运动通过骨-脑轴调控脑健康的机制研究进展(一)

运动通过骨-脑轴调控脑健康的机制研究进展(一)【提要】骨-脑轴作为整合骨骼、神经与肌肉系统的双向信号网络，近年来在多学科领域受到日益广泛的关注。该轴不仅参与机体能量代谢与骨稳态维持，更在认知功能调节、情绪调控及神经退行性疾病进程中发挥重要作用。近期，ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＳｕｒｇｅｒｙ发表了１篇题为«运动经骨-脑轴促进脑及脑血管健康的作用及其对外科和临床干预的启示»[ＳｈｉＨ，ＨｕａｎｇＬ，ＷａｎｇＱ，ｅｔａｌ.Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｅｘｅｒｃｉｓｅｉｎｅｎｈａｎｃｉｎｇｂｒａｉｎａｎｄｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒｈｅａｌｔｈｖｉａｔｈｅｂｏｎｅ-ｂｒａｉｎａｘｉｓ:Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｓｕｒｇｉｃａｌａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ.ＩｎｔＪＳｕｒｇ，２０２５，１１１(１１):８３６３-８４０１]的综述，系统阐述骨-脑轴的生物学基础与运动干预机制，归纳临床及动物实验证据，评估其在骨质疏松症、神经退行性疾病及情绪障碍中的应用前景，旨在为骨-脑轴的基础研究与临床转化提供理论依据。该文为开放获取，本刊将分三部分对其进行中文编译，以下为第一部分，主要阐述骨-脑轴的生物学基础。【关键词】骨-脑轴；运动；认知功能；骨源性因子；神经可塑性人体生理网络错综复杂、紧密连接，其中骨骼、肌肉、脑及神经系统之间的微妙交互作用构成了一个关键的生理机制，即“骨-脑轴”。运动在该轴中发挥重要的调节作用。衰老过程会导致老年人群的认知能力、骨骼完整性及肌肉质量逐渐衰退。这些生理机能的衰退显著损害了生活质量，也增加了意外跌倒与死亡的风险。因此，开展骨-脑轴机制的研究，为制定干预措施、应对此类退行性轨迹提供了可行途径。作为一种非药物疗法，结构化运动展现出多维度的健康促进作用。规律性体育活动可增强心脑血管功能及代谢调节能力，同时延缓慢性疾病的进展。运动可分为有氧运动与抗阻训练。有氧运动，如跑步和骑行，不仅能增强心血管功能，还能延缓海马体退化；而抗阻训练则可以增强肌肉力量、改善骨健康，并降低骨质疏松风险。鉴于这些益处，运动干预已成为心力衰竭、抑郁症及多发性硬化(ｍｕｌｔｉｐｌｅｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ＭＳ)等慢性疾病治疗的核心组成部分，甚至被视为一线治疗选择。近年来，运动对心理健康的影响也成为研究热点，涉及其在调节情绪、改善神经递质失衡、减少应激激素释放以及促进神经发生等方面的作用(图１)。研究表明，规律性体育活动可以促进５-羟色胺(５-ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ，５-ＨＴ)和脑源性神经营养因子(ｂｒａｉｎ-ｄｅｒｉｖｅｄｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃｆａｃｔｏｒ，ＢＤＮＦ)等情绪相关神经递质的合成，同时降低皮质醇等应激激素水平，从而有助于缓解抑郁和焦虑症状。世界卫生组织(ＷｏｒｌｄＨｅａｌｔｈＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ，ＷＨＯ)将身体活动不足列为全球死亡的第四大主要危险因素，每年有６％的死亡可直接归因于运动不足。长期久坐会导致各组织器官功能下降约３０％，进而引发一系列健康并发症。