超声响应型纳米药物递送系统在结直肠癌治疗中的研究进展

超声响应型纳米药物递送系统在结直肠癌治疗中的研究进展结直肠癌（colorectalcancer，CRC）是全球第三常见的恶性肿瘤［1］。2020年全球CRC新发病例约193万例，预计到2040年将增至约320万例［2］。其发生与年龄、遗传因素、肠道疾病、生活方式等多种因素有关［3］，多起源于结直肠上皮内壁的息肉并逐步侵犯肌层及周边淋巴结，最终扩散到肝脏等器官［4］。早发性CRC常呈侵袭性与增生性表型且不易检出［5］，而晚期CRC患者则因化疗耐药、免疫抑制性微环境及肝转移等问题预后极差［6］。尽管免疫检查点抑制（immunecheckpointblockade，ICB）对部分具有高度微卫星不稳定型CRC患者有效，但多数微卫星稳定型CRC属于“免疫冷肿瘤”且对ICB应答率低［7］。因此，开发可逆转免疫抑制微环境、激活抗肿瘤免疫应答的新型治疗至关重要［8］。近些年，基于肿瘤微环境低pH、高表达酶等内源性刺激响应的纳米递送系统发展迅速［9］，但其触发效果易受肿瘤微环境异质性及个体差异影响，药物释放的时空可控性仍存在一定局限。相比之下，外源性光响应虽然具有良好的时空可控性，但组织穿透深度有限，制约了其在深部肿瘤治疗中的应用［10］。与上述刺激响应方式相比，超声作为一种非侵入性机械波，具有无电离辐射、组织穿透深度较大及外源参数可调等优势，可通过调节超声参数实现生物活性分子的时空可控释放［11］。此外，超声还可在一定程度上改善肿瘤多药耐药，并有助于降低正常组织的非特异性损伤，使其成为纳米药物递送中具有潜力的外源触发方式［12］。将超声的无创聚焦、深度穿透优势与纳米技术的精准递送能力相结合，可通过声空化、机械力及热效应等实现药物的时空控释［13］，并独特地诱导免疫原性细胞死亡（immunogeniccelldeath，ICD），为CRC免疫联合治疗提供了全新平台［14］。本文将系统梳理超声响应型纳米药物递送系统（ultrasound-responsivenanodrugdeliverysystem，URNDS）在CRC治疗中的机制、载体设计及其在免疫治疗中的应用，并展望多模态协同治疗策略和临床转化的关键挑战。一、URNDS在CRC治疗中的机制URNDS是一种将纳米技术与超声物理刺激相结合的新型智能给药平台［15］。该系统通过设计特定的纳米载体，使其能够在外部超声的触发下，实现药物的靶向、可控释放，从而显著提高治疗效果并降低全身毒副作用。超声与生物组织相互作用主要产生三大效应：（1）空化效应：液体中的微气泡在超声作用下振荡、膨胀和爆裂，然后释放出具有局部高压和高温的药物［16］；（2）机械效应：粒子通过超声的机械作用以高频率振动［17］。强机械振动可能破坏纳米药物传递系统（nanodrugdeliverysystem，NDDS）的机械结构，促进液体的乳化、凝胶的液化和固体的分散，降低其质量，从而加速药物的释放［18］；（3）热效应：介质吸收声能并通过US转换为热能［17］。一般来说，热效应和温度敏感的NDDS结合用于智能控制释放［18-19］。CRC组织常伴有纤维化基质增生和高压间质液压力，构成药物渗透的物理屏障［2，20］。超声尤其是联合微泡的空化效应，能可逆地开放血管内皮间隙和细胞膜孔道，显著增强纳米药物在肿瘤组织的渗透［21］。超声的机械力和热效应可直接杀伤肿瘤细胞，并诱导其发生ICD［21-22］。发生ICD的细胞表面暴露钙网蛋白，并释放高迁移率族蛋白B1、ATP等危险信号分子，相当于激活天然免疫的“警报信号”［23］。它们能促进树突状细胞成熟和抗原提呈，进而激活细胞毒性T淋巴细胞并驱动其向肿瘤浸润，从而将免疫“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，为联合ICB等免疫疗法创造有利条件［24］。通过外部调节超声参数（如频率、强度、占空比、辐照时间），可精确控制药物释放的位点、时机和剂量，实现“按需给药”［25］。这种时空精准性使高毒性化疗药物（如奥沙利铂）或免疫调节剂能在肿瘤局部高效释放［26］。同时显著降低全身暴露所带来的毒副作用，为提高治疗窗提供了可能。二、针对CRC治疗的URNDS的载体种类近年来，超声辅助药物递送并增强疗效已经得到广泛研究［18］。本文主要针对近年来用于CRC治疗的超声递送载体——超声微泡、硅质体、纳米凝胶及无机、生物材料等进行介绍。1.