注重乳腺癌患者葡萄糖耐量减低的筛查与干预

注重乳腺癌患者葡萄糖耐量减低的筛查与干预【摘要】《健康中国2030规划纲要》提出要坚持预防疾病为核心，降低疾病发生率，推动疾病早诊早治早康，这是推进健康中国建设的核心要义。乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，糖尿病作为危害女性健康的重要慢性疾病，和乳腺癌关系紧密，两者发病率均逐年上升。我国糖尿病前期的患病人群高达1.48亿，其中绝大多数为葡萄糖耐量减低（IGT）患者，多因未行餐后2h血糖筛查或口服葡萄糖耐量试验（OGTT）而被漏诊。有研究显示，对IGT患者进行生活方式干预能显著降低其心血管病（CVD）事件发生率及相关死亡率。目前CVD事件已成为绝经后早期乳腺癌患者首要死亡原因，而乳腺癌人群有非常高的以IGT为主的糖尿病前期患病率，重视乳腺癌患者的IGT筛查与干预，有可能明显降低其CVD事件风险，提高患者生活质量和改善预后。本文将对乳腺癌与糖尿病和糖尿病前期的密切关系，及乳腺癌患者行IGT筛查与干预的意义进行探讨。【关键词】乳腺癌；糖尿病；糖尿病前期；葡萄糖耐量减低；乳腺癌伴随疾病；乳腺肿瘤内分泌代谢病学随着慢性病发病、患病及死亡人数持续增长，慢性病相关经济负担不断加重。我国将预防疾病发生确立为慢性病防治工作的核心重点。2016年《健康中国2030规划纲要》明确提出，要坚持预防疾病为主，降低疾病发生率，推进早诊早治早康，从而推进健康中国建设。2018年，中国专家逐步重视乳腺癌患者在急病治疗、慢病管理阶段出现的各类“伴随疾病”，建议在乳腺癌随访周期内对乳腺癌伴随疾病（concomitantdiseaseofbreastcancer，CDBC）实施规范化诊疗[1-3]。乳腺癌的诊疗模式正逐步转变为重视患者全维度健康管理，依托“全方位、全周期”的管理理念开展疾病治疗与健康维护，可有效改善患者生存质量[1-3]。乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，糖尿病作为危害女性健康的重要慢性疾病，和乳腺癌关系密切，两者发病率均逐年上升[4-5]。中国20~79岁人群中糖尿病患者已成为全球第一糖尿病大国，且患病人数仍呈逐年上升趋势[6]。更为严重的是，我国60.7%的糖尿病患者为未知晓患者，未能及时治疗[7]。同时我国糖尿病前期的患病人群其中绝大多数为葡萄糖耐量减低（impairedglucosetolerance,IGT）（餐后2h血糖7.8~11.0mmol/L）患者，多因未行餐后2h血糖筛查或未应用口服葡萄糖耐量试验（oralglucosetolerancetest,OGTT）而被漏诊[7]。我国的一项糖尿病预防研究将577例IGT患者随机分为对照组与生活方式干预组，经过超过6年的生活方式干预（饮食/锻炼/饮食+锻炼），随访23年结果显示：干预组患者心血管病（cardiovasculardisease,CVD）相关死亡率及全因死亡率显著降低（P<0.05）[8]，随访30年结果进一步显示：干预组患者CVD事件发生率也显著降低（P<0.05），提示生活方式干预在这一高危人群中可带来长期临床获益[9]。而乳腺癌患者中有非常高比例的IGT，重视乳腺癌患者的IGT筛查与干预，有可能明显降低乳腺癌患者的CVD事件发生率及死亡率，提高患者的生活质量和改善预后。1IGT和糖尿病前期的定义血糖的正常值和糖代谢异常的诊断切点是基于血糖值和餐后2h血糖水平与糖尿病并发症发生风险的关系来确定。当前临床广泛使用的糖尿病诊断标准和分类有WHO（1999年）标准和ADA（2003年）标准。我国采用WHO（1999年）糖尿病诊断标准、糖代谢状态分类标准（表1）和糖尿病的分型体系，空腹血浆葡萄糖或75gOGTT2h血糖值可单独用于流行病学调查或人群筛查。我国流行病学数据提示，单纯检测空腹血糖漏诊风险较高，推荐联合检测空腹血糖与OGTT后2h血糖[5]。糖尿病前期即葡萄糖调节受损（impairedglucoseregu⁃lation，IGR），包括：空腹血糖受损（impairedfastingglucose,IFG）（空腹血糖6.1~6.9mmol/L）、IGT（餐后2h血糖7.8~11.0mmol/L）或两者共存（combinedimpairedfastingglucoseandimpairedglucosetolerance）即空腹血糖6.1~6.9mmol/L及餐后2h血糖7.8~11.0mmol/L。2009年美国临床内分泌医师协会糖尿病前期指南表明：IGT进阶为糖尿病的风险要高于IFG。2我国正常人群以IGT为主的糖尿病前期患病率状况不容忽视我国从1979年至2010年，31年间糖尿病患病率增加了10倍以上[7,10]。超过半数的糖尿病患者未被及时诊断，错失早期干预时机，这表明糖尿病已成为影响我国居民健康的重大公共卫生难题[7]。