在运动过程中，肌肉与骨等组织分泌生长因子和细胞因子，调节心脏、脑及骨骼肌的功能，促进组织重塑和修复。与年龄相关的衰退，如肌肉力量、骨密度与脑功能降低，是神经肌肉功能、蛋白质合成、激素水平、血管生成及氧化应激等多种因素共同作用的结果。研究表明，结构化运动方案，特别是基于抗阻训练的方案，能够有效优化老年人群的认知能力、维护肌肉骨骼完整性，并延缓与年龄相关的功能衰退。随着神经退行性疾病负担在老龄化人群中不断加重，认知功能衰退已成为一个重大的公共卫生问题。除结构性作用外，骨骼的内分泌功能也引起学界的广泛关注，当前研究阐明了骨与脑之间的双向通信网络，即“骨-脑轴”。该轴通过释放骨源性细胞因子与分子信号来调节脑功能，其中一些骨源性细胞因子能够穿过血脑屏障直接影响中枢神经系统的健康。运动对骨-脑轴的调节作用尤其受到关注。身体活动可刺激肌肉释放包括肌生成抑制蛋白(ｍｙｏｓｔａｔｉｎ，ＭＳＴＮ)在内的信号分子，从而维持骨骼与神经系统之间的生理协调。例如，运动诱导的转录因子[如过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-１α(ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｇａｍｍａｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ１-ａｌｐｈａ，ＰＧＣ-１α)]的激活，不仅能够改善骨骼和肌肉的结构与功能，还能通过影响脑健康延缓认知衰退。因此，作为一种非药物疗法，体育活动在慢性疾病管理和预防方面显示出巨大潜力。本综述旨在系统探讨运动通过骨-脑轴促进脑健康的机制，尤其是在预防老年人群神经退行性疾病和改善脑健康方面的作用。本文将系统评估运动对老年人的影响，阐明运动通过调节神经递质和激素平衡以减轻抑郁表现、增强认知功能的神经调控通路。重点关注运动对神经行为障碍[如注意缺陷多动障碍(ａｔｔｅｎｔｉｏｎ-ｄｅｆｉｃｉｔ/ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙｄｉｓｏｒｄｅｒ，ＡＤＨＤ)]的治疗潜力，探讨运动干预改善症状所涉及的分子通路和生物学基础。最后，本文将全面探讨有氧运动在改善认知功能、缓解抑郁症状及管理慢性疼痛方面的多重益处，为制定更有效的运动干预方案提供理论支持。本研究遵循«ＴＩＴＡＮ指南(２０２５)»。一、骨-脑轴的生物学基础(一)骨-脑轴的双向依赖性近年来，科学家们日益认识到脑与骨骼之间的关系并非传统所认为的毫无关联。传统观点认为脑是身体的“指挥官”，而骨骼则被视为“支撑者”和“保护者”。随着科学研究的不断深入，最新证据揭示了脑和骨骼系统之间存在复杂的相互依赖关系，这一观点已得到当代研究的证实。这种双向关系体现为:脑通过神经通路调节骨健康，而骨骼则通过内分泌信号通路影响脑功能。首先，骨骼通过“传出神经”对脑的调节作用已被广泛研究。成骨细胞来源的未羧化骨钙素(ｕｎｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅｄｏｓｔｅｏｃａｌｃｉｎ，ｕｃＯＣＮ)可穿过血脑屏障，调节神经递质的合成和神经营养因子的表达，从而影响抑郁症的发病机制和治疗结果(图２)。ｕｃＯＣＮ的脑内作用机制主要涉及单胺类神经递质(如５-ＨＴ、去甲肾上腺素、多巴胺)的调控及神经内分泌通路(包括ＢＤＮＦ的表达)的调节，这些作用协同增强认知能力、刺激神经可塑性，并介导运动诱导的骨骼-神经交互作用。ｕｃＯＣＮ可通过与神经元表面的Ｇ蛋白偶联受体Ｃ类第６组成员Ａ(Ｇｐｒｏｔｅｉｎ-ｃｏｕｐｌｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｃｌａｓｓＣｇｒｏｕｐ６ｍｅｍｂｅｒＡ，ＧＰＲＣ６Ａ)结合，特异性激活海马区Ｗｎｔ/β-ｃａｔｅｎｉｎ信号通路，从而促进突触可塑性和记忆形成。