超声微泡：超声微泡是一类尺寸在1~5μm范围内的微球载体，其外壳多由生物相容性良好的脂质或白蛋白构成，内部包裹全氟化碳等低溶解度惰性气体。除了作为临床常用的超声造影剂之外，超声微泡在CRC治疗中还发挥着药物载体及声敏剂的双重功能［27］。借助超声靶向微泡破坏技术，微泡在特定超声场中发生空化与破裂，不仅可实现包载药物的定向释放，还能通过瞬时机械效应显著提高肿瘤血管及细胞膜的通透性，增强药物在肿瘤组织中的渗透与蓄积。如Chen等［28］开发了一种基于卟啉/喜树碱-氟尿苷三联体微泡的高效联合治疗策略，在超声作用下转化为纳米颗粒，显著提升了化疗药物在CRC内部的富集与治疗效果。2.硅质体：硅质体是一种仿生纳米杂化系统，它巧妙融合了脂质体的生物相容性与二氧化硅纳米粒的结构稳定性。该系统具有载药量高、胶体稳定性好、血液循环时间长、肿瘤靶向性强和生物安全性高等特点。近年来，超声响应型硅质体已成为药物控释领域的研究热点，其在超声辐照下可发生结构解离或扰动，从而实现包封药物的精准可控释放。Zhang等［29］开发了一种新型超声响应型硅质体DMC@P-Cs，用于CRC的免疫治疗。该体系在超声作用下能高效产生活性氧，不仅可诱导肿瘤细胞发生ICD，还能增强细胞膜通透性，从而协同下调调节性T细胞水平，并显著增强抗肿瘤免疫应答。3.纳米凝胶：纳米凝胶是一种由三维交联亲水性聚合物网络构成的水凝胶微粒，具有良好的生物相容性、高含水率及可调的物理化学性质。超声响应型纳米凝胶则是在此基础上引入对超声刺激敏感的化学键或功能组分，能够在超声作用下发生结构转变、电荷反转或药物释放等响应行为。Cui等［30］开发了一种低强度超声（lowintensityfocusedultrasound，LIFU）控制的电荷可逆纳米凝胶R-NG。基于电荷转换，LIFU触发肿瘤内积累的纳米凝胶不断产生活性氧，所释放的活性氧不仅能破坏硫酮键以释放奥沙利铂，还能进一步调节肿瘤相关巨噬细胞极化，从而协同增强对CRC的化疗效果。4.无机纳米材料：超声响应的无机载体主要有介孔硅纳米粒子、纳米金颗粒、量子点等。无机纳米粒子具有合成方法简单、粒径均一等优点。Beik等［31］将金纳米颗粒腹腔注射到CT26型CRC模型中，金纳米颗粒可作为高效声敏剂，同时增强超声的热效应和力学效应，显著提高抗肿瘤疗效。Wang等［32］开发出一种具备声磁响应特性的自驱动纳米马达，能够通过外部磁场精准导航至目标胃肠道部位，并在超声驱动下高效穿透黏液屏障，显著提升药物递送效率。5.仿生/生物纳米材料：仿生/生物纳米材料通常具有良好的生物相容性，适合用于生物医学应用［33］。工程细菌是当前常用的一类生物材料，通过基因工程或者化学手段改造/修饰后，能响应光、磁场、超声等外源物理信号，基于此，将超声响应特性与工程菌载体功能相结合，构建声敏剂工程菌载药系统，可实现“靶向富集-超声激活-可控释药”的一体化治疗闭环。Li等［34］设计了一种超声介导的基因工程共生菌系统，可以精确调节含有肿瘤抗原、佐剂和靶向肽的外膜囊泡的分泌，并将其作为结肠癌治疗的原位口服疫苗。Fan等［35］提出了一种基于非典型小囊菌独特生理结构和代谢特性的智能肿瘤治疗微机器人。三、URNDS在CRC治疗中的应用URNDS因其能够实现药物的精准时空控制，已在CRC的化疗药物、基因药物等多种治疗剂型递送中展现出广泛的应用潜力。本文分别从药物释放、基因表达调控及免疫激活三个方面阐述其最新研究进展。1.化疗药物：URNDS可实现药物在肿瘤部位的定向释放，从而提高疗效并降低全身毒性。Huang等［36］通过制备并入声敏剂Ce6和TGF-β受体抑制剂Gal的纳米药物，用于协同声动力治疗（sonodynamictherapy，SDT）和调节免疫抑制微环境，以改善针对免疫冷结肠癌及肝转移的基于ICB的免疫疗法。Xu等［37］开发了一种基于p-叠氮苄氧羰基的超声响应前药平台，通过自由基介导的级联消除反应，实现了CRC部位药物的精准激活与释放。该研究不仅为超声介导的精准药物递送提供了新策略，还填补了声化学与肿瘤治疗之间的技术空白。2.基因治疗：URNDS在基因水平的调控中也显示出良好的应用前景。β-连环蛋白在多数CRC中过度表达，与肿瘤增殖密切相关。RNA干扰技术（如siRNA）可特异性沉默靶mRNA，降低相应蛋白水平［38］，是一种极具潜力的治疗策略。然而，siRNA在体内易被降解，且难以实现靶向控释。