸依赖代谢途径中的利用。Brosnan等[43]在人群研究中发现，MTHFR

A1298C多态性与脐带血甲酸水平存在相关性，提示一碳代谢相关基因变异可能影响体内甲酸的代谢状态。基于上述研究结果，在甲醇暴露等情况下，若个体的甲酸代谢或清除能力受遗传因素影响，理论上可能增加甲酸蓄积的风险，从而提高视神经对代谢毒性损伤的易感性，但这一假设仍需进一步研究验证。3.2基因与环境交互作用的临床意义遗传背景并不是孤立起作用，而是与环境暴露相互影响，共同决定疾病风险。对于携带上述遗传风险的个体，即使是常规剂量或短时间的毒素接触，也可能引发严重的TON。这在一定程度上解释了临床实践中为何在相似暴露条件下，患者的结局存在巨大差异。因此，对于需要长期使用乙胺丁醇、利奈唑胺等高风险药物的患者，若其存在视神经疾病家族史，进行前瞻性的基因筛查（如检测LHON相关线粒体DNA突变、OPA1基因等）可能具有一定的预防价值。对于已识别出的遗传易感者，临床医生可在权衡利弊后，考虑选用替代治疗方案，或为其制定更为严密和个体化的眼科随访计划，如增加视野和光相干断层扫描（OCT）检查的检查频率，从而在亚临床阶段及时发现视神经的结构或功能改变。3.3环境与生活方式除遗传背景外，部分环境及生活方式因素也可能影响TON的发生风险。临床研究提示，部分乙胺丁醇相关视神经病变患者存在吸烟或饮酒史，但其是否构成独立危险因素及具体作用机制尚未明确[2,

44]。此外，像毒蕈中毒这类情况，其发生具有鲜明的地域性、季节性和饮食文化特征，属于典型的环境暴露因素。3.4亚临床TON的筛查策略与早期干预3.4.1筛查策略在职业或药物暴露风险较高的人群中，对亚临床视神经损伤进行早期识别，对于干预和预后判断至关重要。Gobba和Cavalleri[45]在职业人群中的研究发现，色觉异常，尤其是蓝-黄色觉改变，可能作为神经毒性暴露的早期功能学指标。这为在TON高风险人群中开展色觉筛查提供了理论依据。Jin等[46]对服用乙胺丁醇的患者进行了跟踪研究，系统评估了其视觉功能与结构的变化。该研究指出，颞侧视网膜神经纤维层（RNFL）厚度变化，以及视野指数和象限RNFL厚度的改变，均可作为检测早期、亚临床视神经毒性的潜在敏感指标。综合来看，色觉、OCT和视野检查，有助于早期识别亚临床TON。在实际应用中，对于需长期使用高风险药物的患者，建议在用药前完成包括视力、色觉、OCT及视野检查在内的基线眼科评估，并在治疗期间定期复查。对于职业暴露人群，则可根据具体的暴露强度与个体风险评估结果，考虑每6～12个月进行一次系统的眼科筛查。3.4.2自然病程与干预时机亚临床TON往往进展缓慢且不易察觉，早期仅表现为轻微的色觉改变或RNFL厚度的细小波动。Jin等[46]研究提示，RNFL厚度出现约20～30

μm的变化，可能具有潜在的临床意义。若在此阶段未能被及时发现并干预，病情可能继续进展，最终发展为有自觉症状且难以逆转的视力与视野缺损。从发现亚临床异常到出现显著功能丧失之间，存在一个至关重要的干预期。一旦筛查发现异常，就应立即采取干预措施，其核心在于彻底去除致病因素，包括脱离有毒环境或停用可疑药物。同时，可辅以神经营养支持治疗，如补充B族维生素。在此窗口期内进行及时干预，患者视功能获得改善或稳定的可能性最大，有助于最大程度地降低发生永久性、不可逆损伤的风险。4TON的临床管理4.1诊断诊断TON应遵循“暴露史优先，结构与功能相结合”的基本原则。4.1.1病史详尽的病史采集是诊断TON最为关键的一步，其核心在于明确识别可能的毒物暴露及相关易感因素。在疑似TON的患者中，获取可靠的毒物暴露史具有最高的诊断优先级，是区分其他类型视神经病变的重要依据[1]。系统的病史询问应涵盖：（1）毒素暴露史：包括长期或近期用药史（如抗结核药、抗代谢药、抗心律失常药等）、职业或环境接触史（重金属、有机溶剂、农药），以及可能的特殊生活方式暴露（吸烟、饮酒、摄入毒蕈等）。（2）个人习惯与社会史：记录烟草和酒精的使用量及类型、饮食习惯（如特殊饮食或限制性饮食）、有无神经性厌食或胃肠道疾病史、既往手术史（尤其涉及消化系统手术）或贫血史，这些可能影响营养吸收。