单细胞ＲＮＡ测序分析显示，该通路相关基因在海马神经元中差异表达，并通过主成分分析(ｐｒｉｎｃｉｐａｌｃｏｍｐｏｎｅｎｔａｎａｌｙｓｉｓ，ＰＣＡ)降维和功能富集分析验证其生物学意义。运动可上调ｕｃＯＣＮ在骨骼中的表达，进而通过调节下丘脑-垂体-肾上腺(ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ-ｐｉｔｕｉｔａｒｙ-ａｄｒｅｎａｌ，ＨＰＡ)轴、神经免疫反应及神经营养因子的表达来改善脑功能(表１)。与此同时，骨骼通过“传入神经”对脑的影响也受到日益关注。研究证实，硬骨抑素是一种骨骼分泌调节因子，与其他骨源性因子通过内分泌信号机制参与中枢神经系统的双向通信。这些因子不仅参与骨代谢，还通过神经调节影响认知、情绪和行为。例如，鸢尾素作为一种肌源性因子，不仅能促进骨骼健康，还能调节海马区的神经发生，调控神经可塑性并改善脑功能，特别是在抑郁症和认知功能障碍的预防与治疗中发挥重要作用。鸢尾素通过调节Ｇ蛋白偶联受体(Ｇｐｒｏｔｅｉｎ-ｃｏｕｐｌｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＧＰＣＲ)及其他靶点进一步强化了骨-脑轴的双向依赖性。其中，ＧＰＲ２０与鸢尾素介导的海马神经保护及ＢＤＮＦ上调相关。ＧＰＲ５６通过ＲｈｏＡ/ＲＯＣＫ信号通路调节成骨细胞分化与突触可塑性。这些受体介导了鸢尾素对骨形成(通过激活Ｗｎｔ/β-ｃａｔｅｎｉｎ通路)和脑功能(通过ＴｒｋＢ/ＢＤＮＦ通路)的双重调节作用。神经调节在骨稳态中的关键作用正日益得到学界的认可。交感神经系统通过特定的调节机制调控骨重建和矿物质平衡。研究证实交感神经张力与骨量及骨密度指标直接相关。交感神经信号过度激活可能会抑制成骨过程，而平衡的神经输入有利于维持骨骼完整性。与此同时，副交感神经通路在骨代谢中也发挥重要的调节作用，特别是在协调骨吸收与骨形成动态平衡方面发挥作用，进一步证实了神经系统在骨-脑轴框架中的多维度贡献。上述发现表明，骨-脑轴并非单向的影响链，而是一个动态的双向反馈系统，骨和脑相互依赖、相互调节。脑通过神经通路调控骨代谢，而骨骼则通过内分泌因子与反馈信号影响脑健康。这种相互调控机制不仅增强了对脑与骨骼交互作用的理解，也为神经退行性疾病、情感障碍和相关临床表现的治疗提供了新视角。(二)骨源性因子在骨-脑轴中的作用骨组织分泌多种生物活性介质，这些介质因其在骨-脑轴框架中的功能而备受关注。骨骼不仅是身体的支撑结构，还通过分泌特定分子来调节脑功能和情绪。骨源性因子如骨钙素、ｕｃＯＣＮ和硬骨抑素在骨代谢中发挥关键作用，同时也对包括脑在内的其他器官和系统产生深远影响(图２)。在阿尔茨海默病(Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓｄｉｓｅａｓｅ，ＡＤ)患者中，骨钙素水平的降低与β-淀粉样蛋白沉积和Ｔａｕ蛋白磷酸化呈显著负相关，提示骨源性因子可能通过抑制神经炎症和氧化应激来延缓疾病进展。骨源性因子通过连接骨骼和神经系统的不同分子通路发挥作用。１.骨钙素与脑的相互作用:骨钙素是由成骨细胞产生的非胶原蛋白，在骨代谢调节中发挥关键作用，这一结论在骨生理学研究中得到充分证实。更重要的是，ｕｃＯＣＮ可进入血液循环并穿越血脑屏障影响神经活动(表１)。研究表明，ｕｃＯＣＮ可调节脑中神经递质与神经营养因子的表达，从而影响情绪、认知及行为。特别是在抑郁症与认知障碍的发病过程中，ｕｃＯＣＮ起着关键作用。ｕｃＯＣＮ能增强５-ＨＴ和去甲肾上腺素等单胺类神经递质的合成，并促进ＢＤＮＦ的表达，从而改善抑郁症状、促进神经可塑性并增强记忆功能。