2008年一项全国流调显示，中国20岁以上成年男性糖尿病和糖尿病前期的患病率分别是10.6%（已知晓6.5%，未知晓4.1%）和16.1%；成年女性糖尿病和糖尿病前期的患病率分别是8.7%（已知晓3.5%，未知晓5.2%）和14.9%[7]。成年人群中单纯IGT的患病率（男性11.0%，女性10.9%）明显高于单纯IFG的患病率（男性3.2%，女性2.2%）[7]，说明我国糖尿病前期患者，尤其是IGT患者人数众多，早期预防糖尿病前期对延缓糖尿病与心血管疾病的发生，有效地减少患者的痛苦和经济负担尤为重要[5]。3乳腺癌患者行IGT筛查的必要性3.1乳腺癌患者中糖尿病的发病风险增加韩国开展的一项全国病例对照研究表明，恶性肿瘤发病可提升糖尿病发生风险，乳腺癌患者确诊后，患糖尿病的风险比（hazardratio，HR）为1.60（95%CI：1.27~2.01）[11]。Lip⁃scombe等以绝经后乳腺癌女性作为研究对象，观察糖尿病发病风险的时间变化趋势。结果显示，乳腺癌确诊2年后糖尿病风险逐年升高，2年、10年对应的HR分别为1.07与1.21；辅助化疗者的糖尿病风险在确诊2年达到峰值（HR=1.24），尽管风险逐年下降，10年时发病风险仍处于升高状态（HR=1.08）[12]。乳腺癌的内分泌治疗会导致胰岛素分泌失调及雌激素缺乏，从而进一步影响葡萄糖稳态。雌激素调节胰岛素抵抗，并可能对产生胰岛素的胰岛β细胞的损伤发挥直接保护作用。胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍都在糖尿病发病中有重要作用。雌激素受体调节剂他莫昔芬或芳香化酶抑制剂（aromataseinhibitor，AI）会破坏激素-胰岛素调节机制从而提高糖尿病风险。Hamood等[13]开展的病例对照研究纳入2246例原发乳腺癌患者，随访13年（平均随访时间5.9年）与死亡相关的糖尿病累积发病率为20.9％（95％CI：18.3％~23.7％）。多因素分析表明，内分泌治疗是糖尿病的危险因素，HR为2.40（95％CI：1.26～4.55，P=0.008）；其中芳香化酶抑制剂的风险效应高于他莫昔芬，两组HR分别为4.27（95％CI：1.42～12.84，P=0.01）与2.25（95％CI：1.19～4.26，P=0.013）[13]。研究者指出，内分泌治疗会显著增加乳腺癌患者的糖尿病发病的风险，考虑到其生存获益大于潜在风险，不推荐停用该药物，可通过生活方式干预实现风险防控[13]。3.2IGT对乳腺癌治疗及预后的影响相关研究结果显示，糖耐量异常与胰岛素抵抗都会提升乳腺癌的发病风险[14]，且IGT患者的癌症相关累计死亡风险明显高于非糖尿病患者和糖尿病患者（图1），这表明IGT能作为癌症人群预后的一项独立危险因素[15]。造成这类现象的一部分原因是糖尿病前期阶段很容易被漏诊，大众对该此的关注度不足；同时也能看出，糖尿病前期给乳腺癌患者带来的治疗压力和预后不良影响，可能会高于糖尿病。有研究显示，半年内出现肥胖，或是在1年半之内体重增加超过5kg的确诊乳腺癌人群的死亡风险会显著升高[16]。肥胖和持续增重可能是糖耐量异常的诱因，与乳腺癌患者预后密切相关，更需及时发现并开展干预措施。3.3乳腺癌患者中具有高比例以IGT为主的糖尿病前期患病率多项研究证实，乳腺癌人群合并糖代谢异常的比例较高，主要表现为糖尿病或糖尿病前期[5,12,17-22]。有研究者对乳腺癌患者采用OGTT开展糖代谢筛查，研究对象包含79例首次确诊的乳腺癌患者、96例化疗后患者以及121例系统治疗后随访的乳腺癌受试者。结果显示：首确诊乳腺癌患者中糖尿病的总发生率为25.3%（已知晓5.1%，未知晓20.2%）、糖尿病前期50.6%（其中单纯IGT44.3%，单纯IFG1.3%、同时合并IGT&IFG5.1%）；同期乳腺癌患者化疗期间糖尿病的总发生率为33.3%（已知晓5.2%，未知晓28.1%）、糖尿病前期28.1%（其中单纯IGT20.8%，单纯IFG1.0%，同时合并IGT&IFG6.3%）；系统治疗后乳腺癌患者糖尿病的总发生率为21.8%（已知晓4.2%，未知晓17.6%）、糖尿病前期43.7%（其中单纯IGT32.8%，单纯IFG3.4%，同时合并IGT&IFG7.56%）[23-24]。糖尿病前期人群约80%为IGT，其中多数情况下需要依靠OGTT餐后2h血糖检测结果完成诊断，仅靠单纯空腹血糖检测不足以识别这类病变[2]。另有研究采用胰岛素释放试验（insulinreleasingtest，IRT）评估无糖尿病既往史且完成系统抗肿瘤治疗的女性乳腺癌患者的胰岛功能后发现，该人群可见显著胰岛β细胞功能异常与胰岛素抵抗，仅三分之一的患者糖耐量正常，而这部分人群中仍有15%出现胰岛素分泌曲线异常，这表明了该群体糖尿病发病风险偏高[25]。糖代谢异常在乳腺癌患者中普遍存在，隐匿性糖尿病及以IGT作为主要类型的糖尿病前期占比高，已经严重影响乳腺癌患者治疗及预后。