（3）代谢性疾病史：评估糖尿病、肾衰竭或甲状腺疾病，这些疾病可能因毒素积累而加重TON风险。（4）家族史：探索遗传性视神经疾病的线索，以排除遗传因素。（5）症状回顾：重点询问患者主诉，包括视力下降（急性或慢性）、对比度感知降低、阅读时中心模糊（持续缓慢进展）、颜色变淡（尤其红色）或总体色觉丧失（均无眼痛）。（6）其他：注意四肢感觉障碍或步态问题，这些可能提示中毒性周围神经病变或小脑毒性作用。必要时，还需从家属或其他信息源补充病史，特别是在怀疑有物质滥用或成瘾的情况下。全面而细致的病史询问，能为后续检查（如血液毒素筛查）提供明确方向，是诊断TON最优先且必不可少的环节[47]。4.1.2检查临床诊断过程中，基础视觉功能评估包含三个关键项目：视力、视野和眼底检查。（1）视力检查通常是首要步骤，用于评估视觉功能受损的程度。TON患者的典型表现是渐进性、无痛性的双眼视力下降。早期症状常为注视区域模糊（相对性中心暗点），之后逐渐加重。视力损害的程度因人而异，多数患者视力维持在20/200以上，但在甲醇中毒等严重情况下，也可能出现仅存光感甚至光感丧失[1]。（2）视野检查具有重要的鉴别诊断价值。对于疑似TON的患者，必须进行完善的视野检查。这类病变通常表现为中心-盲点暗点或中心暗点，而周边视野相对保留，且多为双侧对称。值得注意的是，使用彩色视标（特别是红色）进行检查时，比使用白色视标更能清晰地勾勒出缺损的边界[47]。（3）眼底检查可以直接观察视盘形态及视网膜状况（如水肿、苍白、出血等），对诊断前部视神经病变很重要。但这类传统方法在疾病早期的灵敏度有限，往往难以发现细微的病理改变[1]。（4）随着医学影像学的进步，多种新的检测手段已应用于TON的诊断。OCT是目前主流的无创检查方法。它能精确测量RNFL厚度，结合对比敏感度测试，有助于早期发现由抗生素、抗代谢药及抗结核药等引起的亚临床毒性损伤[1]。对于尚未出现明显症状的亚临床TON患者，OCT对视网膜神经节细胞复合层及颞侧RNFL的定量评估很有意义，其结构改变往往早于视力和视野的异常，从而为早期干预争取时间[46]。核磁共振成像（MRI）检查主要用于排除压迫性或炎症性视神经病变。典型TON患者的MRI结果多为正常，而甲醇中毒则可观察到特征性的基底节变性[1]。视觉诱发电位（VEP）检查能够反映从视网膜至视皮层整个视觉通路的功能完整性。这项检查对早期或亚临床病变具有重要诊断价值，尤其有助于与脱髓鞘疾病进行鉴别[1]。在临床表现不典型时，VEP还能发现常规眼科检查难以发现的轻微视神经损伤[48]。最终，TON的诊断需要结合明确的毒物接触史，并排除LHON等其他类似疾病，本质上属于一种排除性诊断[1]。4.2基础治疗原则治疗的首要措施是立即停止使用或避免继续接触相关有毒物质[1]。具体的对症支持方案需依据病因而定。常用方法包括给予神经营养药物（如B族维生素等）；对于合并营养缺乏的患者，加强营养支持与补充尤为重要[47]。4.3监测与预后TON患者最初建议每4～6周随访1次，之后可根据视力恢复的稳定程度，调整为每6～12个月复查。每次随访均应评估视力、瞳孔反应、视神经、色觉和视野情况。视力常在停用毒物后数周内开始改善，但完全康复可能需要数月，并且存在遗留永久性视力缺损的风险[47]。为比较不同毒物相关TON在治疗反应及预后的差异，现将近年来部分具有代表性的临床研究结果汇总如下。本综述所采用的证据等级体系参考牛津循证医学中心提出的证据分级框架进行评定[49]。其中2b级为单个队列研究（包括低质量随机对照试验），4级为病例系列或低质量的观察性研究。乙胺丁醇相关TON方面，Chaitanuwong等[2]报道20例TON患者（证据等级2b），早期停用乙胺丁醇与较好的视觉恢复相关，部分患者视力改善≥2行，强调早期识别和干预的重要性。利奈唑胺相关TON方面，Jaspard等[50]开展回顾性研究（证据等级2b）共纳入57例患者，其中14例确诊为TON。研究发现，在停药或调整治疗方案后，视力完全恢复的比例仅为14%，提示用药期间需进行基线眼科评估并定期随访，以便早期识别视神经损伤。胺碘酮相关TON方面，Dammacco等[51]开展的回顾性研究（证据等级2b）纳入17例患者（34只眼）。停药后平均94

