《中国临床肿瘤学会(csco)抗肿瘤治疗相关骨髓抑制诊疗指南》

《中国临床肿瘤学会(csco)抗肿瘤治疗相关骨髓抑制诊疗指南》抗肿瘤治疗相关骨髓抑制是细胞毒化疗、靶向治疗、免疫治疗、放射治疗、抗体药物偶联物（ADC）治疗、核素治疗等多类抗肿瘤手段最常见的剂量限制性不良反应，临床表现以中性粒细胞减少、贫血、血小板减少最为常见，严重者可出现中性粒细胞减少伴发热（FN）、严重感染、自发性出血，不仅会导致抗肿瘤治疗剂量降低、治疗延迟、周期中断，降低抗肿瘤治疗的疗效，还会显著升高患者的非肿瘤死亡风险。中国临床肿瘤学会（CSCO）基于国内外最新循证医学证据，结合我国人群遗传学特征、临床诊疗实践特点、抗肿瘤药物与支持治疗药物的可及性，针对抗肿瘤治疗相关骨髓抑制的风险分层、评估流程、预防策略、干预方案、全病程管理形成体系化规范化推荐，为临床医师提供可落地的实践依据。据全国多中心抗肿瘤治疗不良反应监测平台2018-2023年纳入的12.7万例实体瘤患者数据显示，我国实体瘤患者接受一线抗肿瘤治疗期间，任意级别骨髓抑制的发生率为64.3%，3/4级骨髓抑制的发生率为28.7%，其中中性粒细胞减少发生率最高，达45.2%，贫血为35.8%，血小板减少为24.6%；FN的整体发生率为8.6%，在接受高FN风险方案的患者中可达24.1%，FN患者的感染相关死亡率在实体瘤患者中为4.7%，在血液系统肿瘤患者中为10.9%，存在脓毒症休克、年龄≥75岁、合并2种以上基础疾病的高风险FN患者死亡率可升至19.6%。随着新型抗肿瘤药物的广泛应用，骨髓抑制的发生谱较传统化疗时代发生了明显变化：CDK4/6抑制剂、PARP抑制剂等靶向药物的3/4级中性粒细胞减少、贫血发生率可达40%-60%，但FN发生率不足2%；ADC类药物因旁观者效应、连接子稳定性差异，血小板减少的发生时间较传统化疗延迟3-5天，恢复周期更长；免疫检查点抑制剂（ICI）单药所致骨髓抑制发生率不足2%，但联合化疗时3/4级骨髓抑制发生率较单纯化疗升高约10%，且可能诱发免疫相关性全血细胞减少、再生障碍性贫血等特殊类型不良反应，对临床评估与干预提出了更高要求。抗肿瘤治疗相关骨髓抑制的风险分层需同时结合治疗方案毒性特征与患者个体高危因素，实现预防关口前移。在中性粒细胞减少与FN风险分层中，首先按方案本身的FN发生率分为三层：高风险方案（FN发生率≥20%），包括剂量密集AC-T方案、TAC方案、BEP方案、CHOP-14方案、ICE方案、剂量密集MVAC方案等，是预防性使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的强指征；中风险方案（FN发生率10%-20%），包括AC方案、TC方案、吉西他滨联合顺铂方案、FOLFIRINOX方案、紫杉醇联合卡铂三周方案等，需结合患者个体因素决定是否预防；低风险方案（FN发生率<10%），包括单药多西他赛三周方案、单药吉西他滨、单药长春瑞滨、单药紫杉醇周疗等，无需常规预防性使用G-CSF。患者个体层面的高危因素包括：年龄≥65岁、既往接受过多程放化疗、基线血常规提示中性粒细胞/血红蛋白/血小板低于正常下限、营养风险筛查评分（NRS2002）≥3分、肝功能异常（胆红素≥1.5倍ULN）、肾功能异常（肌酐清除率<50ml/min）、肿瘤骨髓侵犯、治疗前1个月内有手术史、合并自身免疫性疾病、HIV感染、长期使用免疫抑制剂等，存在任意1项高危因素的患者，接受中风险方案时FN风险可升高至高风险层级，需按高风险方案采取预防措施。在贫血风险分层中，接受含铂双药化疗、PARP抑制剂维持治疗、盆腔照射野包含50%以上功能性骨髓（髂骨、骶骨、腰椎）的放疗、镭-223等核素治疗的患者，3/4级贫血发生率≥15%，属于高风险人群，需加强血常规监测，必要时提前启动造血原料补充。在血小板减少风险分层中，接受含吉西他滨联合卡铂方案、拓扑替康方案、ICE方案、T-DM1等ADC类药物、全骨盆放疗的患者，3/4级血小板减少发生率≥20%，属于高风险人群，需考虑预防性使用促血小板生成药物。