Yan等［39］开发了一种基于壳聚糖/羧甲基壳聚糖的超声响应纳米系统，用于负载抗β-连环蛋白siRNA。研究结果表明，在超声处理8分钟后，于pH5.5环境中120小时内可实现70.07%的siRNA释放。转染48小时后，结肠癌细胞中β-连环蛋白表达下降至40.10%，显著抑制了肿瘤细胞的增殖能力。该研究为超声促进基因药物的按需释放和提高沉默效率提供了新思路。3.免疫激活：除了载药功能，超声自身亦可通过物理效应激活抗肿瘤免疫应答。Shen等［26］构建了一种URNDS，可触发级联放大的智能反应，通过超声的机械效应瞬间提高细胞膜的通透性，声敏剂Ce6导致纳米颗粒解体，释放出活性药物，诱导ICD，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，为ICB等疗法提供了有利的微环境。Liang［40］设计了一种基于工程化细菌和肿瘤细胞膜包裹的超声响应型铜原卟啉Ⅸ（CuPpIX@HM）的混合纳米平台，实现了口服后精准聚集于肿瘤部位，逆转CRC免疫抑制微环境并抑制肿瘤进展。四、超声响应赋能CRC的多模态协同治疗随着CRC治疗策略的不断进步，单一治疗模式的局限性逐渐凸显，多模态协同治疗已成为提高疗效的重要方向。URNDS凭借其良好的组织穿透性、时空可控性与可组合性，为多种治疗模式的协同集成提供了理想平台。以下就超声响应在声光联合治疗、菌群调节与光声成像等多模态治疗中的应用进行阐述。（一）声光联合治疗声光动力治疗（sonophotodynamictherapy，SPDT）是一种结合SDT与光动力治疗（photodynamictherapy，PDT）的协同策略，通过对声/光双敏感药物的共同激活，显著增强ROS的生成能力，从而克服单模式治疗在穿透深度与能量转化效率方面的限制。研究表明，SPDT在多种恶性肿瘤模型中均表现出优异的抗肿瘤潜力。例如，在一项基于CT26结直肠癌小鼠模型的研究中，搭载锌酞菁的脂质体在US与激光联合辐照下，肿瘤抑制率达到80%，显著高于单模式治疗组（约20%），且联合治疗组小鼠生存率显著提高，凸显SPDT在协同增效方面的显著优势［41］。（二）声动力治疗联合肠道菌群调节近年来研究发现，CRC的发生发展与肠道菌群紊乱密切相关，尤其具核梭杆菌作为常见促癌菌，可通过诱导CpG岛甲基化、微卫星不稳定性及原癌基因突变等方式促进肿瘤进展并影响治疗效果。基于这一机制，Qu等［42］构建了一种具有抗菌功能的超声响应纳米平台Au@BSACuPpIX，通过仿生矿化方式负载金纳米粒与金属卟啉声敏剂CuPpIX。该体系在US作用下不仅有效清除具核梭杆菌，改善肿瘤菌群微环境，同时通过SDT效应诱导活性氧生成，下调肿瘤细胞中凋亡抑制蛋白表达，从而实现菌群调节与声动力治疗的协同抗肿瘤效应。（三）光声成像光声成像（photoacousticImaging，PAI）结合了光学成像的高对比度与超声成像的深部穿透优势，成为一种具有广阔前景的无创诊断与治疗监测手段。在CRC中，PAI不仅可用于结构成像，更具备对肿瘤微环境中特定生物标志物进行功能成像的潜力。例如，由内源性H2S激活的PCO纳米复合材料作为一种新型结直肠诊断治疗纳米探针，在NIR-ⅡPA成像引导下，H2S响应性PCO通过光热增强铁死亡疗法表现出优异的体内抗肿瘤性能［43］。Zhang等［44］开发了一种基于铜金属有机框架Cu-MOFs的近红外比率型光声探针，该探针可被肿瘤内源性H2S激活，从而实时、高分辨率地可视化H2S在CRC中的分布与动态变化。这种成像方法为肿瘤的早期诊断、在体评估治疗响应及精准引导超声治疗提供了有力工具，有望实现“诊疗一体化”在临床中的推广应用。五、小结与展望URNDS兼具超声深部组织穿透、时空可控及纳米载体精准递送等优势，可实现药物按需释放、增强肿瘤组织渗透并调控免疫微环境，在结直肠癌化疗、基因治疗、免疫治疗及诊疗一体化等方面展现出良好的应用潜力，尤其为晚期CRC及免疫“冷肿瘤”的精准治疗提供了新的思路。然而，URNDS距离临床应用仍面临诸多挑战。首先，纳米材料的长期生物安全性、体内代谢及肿瘤异质性对递送效率的影响仍需系统评价；其次，超声频率、声强、占空比及辐照时间等参数尚缺乏统一标准，影响治疗效果的可重复性；此外，复杂纳米制剂还面临规模化生产、批次稳定性及质量控制等问题。因此，未来应进一步研发兼具生物相容性、稳定性和生产可行性的智能响应材料，建立标准化的超声治疗参数和临床前评价体系，并采用更接近临床实际的原位及转移性肿瘤模型验证其长期安全性和疗效。