在脑中，ｕｃＯＣＮ与腹侧被盖区(ｖｅｎｔｒａｌｔｅｇｍｅｎｔａｌａｒｅａ，ＶＴＡ)和中缝核的γ-氨基丁酸(ｇａｍｍａ-ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃａｃｉｄ，ＧＡＢＡ)能神经元结合，直接上调色氨酸羟化酶２(ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ２，ＴＰＨ２)的表达，从而增强５-ＨＴ的合成；同时，其还能抑制突触ＧＡＢＡ转运蛋白(ＧＡＢＡｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ，ＧＡＴｓ)，延长５-ＨＴ的作用时间。此外，运动对骨钙素的影响也具有重要意义。运动可上调骨钙素表达，从而调节脑内神经营养因子，发挥抗抑郁、抗焦虑及增强认知的作用。研究还发现，运动通过调控ｕｃＯＣＮ分泌，调节ＨＰＡ轴、炎症反应和神经内分泌系统，从而有助于对抗情绪障碍和神经退行性疾病。２.硬骨抑素及其与脑的关系:硬骨抑素是一种由骨细胞分泌的抑制性调节因子，在骨重塑过程中发挥重要作用。虽然其在骨骼中的调控作用已得到科学验证，但新兴研究聚焦于其在神经生物学方面的影响。现有证据表明，硬骨抑素在维持骨稳态的同时，可能通过内分泌信号通路介导中枢神经系统活动。研究发现，硬骨抑素通过作用于骨髓中的特定受体，可能经神经免疫机制调节脑功能，从而影响情绪和认知能力。硬骨抑素对脑的影响可能与其在骨代谢中的作用有关。硬骨抑素与骨钙素协同作用，参与调节骨-脑轴平衡的调节。基因表达和机制调节的研究表明，这种调节可能通过与神经递质的相互作用实现，进而调控神经元的生长和修复。硬骨抑素可能通过两种关键途径与神经免疫通路相互作用，包括依赖Ｗｎｔ/β-ｃａｔｅｎｉｎ通路抑制小胶质细胞活化，以及星形胶质细胞介导的核因子-κＢ(ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒｋａｐｐａ-Ｂ，ＮＦ-κＢ)/白细胞介素(ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ，ＩＬ)-６信号通路。在ＳＯＳＴ基因敲除模型中，小胶质细胞增生减少和肿瘤坏死因子-α(ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ-ａｌｐｈａ，ＴＮＦ-α)水平降低与认知功能改善相关，凸显了其在神经炎症调节中的作用。近年来的研究表明，硬骨抑素有望成为一种新型的治疗候选分子，尤其是在神经退行性疾病和情感障碍治疗中展现出重要的临床转化前景。３.骨源性因子及其与神经炎症的关系:除调节神经递质外，骨源性因子还通过调控神经免疫反应影响神经炎症。骨钙素等因子可穿过血脑屏障，调节神经免疫细胞的活性，从而在调节脑免疫环境中发挥作用。研究显示，ｕｃＯＣＮ可通过调节Ｔ细胞和Ｂ细胞应答来抑制炎性细胞因子的分泌，从而减轻神经炎症反应。这一发现阐明了骨源性因子在神经免疫调节中的新维度，并为抗神经炎症药物的研发提供了潜在治疗靶点。骨-脑轴通过骨源性因子表现出多维度的功能整合，显示出复杂的双向调节能力。这些因子通过调节神经递质、神经营养因子和神经免疫反应来影响脑功能。未来将结合生物信息学技术对骨源性因子进行研究，有望揭示其在神经退行性疾病、情绪障碍及认知障碍等疾病治疗中的潜在应用价值，为骨-脑轴的临床干预和预防提供新策略。近年来，单细胞ＲＮＡ测序技术的进展进一步阐明了神经免疫细胞群受骨源性因子影响的异质性，为其在神经炎症中的作用和潜在的治疗靶点提供更深入的见解。(三)肌肉-骨-脑交互作用的机制肌肉、骨和脑之间的交互作用由复杂的生物学通路所介导，形成一个多层次的生理网络。当代研究表明，肌肉系统在骨代谢之外发挥调节作用，并通过肌源性因子介导的信号通路调控骨骼和神经活动。三者之间的相互作用并不局限于提供身体结构支撑，而是主要通过内分泌、神经及免疫通路相互联系，从而影响整体健康。