中性粒细胞减少症（CIN）与FN的管理是抗肿瘤治疗相关骨髓抑制防控的核心内容。CIN的诊断标准为抗肿瘤治疗后外周血中性粒细胞绝对计数（ANC）<2.0×10^9/L，其中3级为ANC<1.0×10^9/L，4级为ANC<0.5×10^9/L；FN的诊断标准为口腔温度单次测定≥38.3℃（腋温≥38.0℃持续1小时），同时ANC<0.5×10^9/L，或预计48小时内ANC将下降至<0.5×10^9/L。评估流程要求，所有接受抗肿瘤治疗的患者需在每周期治疗前完善血常规检查，接受高风险方案的患者治疗期间每2-3天复查1次血常规，中低风险方案患者每周复查1-2次血常规；确诊FN的患者需在就诊2小时内完成风险分层，采用MASCC评分系统判定风险等级，评分<21分为高风险FN，需住院接受静脉抗生素治疗，≥21分为低风险FN，可在门诊接受口服抗生素治疗并密切随访。评估内容需覆盖：详细的抗肿瘤治疗暴露史、既往骨髓抑制发生史、感染相关症状与体征（咳嗽咳痰、腹痛腹泻、肛周疼痛、皮肤软组织破溃等）、实验室检查（血常规+白细胞分类、C反应蛋白、降钙素原、肝肾功能、电解质、凝血功能），存在呼吸道症状者需完善胸部CT检查，存在腹泻者完善粪常规+艰难梭菌毒素检测，可疑菌血症者需在启动抗生素前采集2套外周血标本行血培养（寒战或体温高峰时采集检出率最高），留置中心静脉导管的患者需同时采集导管血与外周血培养，明确感染来源。CIN与FN的预防需遵循分层原则，一级预防指首次化疗后即启动G-CSF预防，适用于所有接受高FN风险方案的患者，无论治疗目的是根治性、新辅助/辅助还是姑息性，均为Ⅰ级推荐（1A类证据）；接受中FN风险方案且存在≥1项个体高危因素的患者，也推荐一级预防（Ⅰ级推荐，1B类证据）。药物选择上，聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF）与短效重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）均可选择，其中PEG-rhG-CSF半衰期为47-72小时，每周期化疗结束后24-48小时皮下注射固定剂量6mg（体重<45kg者给予3mg）即可，无需每日给药，患者依从性更优，优先推荐用于院外预防；rhG-CSF需在化疗结束后24-48小时启动，按5μg/kg/d剂量皮下注射，每日1次，直至ANC从最低点恢复至≥2.0×10^9/L。两类药物均禁止在化疗前14天至化疗结束后24小时内使用，避免动员处于增殖周期的造血干祖细胞被化疗药物杀伤，加重骨髓损伤。二级预防指既往化疗周期中出现3/4级CIN或FN，导致化疗延迟或剂量降低，且未调整为更低骨髓毒性方案的患者，在下一周期化疗后预防性使用G-CSF，可使后续FN风险降低60%以上，为Ⅰ级推荐（1A类证据）。针对CDK4/6抑制剂等靶向药物所致中性粒细胞减少，因发生机制为细胞周期阻滞而非造血细胞凋亡，FN发生率极低，治疗前2个周期每2周复查1次血常规即可，出现3级中性粒细胞减少时可暂停给药，待ANC恢复至≥1.0×10^9/L后原剂量或减量重启，无需常规预防性使用G-CSF。FN的治疗需强调时效性，高风险FN患者需在就诊2小时内启动经验性广谱抗生素治疗，初始方案需覆盖包括铜绿假单胞菌在内的革兰阴性菌，无多重耐药菌高危因素（近3个月内抗生素暴露史、既往多重耐药菌定植、近期住院史）的患者可选择哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦等β内酰胺酶抑制剂复合制剂；存在多重耐药菌高危因素的患者可选择碳青霉烯类药物（亚胺培南、美罗培南）；存在中心静脉置管、皮肤软组织感染、既往MRSA定植、脓毒症休克等革兰阳性菌感染高危因素的患者，需加用万古霉素、利奈唑胺或达托霉素覆盖革兰阳性菌；经验性抗生素治疗48-72小时仍持续发热的患者，需结合病原学结果调整抗生素方案，警惕真菌感染、病毒感染可能，必要时加用经验性抗真菌治疗。