药物所研究生萜类讲课文档

天然产物化学·专题讲座萜类化合物从异戊二烯到明星药物结构·生源·分类·药物·制造汇报时间：2026壹结构基石异戊二烯规则与分类框架贰生源合成MVA与MEP双途径叁分类详解单萜至四萜代表药物肆药物应用青蒿素与紫杉醇机制伍前沿制造微生物细胞工厂突破萜类化学·五章课程导览五章递进结构建立整体认知地图结构基石五个碳原子，撑起八万种天然产物01萜类化学·绪论异戊二烯规则奠定结构共识结构判据萜类骨架=异戊二烯单元（C5H8）头尾聚合，通式(C5H8)n，碳数多为5的整数倍。历史奠基十九世纪末，瓦拉赫将精油成分转为结晶衍生物、测熔点，首次系统鉴定α-蒎烯等结构→1910年诺贝尔化学奖。经验→生源修正真正的活性异戊二烯是

IPP

与DMAPP，而非游离异戊二烯分子；经验规则由此修正为生源异戊二烯法则。这条从结构现象到生物合成解释的逻辑链，是进入萜类体系的第一把钥匙。药物所研究生课程·萜类化合物04/20萜类化学按碳数框架统一命名分类单元数即坐标——半萜1个·单萜2个·倍半萜3个·二萜4个·二倍半萜5个·三萜6个·四萜8个·多萜>8个半萜C5›单萜C10›倍半萜C15›二萜C20›二倍半萜C25›三萜C30›四萜C40›多萜更长链同一类内部再按环系细分无环、单环、双环、三环、四环无环单环双环三环四环单萜即分链状、单环、双环三类含氧衍生物是常态绝大多数萜类以含氧形式存在萜醇萜醛萜酮萜羧酸萜酯这套多维框架让

八万余种

萜类化合物可检索、可比较，构成后续逐章展开的结构逻辑。药物所研究生课程·萜类化合物05/20生源合成两条途径，一个共同前体池02萜类化学·生物合成途径MVA途径以乙酰辅酶A起步起

点乙酰辅酶A缩合两分子乙酰辅酶A缩合为乙酰乙酰辅酶A，再与第三分子缩合生成

HMG-CoA。限速关口HMG-CoA还原酶将HMG-CoA还原为甲羟戊酸——全途径限速步骤，也是他汀类降脂药的作用靶点。产物出口生成活性异戊二烯单元甲羟戊酸经磷酸化与脱羧生成

IPP，异构化为

DMAPP。定位与去向细胞质·前体供应途径位于细胞质，为甾醇、倍半萜、三萜提供前体。抓住限速酶，就抓住了代谢改造的开关。药物所研究生课程·萜类化合物07/20萜类化学·生物合成途径MEP途径从丙酮酸另辟蹊径起点不同以丙酮酸和甘油醛-3-磷酸为底物，与MVA途径的乙酰辅酶A起点完全不同。关键入口酶DXS既是入口酶，也是关键调控位点；拟南芥DXS突变体出现白化表型，证明其与类胡萝卜素等萜类积累密切相关。合流枢纽MEP途径同样最终汇入IPP与DMAPP，两条途径在IPP处合流。物种分布古细菌、真菌、动物主要依赖MVA途径多数细菌利用MEP途径植物双途径并存细胞质/质体代谢工程启示改造大肠杆菌需关注MEP，改造酵母则常强化其内源MVA。药物所研究生课程·萜类化合物08/20萜类化学·生源途径IPP与DMAPP聚合驱动碳链延伸IPP

与

DMAPP

是萜类生物合成的通用C5构件，后续结构多样性全部源于它们的头尾聚合。C10GPPIPP+DMAPP缩合单萜前体C15FPPGPP+IPP两分子FPP尾尾相连→C30三萜倍半萜前体C20GGPPFPP继续延伸二萜前体前体链长直接决定碳骨架层级；环化、氧化、糖基化与甲基化等修饰再将同一前体导向结构迥异的萜类分子。这一

C5→GPP→FPP→GGPP

的层级聚合逻辑，正是后续按单萜、倍半萜、二萜展开分类的生源依据。药物所研究生课程·萜类化合物09/20分类详解碳数递增，结构与活性同步演化03萜类化学单萜与倍半萜立足挥发油单萜与倍半萜是植物挥发油的主要成分，多为具香气的油状液体。柠檬醛链状单萜，强烈柠檬香，可由柠檬草油与香茅油富集。薄荷醇薄荷油主要成分，含量最高可达