4乳腺癌患者行IGT筛查与干预的意义我国乳腺癌患者中有较高的糖尿病和以IGT为主的糖尿病前期发生率，但以往有关糖尿病及糖尿病前期发生率的报道有可能被明显低估，原因可能涉及以下几个方面[1-2,5]：①现有研究评估糖尿病与IGT发生率时，OGTT餐后2h血糖检测并未得到广泛应用；②亚洲糖尿病和IGT人群单纯餐后2h高血糖为特点，空腹血糖指标处于正常范围；③以餐后高血糖为表现的糖尿病和IGT仅能通过OGTT餐后2h血糖检测确诊而非单用空腹血糖能检测；④国内对使用OGTT筛查的重视程度不足，大约50%～70%的新发糖尿病、糖尿病前期病例会被漏诊，乳腺癌患者群体的漏诊问题会更为突出。IGT的诊断，需依赖OGTT2h或餐后2h血糖检测，对乳腺癌患者IGT的诊断有以下重要意义[1-2,5]：①围手术期乳腺癌伴糖尿病前期患者输注葡萄糖注射液时需联用胰岛素，然而大部分以IGT为主的糖尿病前期难以被临床早期识别[23-24]，依托OGTT筛查能有效识别此类患者，保护胰岛功能免于进一步损伤[5]；②化疗期乳腺癌患者中绝大多数的糖尿病和IGT不被知晓[23-24]，使得患者化疗期间未能规律监测空腹及餐后血糖，同时使用了未加胰岛素拮抗的葡萄糖注射液，加剧胰岛功能损害[5]；③OGTT检测筛查不仅可检出化疗后诱导的糖尿病（以餐后高血糖为主要特征）以及IGT为主的糖尿病前期患者，还可识别部分经化疗、手术或联合治疗后，糖代谢状态恢复至正常水平的患者[24]；④乳腺癌患者接受系统抗肿瘤治疗后的糖代谢异常问题较为突出，未知晓的糖尿病与IGT为主的糖尿病前期在该人群中较为多见，临床推荐通过使用OGTT筛查检测协助诊断[23-24]；⑤对乳腺癌患者的IGT给予生活方式等干预，必要时给予药物治疗，有可能降低CVD事件，使乳腺癌患者生存获益[8-9]。对乳腺癌患者IGT的生活方式干预，可参照Pan等[26]发表的大庆研究中IGT的干预措施，包括饮食干预与锻炼干预。饮食干预主要为控制能量的摄入，对BMI<25kg/m2患者每日能量摄入可控制在25~30kcal/kg（55%~65%碳水化合物，10%~15%蛋白质，25%~30%脂肪），并鼓励患者多吃蔬菜，减少酒精及单糖摄入；对BMI≥25kg/m2患者，应鼓励其减少每日卡路里摄入以降低体重，每月减少0.5~1.0kg体重直至BMI降至23kg/m2以下；并根据患者个体情况进行调整[26]。锻炼生活方式干预需根据患者年龄及身体条件进行制定，选择合适的锻炼方式，增加每日活动量。除此之外，还需结合乳腺癌患者的特殊情况，乳腺癌患者的围手术期及化疗期间补液、饮食摄入的管理，系统随访期间的代谢相关指标的监测与管理[4]。对于合并脂肪肝的糖尿病前期患者需加用降糖药[27-29]。糖尿病会增加乳腺癌患者死亡风险，造成不良预后。处于糖尿病前期阶段的人群，也会更易进展为糖尿病、发生心脑血管疾病[27-29]，同时可独立影响乳腺癌等恶性肿瘤的预后。研究证实对糖尿病前期人群开展饮食和运动干预，能够显著降低其发展为糖尿病的风险[9]。另外，研究显示在中国IGT人群中为期6年的生活方式干预，可对CVD事件有显著降低作用，且时长可达30年[8-9]。综上，建议对没有糖尿病病史的乳腺癌患者，应在初诊时、化疗及系统抗肿瘤治疗后定期使用OGTT、IRT或C肽释放试验筛查，对检测出的糖尿病前期人群尽早开展生活方式干预等措施[8-9,24-26]，保障乳腺癌患者开展后续治疗及优化远期生存结局[5]。参考文献[1]孔令泉，吴凯南，果磊.乳腺癌伴随疾病学[M].科学出版社,2019.KongLQ,WuKN,GuoL.Comorbiddiseasesinbreastcancer[M].SciencePress,2019.[2]孔令泉,吴凯南.乳腺肿瘤内分泌代谢病学[M].科学出版社,2022.KongLQ,WuKN.Breastoncoendocrinometabolism[M].SciencePress,2022.[3]孔令泉,李浩,厉红元,等.关注乳腺癌伴随疾病的诊治[J].中华内分泌外科杂志,2018,12（5）：353-357.DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-6090.2018.05.001.KongLQ,LiH,LiHY,etal.Tostrengthenthediagnosisandtreatmentofconcomitantdiseasesofbreastcancer[J].ChinJEndocrSurg,2018,12（5）:353-357.DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-6090.2018.05.001[4]孔令泉，吴凯南.乳腺肿瘤糖尿病学[M].重庆出版社,2014.KongLQ,WuKN.BreastOncodiabetology[M].ChongqingPublishingHouse,2014.[5]孔令泉,卢林捷,吴凯南.关注乳腺癌患者中糖尿病的筛查诊断[J].