低风险FN患者可在门诊口服阿莫西林克拉维酸钾联合环丙沙星治疗，每24-48小时随访评估，若体温控制不佳、症状加重及时转诊住院。G-CSF的治疗性使用推荐用于确诊FN或4级CIN的患者，选择rhG-CSF按5-10μg/kg/d皮下注射，直至ANC恢复至≥2.0×10^9/L，不推荐常规使用PEG-rhG-CSF用于已发生的FN或3/4级CIN治疗，仅在无法保证每日给药的场景下可酌情使用。抗肿瘤治疗相关贫血（CRA）的管理需首先明确病因，避免一概而论。CRA的诊断标准为抗肿瘤治疗期间男性血红蛋白（Hb）<120g/L、女性Hb<110g/L，按CTCAE5.0标准分为1级（Hb100g/L至正常下限）、2级（80-100g/L）、3级（Hb<80g/L）、4级（危及生命需紧急干预）。与单纯骨髓红系造血抑制不同，CRA的病因包含多个维度：化疗药物（尤其是铂类）所致肾损伤导致内源性促红细胞生成素（EPO）生成不足、慢性炎症状态导致铁调素升高引发的功能性铁缺乏、肿瘤破溃或治疗相关黏膜损伤导致的慢性失血、造血原料（叶酸、维生素B12）摄入不足、ICI相关自身免疫性溶血性贫血、抗肿瘤药物诱发的血栓性微血管病（TMA）、肿瘤骨髓侵犯等。评估时需完善血常规+网织红细胞计数、外周血涂片、血清铁、总铁结合力、铁蛋白、转铁蛋白饱和度、叶酸、维生素B12水平、血清EPO水平、肝肾功能、胆红素、乳酸脱氢酶、结合珠蛋白、大小便潜血检测，可疑溶血性贫血的患者需完善Coombs试验，可疑TMA的患者需完善ADAMTS13活性检测，必要时行骨髓穿刺活检明确病因。CRA的干预需按分层原则开展：红细胞输注为快速纠正贫血的有效手段，Ⅰ级推荐用于Hb<60g/L的患者，或Hb为60-80g/L但合并心肌缺血、心力衰竭、活动性出血、严重乏力影响日常活动的患者，悬浮红细胞输注剂量通常为1-2单位/次，维持Hb在70-80g/L即可，不推荐对无明显症状的慢性贫血患者在Hb≥70g/L时常规输注红细胞，避免增加输血相关过敏反应、急性肺损伤、铁过载、血源传播性疾病的风险。促红细胞生成素类药物（ESAs）推荐用于排除其他病因的单纯化疗相关贫血患者，当Hb<100g/L时启动治疗，可选择EPO-α/β150U/kg每周3次皮下注射，或36000U每周1次皮下注射，治疗目标为将Hb维持在110-120g/L，当Hb超过120g/L时需及时停药，避免升高血栓形成风险；ESAs不推荐用于ICI相关溶血性贫血、单纯靶向治疗或免疫治疗所致轻度贫血的患者，此类贫血需针对病因开展免疫抑制或其他对因治疗。铁剂补充需结合铁代谢指标决策：存在绝对铁缺乏（血清铁蛋白<30ng/ml，转铁蛋白饱和度<20%）的患者，无论是否使用ESAs，均推荐补充铁剂，优先选择静脉铁剂（蔗糖铁、羧基麦芽糖铁、异麦芽糖酐铁），因肿瘤患者普遍存在铁利用障碍，口服铁剂吸收差、胃肠道不良反应发生率高，静脉铁剂可更快提升铁储备，提高贫血纠正效率，为Ⅰ级推荐（1A类证据）；存在功能性铁缺乏（血清铁蛋白30-800ng/ml，转铁蛋白饱和度<20%）且正在接受ESAs治疗的患者，联合静脉补铁可使ESAs的有效率提升20%以上，缩短贫血纠正时间，为Ⅱ级推荐（1B类证据），补铁目标为转铁蛋白饱和度≥20%、血清铁蛋白≥500ng/ml。针对PARP抑制剂相关贫血，高发时段为治疗初始8-12周，推荐前3个月每2周复查1次血常规，1-2级贫血患者可通过补充造血原料观察，3级贫血患者需暂停给药，必要时予ESAs或输血支持，待Hb恢复至≥90g/L后降低1个剂量级重启治疗，70%以上的患者在剂量调整后可耐受长期维持治疗。抗肿瘤治疗相关血小板减少症（CIT）的管理需重点平衡出血风险与抗肿瘤治疗强度。