90%，具清凉、止痒与祛风作用。青蒿素倍半萜内酯过氧化物，从黄花蒿中提取。结构规模单萜含

2

个异戊二烯单元、共

10

个碳原子；倍半萜含

3

个单元、共

15

个碳原子，结构类型更为复杂。分离与稳定性沸点随分子量与官能团增加而升高，可借分馏法分离；两类萜对高温、光、酸、碱敏感，易氧化或重排，提取分离须谨慎控制条件。药物所研究生课程·萜类化合物11/20萜类化学二萜与三萜撑起树脂皂苷碳链延长，性状先变：二萜与三萜多为结晶性固体，挥发性显著下降。二萜C204个异戊二烯单元，树脂的重要组成，经典药物高度集中。紫杉醇为三环二萜，具多种抗癌活性穿心莲内酯抗炎雷公藤甲素抑制乳腺癌、胃癌细胞系集落形成三萜C306个异戊二烯单元，多以皂苷形式存在。人参皂苷是人参调节免疫、抗疲劳的主要活性成分。四萜C408个异戊二烯单元，主要是脂溶性色素。类胡萝卜素具抗氧化功能，β-胡萝卜素在体内可转化为维生素A。多萜超8单元异戊二烯单元数超过8个。天然橡胶即反式连接的异戊二烯长链聚合物。从C10到C40再到多萜，分类体系与代表药物完成系统闭环药物所研究生课程·萜类化合物12/20药物应用从过氧桥到微管，两个诺贝尔级故事04萜类化学·青蒿素青蒿素以过氧桥键精准杀疟药效基团过氧桥键—O—O—倍半萜内酯的核心杀伤结构选择性毒性来源1疟原虫消化血红蛋白，形成高浓度血红素微环境2过氧桥被激活3释放自由基4破坏疟原虫细胞结构正常人体细胞缺乏该微环境，故毒性选择性强临床地位一线抗疟联合疗法核心药物；发现者获诺贝尔生理学或医学奖研究启示天然萜类中的过氧化物结构，可转化为针对特定病原微环境的精准杀伤工具需求伏笔青蒿素供应链受原料产量波动影响明显，为后续微生物平台重构青蒿酸合成通路埋下伏笔药物所研究生课程·萜类化合物14/20萜类药物案例·二萜紫杉醇靶向微管抑制分裂作用靶点

TARGET稳定微管蛋白，抑制解聚，使细胞阻滞于有丝分裂期临床地位

CLINICAL乳腺癌、卵巢癌等一线药物2026新发现

NEWFINDING对青蒿素耐药疟原虫同样有效机制：裂殖体期核分裂异常，减少子代裂殖子生成联用：与双氢青蒿素联用呈协同效应来源困局药物所研究生课程·萜类化合物15/20红豆杉生长极慢，成树需数十年至上百年，资源瓶颈直接推动异源合成路线前沿制造不再砍伐红豆杉，也能造出紫杉醇05萜类化学·生物合成改造工程底盘重构萜类供给天然来源产量低、化学合成步骤复杂，微生物细胞工厂成为主攻方向。大肠杆菌底盘酵母底盘青蒿素实例：前体供给

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关键酶优化协同01在大肠杆菌与酿酒酵母中重构青蒿酸合成途径02定向优化紫穗槐二烯合酶与细胞色素P450

氧化酶03显著提升产量与经济性，推动商业化生产底盘改造解决前体供给，关键酶优化解决催化效率——把植物合成指令移植到易培养微生物中，实现可持续、规模化、低成本生产。药物所研究生课程·萜类化合物17/20引入并强化异源

MVA途径，或优化内源

MEP途径目标：提升

IPP与DMAPP

前体供给强化内源

MVA途径萜类化学·前沿展望前沿策略重塑绿色制造异源合成之外，萜类制造前沿正沿三条线并进。酶催化突破李健团队与张卫东团队在《科学》报道人工法尼醇环氧化酶

EPO6，使

11种天然药物合成步骤大幅缩短。93%区域选择性94%对映选择性50%–74%步骤缩短底盘创新成都中医药大学团队总结光合蓝细菌策略：自带

MEP途径、可固碳转化

IPP

与

DMAPP，契合低碳制造。