d复查，多数患者角膜恢复清澈或仅遗留轻微病变，85.3%的眼视力达到20/40或更好；部分患者的视盘水肿在停药约23个月后逐渐减轻，提示该药物可能具有蓄积性，需长期随访观察。顺铂相关TON方面，Bee等[52]报道1例TON患者（证据等级4），患者经静脉注射甲泼尼龙冲击治疗，视力曾短期改善，但最终因原发疾病进展及严重并发症死亡，提示晚期或全身状况较差者的治疗效果有限。关于卡铂相关TON，Ng等[10]报道1例患者（证据等级4），患者在停药并联合阿司匹林（75

mg/d）治疗后，右眼视力稳定于6/24，OCT检查显示视网膜下积液于1个月内自行吸收，提示部分结构性改变可能具有一定可逆性。现有证据多来源于回顾性研究（2b级）及病例报告（4级），治疗的关键在于立即停用致病药物，部分患者可辅以支持或抗炎治疗。预后取决于毒素性质、暴露时长与干预时机：早发现、早停药通常能改善视功能；但若已至晚期或合并严重全身性疾病，则视力恢复往往不理想。4.4治疗证据与临床路径4.4.1基于推荐分级的评估、制定与评价体系（GRADE）的证据评价为系统评估各项治疗建议的证据质量，本文采用了当前国际公认的GRADE标准进行评价[53]。该体系将证据质量分为高、中、低、极低质量四个等级，并给出强或弱的推荐意见。大量观察性研究一致表明，及早停用相关毒素与患者视力恢复相关，这被视为当前最核心的干预措施。然而，由于TON领域的高质量随机对照试验非常缺乏，导致“及时停药”这一关键建议在GRADE评价中的初始证据等级多为“低质量”或“极低质量”。4.4.2预后评估与临床管理路径根据现有研究，TON的预后与多种因素相关。临床处理时，应结合以下关键信息进行综合评估与分层管理。通常认为，以下情况常提示预后较好：在症状出现后数天至数周内及时停药、基线视力保持在中等损害水平（例如≥20/200）、OCT检查可见RNFL正常或仅轻度增厚、毒素类型为乙胺丁醇（部分损伤可逆），以及不携带LHON相关线粒体DNA突变或OPA1等易感基因突变。反之，以下情况往往预示预后较差：延迟数月才停药、初诊时视力已严重丧失（如无光感）、OCT已显示视神经萎缩或RNFL显著变薄、毒素为顺铂或卡铂（损伤常不可逆），以及存在相关遗传易感基因突变。对于确诊或高度怀疑TON的患者，临床可参考以下步骤进行处理：首先，应立即停用可疑药物或安排患者脱离有毒环境。并且尽快完成包括视力、视野和OCT检查在内的基线检查，并综合评估之前提到的各项预后因素。再根据评估结果进行分层管理：如果判断患者属于预后较好的人群（如发现及时、视力保存尚可、无明显萎缩），可以在停药的同时给予神经营养支持，并安排每4～6周复查1次。如果患者预后可能较差或病情较重（发现较晚、视力损害严重、已出现萎缩迹象），那么除了停药和支持治疗外，还需要加强对全身情况的监测和综合管理。最后，对所有患者都应进行长期随访，并做好相关的健康指导，帮助他们了解后续的预防和监测重点。5小结与展望TON是一类病因多样、机制复杂且临床表现各异的视神经损伤。尽管不同毒性物质的作用起点与化学性质各异，但它们对视神经的损伤在细胞与分子层面存在共同之处，尤其是都以线粒体功能障碍为核心环节，并可伴随金属离子稳态失衡等一系列病理过程。同时，不同毒素特有的作用通路，进一步解释了TON在起病形式、损伤部位及预后上的差异性。从临床实践出发，详尽而系统地追溯毒物暴露史，依然是诊断TON的首要前提。而将色觉、OCT与视野检查等功能与结构检查手段相结合，有助于在出现显著症状前识别出亚临床的视神经损伤。现有证据一致强调，及时终止毒物接触是改善患者视功能结局最为关键的措施，其效果在很大程度上取决于干预时机的早晚、毒素的种类以及基线视力的水平。此外，遗传易感性在TON的发生与发展中扮演着重要角色，这使得基于风险分层的个体化随访与管理策略，成为未来临床工作的重要方向。总体而言，要防治TON，仍然需要将基础研究和临床工作紧密结合。未来需要更深入地理解其关键机制，改进对高危人群的筛查办法，并努力寻找有效的神经保护手段。未来有望逐步建立起更为精准、系统的TON诊疗体系，从而改善患者的长期视觉预后。