中华内分泌外科杂志,2015,9（3）:180-184.DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-6090.2015.03.002.KongLQ,LuLJ,WuKN.Payattentiontothescreeninganddiagnosisofdiabetesinbreastcancerpatients[J].ChinJEndocrSurg,2015,9（3）:180-184.DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-6090.2015.03.002.[6]GuariguataL,WhitingDR,HambletonI,etal.Globalestimatesofdiabetesprevalencefor2013andprojectionsfor2035[J].DiabetesResClinPract,2014,103（2）:137-149.DOI:10.1016/j.diabres.2013.11.002.[7]YangW,LuJ,WengJ,etal.PrevalenceofdiabetesamongmenandwomeninChina[J].NEnglJMed,2010,362（12）:1090-1101.DOI:10.1056/NEJMoa0908292.[8]LiG,ZhangP,WangJ,etal.Cardiovascularmortality,all-causemortality,anddiabetesincidenceafterlifestyleinterventionforpeoplewithimpairedglucosetoleranceintheDaQingDiabetesPreventionStudy:a23-yearfollow-upstudy[J].LancetDiabetesEndocrinol,2014,2（6）:474-480.DOI:10.1016/S2213-8587(14)70057-9.[9]GongQ,ZhangP,MaJ,etal.LifestyleinterventionslowercardiovasculardiseaseinChineseadultswithIGT-thirty-yearfollow-upofDaQingdiabetespreventionstudy[J].Diabetes,2018,67（Supplement_1）:130-1OR.DOI:10.2337/db18-130-or.[10]全国糖尿病防治协作组.全国14省市30万人口中糖尿病调查报告[J].中华内科杂志,1981,20（11）:678-683.NationalDiabetesPreventionandControlCollaborativeGroup.Surveyreportondiabetesmellitusamong300,000peoplein14provincesandcitiesacrossthecountry[J].ChinJInterMed,1981,20（11）:678-683.[11]HwangboY,KangD,KangM,etal.Incidenceofdiabetesaftercancerdevelopment:aKoreannationalcohortstudy[J].JAMAOncol,2018,4（8）:1099-1105.DOI:10.1001/jamaoncol.2018.1684.[12]LipscombeLL,ChanWW,YunL,etal.Incidenceofdiabetesamongpostmenopausalbreastcancersurvivors[J].Diabetologia,2013,56（3）:476-483.DOI:10.1007/s00125-012-2793-9.[13]HamoodR,HamoodH,MerhasinI,etal.Diabetesafterhormonetherapyinbreastcancersurvivors:acase-cohortstudy[J].JClinOncol,2018,36（20）:2061-2069.DOI:10.1200/jco.2017.76.3524.[14]IyengarNM,GucalpA,DannenbergAJ,etal.Obesityandcancermechanisms:tumormicroenvironmentandinflammation[J].JClinOncol,2016,34（35）:4270-4276.DOI:10.1200/JCO.2016.67.4283.[15]SaydahSH,LoriaCM,EberhardtMS,etal.AbnormalglucosetoleranceandtheriskofcancerdeathintheUnitedStates[J].AmJEpidemiol,2003,157（12）:1092-1100.DOI:10.1093/aje/kwg100.