随着纳米材料、精准超声调控及多模态诊疗技术的发展，URNDS有望进一步与化疗、免疫治疗及影像监测等临床常规手段相结合，逐步推动其由实验室研究向标准化、个体化和诊疗一体化的临床应用转化。参考文献1SungH,FerlayJ,SiegelRL,etal.GlobalCancerStatistics2020:GLOBOCANestimatesofincidenceandmortalityworldwidefor36cancersin185countries[J].CACancerJClin,2021,71(3):209-249.2XiY,XuP.Globalcolorectalcancerburdenin2020andprojectionsto2040[J].TranslOncol,2021,14(10):101174.3郭兰伟,张兴龙,蔡林,等.全球结直肠癌流行和防控现状[J].中华肿瘤杂志,2024,46(1):57-65.4TieJ,CohenJD,LahouelK,etal.CirculatingtumorDNAanalysisguidingadjuvanttherapyinstageⅡcoloncancer[J].NEnglJMed,2022,386(24):2261-2272.5UllahF,PillaiAB,OmarN,etal.Early-onsetcolorectalcancer:currentinsights[J].Cancers,2023,15(12):3202.6BillerLH,SchragD.Diagnosisandtreatmentofmetastaticcolorectalcancer:areview[J].JAMA,2021,325(7):669-685.7GaneshK,StadlerZK,CercekA,etal.Immunotherapyincolorectalcancer:rationale,challengesandpotential[J].NatRevGastroenterolHepatol,2019,16(6):361-375.8WanJ,ZhaoJ,FangX.DynamicsoftheimmunemicroenvironmentandimmunecellPANoptosisincolorectalcancer:recentadvancesandinsights[J].FrontImmunol,2024,15:1502257.9ZhouW,JiaY,LiuY,etal.Tumormicroenvironment-basedstimuli-responsivenanoparticlesforcontrolledreleaseofdrugsincancertherapy[J].Pharmaceutics,2022,14(11):2346.10ZhouT,XieS,ZhouC,etal.All-in-onesecondnear-infraredlight-responsivedrugdeliverysystemforsynergisticchemo-photothermaltherapy[J].ACSApplBioMater,2022,5(8):3841-3849.11LiuD,LingY,DongL,etal.Ultrasound-triggereddrug-loadednanobubblesforenhancedTcellrecruitmentincancerchemoimmunotherapy[J].Biomaterials,2025,317:123086.12WangP,ChenJ,ZhongR,etal.Recentadvancesofultrasound-responsivenanosystemsintumorimmunotherapy[J].EurJPharmBiopharm,2024,198:114246.13JiC,SiJ,XuY,etal.Mitochondria-targetedandultrasound-responsivenanoparticlesforoxygenandnitricoxidecodeliverytoreverseimmunosuppressionandenhancesonodynamictherapyforimmuneactivation[J].Theranostics,2021,11(17):8587-8604.14庄帆,李翠仙,黄备建.