１.肌源性因子的作用:研究表明，细胞外基质(ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘ，ＥＣＭ)显著影响干细胞分化。肌肉分泌多种因子，如鸢尾素、肌源性生长因子(ｍｕｓｃｌｅ-ｄｅｒｉｖｅｄｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＭＧＦ)和其他细胞因子，调节骨和脑功能(表１)。单细胞转录组学分析方法是指包括数据处理、细胞亚群鉴定和通路富集分析在内的多项研究，揭示了这些因子在肌肉-骨-脑轴中的差异分布。鸢尾素是肌肉收缩后分泌的一种激素，通过血液循环促进骨形成，并增强神经可塑性。鸢尾素的主要作用是激活海马区的神经发生，从而改善学习和记忆能力。此外，鸢尾素通过改善脑血流量、减轻炎症和促进神经元生长发挥抗抑郁和抗焦虑作用。ＭＧＦ对骨的影响也不容忽视。基础研究表明，特定基因对间充质干细胞分化的调控机制为细胞治疗提供了理论依据，并进一步解释了肌源性因子的作用通路。ＭＧＦ不仅能增加骨密度，而且还能调节骨形成与骨吸收之间的平衡，影响骨健康。ＭＧＦ与胰岛素样生长因子１受体(ｉｎｓｕｌｉｎ-ｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ１ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＩＧＦ-１Ｒ)以高亲和力结合，触发受体酪氨酸激酶结构域的自身磷酸化，并通过哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物１(ｍａｍｍａｌｉａｎｔａｒｇｅｔｏｆｒａｐａｍｙｃｉｎｃｏｍｐｌｅｘ１，ｍＴＯＲＣ１)激活ＰＩ３Ｋ/Ａｋｔ信号通路，促进成骨细胞存活和分化。此外，ＭＧＦ通过ＩＧＦ-１Ｒ/ＴｒｋＢ共激活上调神经元中ＢＤＮＦ的表达，增强突触可塑性。这些因子不仅参与骨的动态调控，还通过对脑的作用来调节情绪、认知和神经再生。新近证据表明，草木樨有望作为运动的辅助手段，通过调控炎症通路(如ＮＦ-κＢ/ＩＬ-１０)并促进生长因子(如ＩＧＦ-１)的分泌，以增强肌肉-骨-脑的交互作用。２.神经-肌肉-骨的反馈机制:肌肉、骨和脑之间存在双向调节机制，这增强了系统的灵活性和适应性。例如，在运动过程中，肌肉释放鸢尾素等因子作用于骨，提高骨密度与骨质量。同时，这些生物活性介质穿越血脑屏障进入脑区，刺激神经再生和修复。神经活动反过来调节肌肉骨骼稳态。体力活动具有内在的神经保护作用，特别体现在认知功能增强、抑郁症状缓解及情感调节优化等方面。运动通过调节肌肉和骨功能，促进神经网络的形成和维持。此外，神经系统通过运动来感知和调节骨重塑过程。神经信号通路调节骨髓微环境中的成骨细胞与破骨细胞的动态平衡，从而调节骨结构和生物力学功能。脑运动皮层在此交互中发挥关键作用，其通过调控肌肉运动的信号，进而影响骨骼负荷与结构，将神经信号传递给骨细胞以促进骨更新。３.神经-免疫通路的交互作用:肌肉-骨-脑相互作用的机制还涉及神经-免疫通路的交互。肌肉分泌的因子不仅可以调节骨和脑功能，还可以通过调节神经免疫反应影响神经系统的健康。科学研究证实，包括鸢尾素在内的肌源性因子可减轻脑内炎症反应，从而减少神经元变性，同时改善情绪状态和认知能力。同时，成骨细胞来源的细胞因子可调节脑内免疫反应，对神经回路和情感处理发挥重要调控作用。神经免疫系统的调控范围不仅限于情绪和认知调节，还涉及神经退行性病变的发生机制。激活的神经免疫通路与ＡＤ和帕金森病(Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ′ｓｄｉｓｅａｓｅ，ＰＤ)的发病机制密切相关。通过神经免疫调节实施的肌肉骨骼干预可能对疾病的发生和进展提供重要的神经保护作用。４.