[16]Picon-RuizM,Morata-TarifaC,Valle-GoffinJJ,etal.Obesityandadversebreastcancerriskandoutcome:Mechanisticinsightsandstrategiesforintervention[J].CACancerJClin,2017,67（5）:378-397.DOI:10.3322/caac.21405.[17]卢林捷,王瑞珏,孔令泉,等.无糖尿病病史的乳腺癌患者系统治疗后糖耐量异常状况研究[J].中国肿瘤临床,2014,41（4）:250-253.DOI:10.3969/j.issn.1000-8179.20131408.LuLJ,WangRY,KongLQ,etal.ThestatusofglucoseintoleranceinbreastcancerpatientswithoutDMhistoryaftersystemictreatmentwithsurgeryand/orchemotherapy[J].ChinJClinOncol,2014,41（4）:250-253.DOI:10.3969/j.issn.1000-8179.20131408.[18]卢林捷,王瑞珏,孔令泉,等.首诊乳腺癌筛查发现未知晓糖尿病一例[J].中华内分泌外科杂志,2014（2）:137.DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-6090.2014.02.014.LuLJ,WangRJ,KongLQ,etal.Acaseofunknowndiabeteswasfoundinthefirstbreastcancerscreening[J].ChinJEndocrSurg,2014（2）:137.DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-6090.2014.02.014.[19]王瑞珏,卢林捷,孔令泉,等.乳腺癌化疗诱发糖尿病一例[J].中华内分泌外科杂志,2014,8（2）:140.DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-6090.2014.02.016.WangRJ,LuLJ,KongLQ,etal.Acaseofdiabetesinducedbychemotherapyforbreastcancer[J].ChinJEndocrSurg,2014,8（2）:140.DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-6090.2014.02.016.[20]罗清清,卢林捷,孔令泉,等.乳腺癌化疗期间糖耐量异常转为正常二例[J].中华内分泌外科杂志,2015,9（2）:170-171.DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-6090.2015.02.022.LuoQQ,LuLJ,KongLQ,etal.Twocasesofabnormalglucosetoleranceturnedtonormalduringchemotherapyforbreastcancer[J].ChinJEndocrSurg,2015,9（2）:170-171.DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-6090.2015.02.022.[21]卢林捷,王瑞珏,孔令泉,等.系统治疗后乳腺癌合并糖尿病二例[J].中华内分泌外科杂志,2014,8（3）:256-257.DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-6090.2014.03.024.LuLJ,WangRJ,KongLQ,etal.Twocasesofbreastcancercomplicatedwithdiabetesaftersystematictreatment[J].ChinJEndocrSurg,2014,8（3）:256-257.DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-6090.2014.03.024.[22]汲广岩,黄剑波,邢雷,等.合并糖尿病的同胞姐妹乳腺癌[J].中华内分泌外科杂志,2013,7（2）:136-138.DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-6090.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