声动力疗法的研究进展[J].中华超声影像学杂志,2020,29(9):819-823.15ZhouLQ,LiP,CuiXW,etal.Ultrasoundnanotheranosticsinfightingcancer:Advancesandprospects[J].CancerLett,2020,470:204-219.16CaoY,ChenY,YuT,etal.Drugreleasefromphase-changeablenanodropletstriggeredbylow-intensityfocusedultrasound[J].Theranostics,2018,8(5):1327-1339.17HornsbyTK,KashkooliFM,JakhmolaA,etal.Kineticmodellingofultrasound-triggeredchemotherapeuticdrugreleasefromthesurfaceofgoldnanoparticles[J].SciRep,2023,13(1):21301.18FanCH,HoYJ,LinCW,etal.State-of-the-artofultrasound-triggereddrugdeliveryfromultrasound-responsivedrugcarriers[J].ExpertOpinDrugDeliv,2022,19(8):997-1009.19BatchelorD,Abou-SalehRH,ColettaPL,etal.NestedNanobubblesforUltrasound-TriggeredDrugRelease[J].ACSApplMaterInterfaces,2020,12(26):29085-29093.20GuoJ,PanX,WuQ,etal.Bio-barrier-adaptablebiomimeticnanomedicinescombinedwithultrasoundforenhancedcancertherapy[J].SignalTransductTargetTher,2025,10(1):137.21SunM,YueT,WangC,etal.Ultrasound-ResponsivePeptideNanogelstoBalanceConflictingRequirementsforDeepTumorPenetrationandProlongedBloodCirculation[J].ACSNano,2022,16(6):9183-9194.22SNipstadS,VikedalK,MaardalenM,etal.Ultrasoundandmicrobubblestobeatbarriersintumors:Improvingdeliveryofnanomedicine[J].AdvDrugDelivRev,2021,177:113847.23LiuK,JingB,KangJ,etal.Ultrasound-EnabledNanomedicineforTumorTheranostics[J].Engineering,2025,46(3):101-129.24ZhuP,ChenY,ShiJ.Nanoenzyme-AugmentedCancerSonodynamicTherapybyCatalyticTumorOxygenation[J].ACSNano,2018,12(4):3780-3795.25田慧敏,程文.影响声动力疗法抗肿瘤疗效的因素分析[J/OL].中华医学超声杂志(电子版),2023,20(8):871-874.26ShenM,WangY,ZhangL,etal.Ultrasound-Triggeredcascadedeliveryviapoly-oxaliplatinnanoparticlesforimmunotherapy[J].AdvFunctMater,2025,35(34):2425565.27Navarro-BecerraJA,BordenMA.TargetedMicrobubblesforDrug,Gene,andCellDeliveryinTherapyandImmunotherapy[J].Pharmaceutics,2023,15(6):