运动与肌肉-骨-脑的交互作用:运动作为一种强大的外部刺激，可以通过调节肌肉、骨和脑之间的交互作用产生显著的生理效应。体力活动可以增强肌肉骨骼的完整性，优化骨密度和骨结构，同时调节骨-脑轴功能。更重要的是，运动可以激活神经系统，调节情绪、认知功能和神经发生。运动训练刺激肌因子释放，促进骨组织形成和神经适应性增强，从而缓解抑郁和焦虑等心理障碍。此外，运动可增加血液循环，促进神经元的营养供应和废物清除，从而维持脑健康。由此可见，肌肉和骨健康对脑功能具有正向调节作用，形成一个完整的生理调节系统。(四)骨的神经调节神经系统不仅调节运动、感觉和认知，还通过神经-骨轴影响骨的生理功能。近期研究表明，骨的神经调节通过多种机制实现，涉及神经递质、神经激素和与神经系统相关的生理反应。神经调节机制在骨组织形成、结构适应和代谢稳态方面发挥关键的调节作用，同时也决定骨密度、微结构完整性和生物力学性能等关键参数。１.神经递质对骨的影响:神经系统通过神经递质的释放直接或间接调节骨代谢。基于多组学整合与大数据分析相结合的方法，可全面揭示神经递质与骨代谢之间的复杂网络。去甲肾上腺素、肾上腺素等神经递质在骨代谢中的作用已受到广泛关注。去甲肾上腺素通过与骨组织中的β-肾上腺素受体结合，刺激成骨细胞生长和分化，同时抑制破骨细胞功能，从而维持骨稳态和代谢平衡。分子分析证实了基因表达的改变，加深了对神经递质介导的骨代谢调节机制的认识。去甲肾上腺素作为骨代谢的关键调节因子，在骨质疏松症等骨骼疾病的发病中发挥重要作用。谷氨酸和ＧＡＢＡ等神经递质通过神经-骨信号通路进一步调节骨骼功能。谷氨酸作为一种主要的兴奋性神经递质，通过与骨髓中神经元和骨细胞表面的受体结合，促进骨形成。作为主要的抑制性神经递质，ＧＡＢＡ通过抑制破骨细胞的吸收过程来减少骨组织降解，从而维持骨稳态。２.神经激素对骨的影响:包括肾上腺皮质激素、催产素和催乳素在内的神经激素在骨相关的神经信号转导中发挥关键的调节作用。研究表明，催产素对骨代谢具有重要的调节作用，尤其是在骨修复和再生阶段。这种神经肽可激活成骨细胞活性和骨髓源性干细胞，从而加速骨形成。此外，催产素通过介导神经-骨代谢的交互作用，稳定骨骼微结构并减少骨质流失。相反，长期使用皮质类固醇会抑制成骨细胞分化，同时增强破骨细胞的吸收，最终降低骨密度并增加骨折风险，严重损害骨骼健康。然而，短期应用肾上腺皮质激素则可能有助于维持应激状态下骨的功能和稳定性。３.交感和副交感神经系统对骨的调节:自主神经系统对骨稳态具有双重调控作用。其中，交感神经通路介导去甲肾上腺素驱动的骨吸收和骨重塑过程，通常与骨密度降低及骨折风险增加相关。相反，副交感神经激活则通过增强成骨活性和维持骨结构完整性来发挥对抗效应。交感和副交感神经系统之间的相互作用通过神经递质释放、神经-骨相互作用以及骨的生物反应来调节骨骼健康与代谢。神经系统对骨的双向调节为骨稳态提供了动态平衡，并为预防和治疗相关疾病提供了新思路。４.神经炎症对骨代谢的影响:神经炎症反应与骨代谢之间存在显著的双向交互作用。科学研究证实，中枢神经系统炎症通过神经调节因子和免疫调节介质影响骨骼健康。这些神经炎症过程与骨质疏松症、骨关节炎进展和骨折愈合机制受损之间存在密切的病理关联。神经源性炎症介质，包括细胞因子和趋化因子级联反应，可改变骨髓免疫细胞动态平衡，从而改变骨重塑平衡。例如，神经炎症通过ＴＮＦ和ＩＬ等促炎因子的分泌来刺激破骨细胞的吸收，同时抑制成骨细胞的增殖和分化，从而阻碍骨再生。５.神经调控在骨质疏松症中的作用:神经调控在骨质疏松症等骨代谢疾病中发挥关键作用。科学研究证实骨质疏松症的发病机制和神经调控失调之间存在病理生理联系，特别是交感神经过度激活与骨量加速流失及骨折风险升高密切相关(表１)。靶向神经通路的创新治疗为骨质疏松症的管理带来了新希望，例如通过药物抑制过度的交感神经信号转导，或通过神经激素对骨代谢的调控，从而改善临床表现并降低骨折发生率。