参考文献[1]GrzybowskiA,ZülsdorffM,WilhelmH,etal.Toxicopticneuropathies:anupdatedreview[J].ActaOphthalmol,2015,93(5):402-410.DOI:10.1111/aos.12515.[2]ChaitanuwongP,SrithawatpongS,RuamviboonsukP,etal.Incidence,riskfactorsandophthalmicclinicalcharacteristicofethambutol-inducedopticneuropathy:7-yearexperience[J/OL].FrontOphthalmol(Lausanne),2023,3:1152215[2023-03-10]./38983080/.DOI:10.3389/fopht.2023.1152215.[3]OstroumovaOD,ChikhEV,RebrovaEV,etal.Drug-inducedtoxicopticneuropathy[J].VestnOftalmol,2020,136(4):156-164.DOI:10.17116/oftalma2020136041156.[4]KaruppannasamyD,RaghuramA,SundarD.Linezolid-inducedopticneuropathy[J].IndianJOphthalmol,2014,62(4):497-500.DOI:10.4103/0301-4738.118451.[5]KrepsEO,BrownL,RennieIG.Clinicalrecoveryinlinezolid-inducedopticnervetoxicity[J/OL].ActaOphthalmol,2017,95(4):e341-e342[2016-09-29]./27681947/.DOI:10.1111/aos.13237.[6]WangAG,ChengHC.Amiodarone-associatedopticneuropathy:clinicalreview[J].Neuroophthalmology,2016,41(2):55-58.DOI:10.1080/01658107.2016.1247461.[7]PassmanRS,BennettCL,PurpuraJM,etal.Amiodarone-associatedopticneuropathy:acriticalreview[J].AmJMed,2012,125(5):447-453.DOI:10.1016/j.amjmed.2011.09.020.[8]GoldschlagerN,EpsteinAE,NaccarelliG,etal.Practicalguidelinesforclinicianswhotreatpatientswithamiodarone[J].ArchInternMed,2000,160(12):1741-1748.DOI:10.1001/archinte.160.12.1741.[9]VorperianVR,HavighurstTC,MillerS,etal.Adverseeffectsoflowdoseamiodarone:ameta-analysis[J].JAmCollCardiol,1997,30(3):791-798.DOI:10.1016/s0735-1097(97)00220-9.[10]NgJ,SadiqM,MansoorQ.Oculartoxicityfollowingcarboplatinchemotherapyforneuroendocrinetumourofthebladder[J].JOncolPharmPract,2023,29(3):768-771.DOI:10.1177/10781552221122005.[11]AbriAghdamK,ZandA,SoltanSanjariM.Bilateralopticdiscedemainapatientwithleadpoisoning[J].JOphthalmicVisRes,2019,14(4):513-517.DOI:10.18502/jovr.v14i4.5465.