CIT的诊断标准为抗肿瘤治疗后外周血血小板计数（PLT）<100×10^9/L，分级为1级（75-100×10^9/L）、2级（50-75×10^9/L）、3级（25-50×10^9/L）、4级（<25×10^9/L），3/4级CIT患者的严重出血（颅内出血、消化道大出血、肺出血）发生率约为4%-8%，出血相关死亡率可达30%以上。CIT的病因评估需排除非骨髓抑制性因素：ICI相关免疫性血小板减少症、抗肿瘤药物诱发的TMA、弥散性血管内凝血（DIC）、脾功能亢进、病毒（HBV、HCV、CMV）激活、骨髓侵犯等，完善外周血涂片排查破碎红细胞、凝血功能、抗血小板抗体、腹部超声评估脾脏大小，必要时行骨髓穿刺、ADAMTS13活性检测明确病因。CIT的干预需围绕出血预防与血小板水平恢复开展：单采血小板输注为快速提升血小板水平的核心手段，Ⅰ级推荐用于PLT<10×10^9/L的无出血症状患者（预防性输注）、PLT为10-20×10^9/L且存在发热/感染/凝血功能异常/抗凝治疗/既往出血史等高危因素的患者、PLT<50×10^9/L合并活动性出血的患者（治疗性输注），活动性出血患者需维持PLT≥50×10^9/L直至出血停止。促血小板生成药物的预防与治疗需把握时机：一级预防适用于接受高CIT风险方案的患者，或既往有2级以上CIT病史的患者，在化疗结束后6-24小时启动用药；二级预防适用于上一周期化疗后出现3/4级CIT，或因血小板减少导致化疗延迟超过1周、剂量降低≥15%的患者，下一周期化疗后提前启动促血小板生成药物干预，可使3/4级CIT发生率降低30%左右，缩短血小板恢复时间3-5天，为Ⅰ级推荐（1B类证据）；治疗性用药指征为化疗后PLT<75×10^9/L，或较基线下降超过50%，可选择的药物包括：重组人血小板生成素（rhTPO）300U/kg/d皮下注射，每日1次；重组人白细胞介素-11（rhIL-11）25-50μg/kg/d皮下注射，每日1次，需注意监测水钠潴留、心律失常不良反应，合并充血性心力衰竭、肾功能不全、胸腔积液的老年患者需谨慎使用；海曲泊帕、阿伐曲泊帕等口服TPO受体激动剂（TPO-RA），海曲泊帕初始剂量为2.5-5mg/d空腹口服，使用便捷，患者依从性好，可用于口服给药方便的院外患者。所有促血小板生成药物需持续使用至PLT恢复至≥100×10^9/L或较基线升高50×10^9/L以上停药，连续使用不超过14天，避免诱导产生药物相关抗体。针对特殊类型血小板减少需采取差异化干预：ICI相关免疫性血小板减少多发生于用药后1-12周，PLT可快速降至<30×10^9/L，单纯促血小板生成药物疗效差，需立即暂停ICI，予静脉丙种球蛋白400mg/kg/d连用5天联合大剂量糖皮质激素（甲泼尼龙1-2mg/kg/d）治疗，激素及丙球无效的难治性患者可加用利妥昔单抗、TPO-RA联合干预；药物诱发的TMA以血小板减少、微血管病性溶血性贫血、肾功能损伤为核心表现，需立即停用可疑药物，启动血浆置换治疗，无活动性出血时禁止输注血小板，避免加重微血栓形成。特殊人群与特殊治疗场景的骨髓抑制管理需关注个体化差异。老年患者（≥65岁）骨髓造血储备功能下降、药物代谢清除速率减慢，骨髓抑制发生率较年轻患者升高2-3倍，FN相关死亡风险升高4倍，治疗前需完善老年综合评估（CGA），涵盖功能状态、认知水平、营养状态、合并症、多重用药、社会支持等维度，衰弱患者优先选择骨髓毒性更低的方案，即使接受中FN风险方案也推荐预防性使用PEG-rhG-CSF，贫血、血小板减少的干预阈值适当放宽。肝肾功能异常患者需根据肝酶、胆红素、肌酐清除率水平调整化疗药物剂量，将血常规监测频率提升至每2天1次，提前启动造血支持，避免严重不良反应。同步放化疗患者因放疗对扁骨造血功能的直接损伤，骨髓抑制发生率为单纯化疗的2-3倍，照射野包含50%以上骨盆的患者3/4级白细胞减少发生率可达40%以上，接受高/中风险方案的患者推荐预防性使用G-CSF，给药需与放疗间隔24小时以上，避免加重骨髓放射损伤，同时积极纠正贫血，维持Hb在110g/L以上以保证放疗的氧增敏效应。ADC类药物治疗患者的血小板减少、中性粒细胞减少发生时