1625.28ChenM,LiangX,GaoC,etal.Ultrasoundtriggeredconversionofporphyrin/camptothecin-fluoroxyuridinetriadmicrobubblesintonanoparticlesovercomesmultidrugresistanceincolorectalcancer[J].ACSNano,2018,12(7):7312-7326.29ZhangJ,SunL,JiangL,etal.RegulationofCTLs/TregsviaHighlyStableandUltrasound-ResponsiveCerasomalNano-ModulatorsforEnhancedColorectalCancerImmunotherapy[J].AdvSci(Weinh),2024,11(22):e2400485.30CuiR,ZhouJ,YangW,etal.Ultrasound-TriggeredNanogelBoostsChemotherapyandImmunomodulationinColorectalCancer[J].ACSApplMaterInterfaces,2025,17(1):211-221.31BeikJ,ShiranMB,AbedZ,etal.Goldnanoparticle-inducedsonosensitizationenhancestheantitumoractivityofultrasoundincolontumor-bearingmice[J].MedPhys,2018,45(9):4306-4314.32WangZH,ZengX,ZhangS,etal.Acoustic-MagneticResponsiveNanomotorAugmentsOralDrugDeliverybyGastrointestinalSiteNavigationandMucusLayerPenetration[J].ACSNano,2025,19(18):17228-17246.33张安妮,余皙娟,刘治军.声动力疗法联合仿生药物递送系统的抗肿瘤研究进展[J/OL].中华医学超声杂志(电子版),2024,21(7):737-740.34LiJ,YangR,YuanY,etal.Anoralnanovaccinesecretedbygeneticallyengineeredandultrasound-responsivebacteriaforcoloncancerimmunotherapy[J].AdvFunctMater,2025,35(6):2414994.35FanY,YeJ,KangY,etal.Biomimeticpiezoelectricnanomaterial-modifiedoralmicrorobotsfortargetedcatalyticandimmunotherapyofcolorectalcancer[J].SciAdv,2024,10(19):eadm9561.36HuangS,DingD,LanT,etal.MultifunctionalnanodrugperformssonodynamictherapyandinhibitsTGF-βtoboostimmuneresponseagainstcolorectalcancerandlivermetastasis[J].ActaBiomater,2023,164:538-552.37XuH,ZhengM,YeD,etal.Ultrasound-triggeredactivationofp-azidobenzyloxycarbonyl-basedprodrugsviaradical-mediatedcascadeelimination[J].JAmChemSoc,2025,147(24):20667-20679.38EmonsG,SpitznerM,ReinekeS,etal.Chemoradiotherapyresistanceincolorectalcancercellsismediatedbywnt/β-cateninsignaling[J].MolCancerRes,2017,15(11):1481-1490.39YanL,GaoS,ShuiS,etal.SmallinterferingRNA-loadedc