[12]BarcelouxDG,BondGR,KrenzelokEP,etal.AmericanAcademyofClinicalToxicologypracticeguidelinesonthetreatmentofmethanolpoisoning[J].JToxicolClinToxicol,2002,40(4):415-446.DOI:10.1081/clt-120006745.[13]HassanpourK,MohammadiN,SabbaghiH,etal.Peripapillarycapillarynetworkinmethanolinducedopticneuropathy[J].JOphthalmicVisRes,2022,17(1):140-145.DOI:10.18502/jovr.v17i1.10180.[14]ReingardieneD,VilcinskaiteJ,LazauskasR.Hallucinogenicmushrooms[J].Medicina(Kaunas),2005,41(12):1067-1070.[15]ChoiAR,BraunJM,PapandonatosGD,etal.Occupationalstyreneexposureandacquireddyschromatopsia:asystematicreviewandmeta-analysis[J].AmJIndMed,2017,60(11):930-946.DOI:10.1002/ajim.22766.[16]DorokhovYL,ShindyapinaAV,SheshukovaEV,etal.Metabolicmethanol:molecularpathwaysandphysiologicalroles[J].PhysiolRev,2015,95(2):603-644.DOI:10.1152/physrev.00034.2014.[17]DeVrieseAS,CosterRV,SmetJ,etal.Linezolid-inducedinhibitionofmitochondrialproteinsynthesis[J].ClinInfectDis,2006,42(8):1111-1117.DOI:10.1086/501356.[18]YeX,HuangA,WangX,etal.LinezolidinhibitedsynthesisofATPinmitochondria:basedonGC-MSmetabolomicsandHPLCmethod[J/OL].BiomedResInt,2018,2018:3128270[2018-10-16]./30410924/.DOI:10.1155/2018/3128270.[19]ChiotoroiuSM,NoaghiM,StefaniuGI,etal.Tobacco-alcoholopticneuropathy--clinicalchallengesindiagnosis[J].JMedLife,2014,7(4):472-476.[20]ChanRY,KwokAK.Oculartoxicityofethambutol[J].HongKongMedJ,2006,12(1):56-60.[21]PlaceVA,PeetsEA,BuyskeDA,etal.Metabolicandspecialstudiesofethambutolinnormalvolunteersandtuberculouspatients[J].AnnNYAcadSci,1966,135(2):775-795.DOI:10.1111/j.1749-6632.1966.tb45522.x.[22]ArbiserJL,KraeftSK,vanLeeuwenR,etal.Clioquinol-zincchelate:acandidatecausativeagentofsubacute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