(五)骨-脑轴与疾病的关系骨骼-神经信号网络是一种复杂的双向通信通路，已成为当代生物医学研究的重要焦点。科学证据表明，这种跨系统的交互作用在神经退行性疾病、骨质疏松症谱系疾病、情感障碍和ＡＤ的发病机制中起关键作用。这一调控网络的病理改变涉及多种慢性疾病的病因学，特别是在骨-脑轴功能障碍与疾病表现密切相关的老年人群中。１.骨质疏松症与神经退行性疾病的关系:骨质疏松症表现为骨重塑过程失衡(骨吸收过度/骨形成不足)导致的骨密度降低和骨脆性增加。与年龄相关的病理生理学关联表明，骨质疏松症与ＡＤ和ＰＤ等神经退行性疾病之间存在频繁的共病现象和相互调节作用。骨-脑轴已被证实对骨的完整性和神经稳态发挥双重调节作用。骨质量下降可能直接或间接影响脑健康；反之，脑功能障碍也可能影响骨代谢。骨质疏松症患者常表现为认知功能下降，尤其是在老年群体中。研究表明，骨钙素、ｕｃＯＣＮ和硬骨抑素等骨源性因子可能通过骨-脑轴机制影响神经元活动和认知功能。此外，骨骼和神经系统之间的交互作用可能通过神经递质传递、神经炎症及其他通路的改变，导致神经退行性变的发生。２.抑郁症与骨-脑轴的关系:抑郁症是另一种与骨-脑轴密切相关的疾病。临床观察表明，抑郁症患者常伴有骨密度降低，这可能与神经系统对骨代谢的调节紊乱有关。神经递质(如５-ＨＴ、去甲肾上腺素)和神经激素(如皮质醇)在抑郁症的发病中起着关键作用。这些物质不仅影响脑情绪调节，还通过骨-脑轴的交互作用影响骨重塑和骨代谢。研究表明，抑郁症患者的交感神经系统常处于过度活跃状态，通过骨-脑轴抑制成骨细胞功能，促进骨吸收，导致骨质疏松。此外，抑郁症患者的慢性炎症可能通过神经-免疫交互作用进一步干扰骨代谢，加剧骨健康问题。３.ＡＤ与骨-脑轴的关系:ＡＤ是一种常见的神经退行性疾病，其发病率随着全球人口老龄化趋势而持续上升。当代研究发现，ＡＤ的病理生理过程与骨-脑轴失调之间存在显著关联。骨钙素和骨形态发生蛋白(ｂｏｎｅｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎｓ，ＢＭＰｓ)作为骨骼来源的信号转导介质，发挥着超越骨代谢的调节作用，包括脑认知功能的调控。实验证据表明，骨钙素可增强神经元活力和突触适应性，而骨密度降低可能与ＡＤ进展相关。与全球人口老龄化相关的年龄相关退行性变化，可能通过受损的骨骼-神经交互机制加剧认知恶化。骨质疏松症和ＡＤ的常见共病，可能源于两者共有的病理生理通路，涉及全身性炎症和内分泌波动等因素。４.骨-脑轴与癌症的关系:某些癌症患者，尤其是发生骨转移者，会出现骨代谢紊乱的症状。在这类患者中，骨骼不仅受到肿瘤细胞的侵袭，还受到神经系统的调控。肿瘤的生长和转移可能激活交感神经系统，促进骨吸收和骨质疏松症的发生。此外，癌症引起的全身性炎症反应也可能通过神经-免疫通路影响骨代谢。目前研究表明，骨-脑轴失衡与癌症进展有关，尤其是在骨转移和神经炎症方面。其中的关键因素是核因子-κＢ受体活化因子配体(ｒｅｃｅｐｔｏｒａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒ-κＢｌｉｇａｎｄ，ＲＡＮＫＬ)信号通路，该通路通过激活破骨细胞来调控骨吸收。在癌症中，肿瘤细胞“劫持”ＲＡＮＫＬ信号通路以促进骨破坏。肿瘤分泌的因子如甲状旁腺素相关蛋白(ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅ-ｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ，ＰＴＨｒＰ)和ＩＬ-６在成骨细胞中上调ＲＡＮＫＬ表达，形成骨吸收和肿瘤生长之间的“恶性循环”。除了骨，ＲＡＮＫＬ还通过加剧神经炎症影响脑，从而导致癌症患者的认知障碍。脑还通过神经通路调节ＲＡＮＫＬ的表达。例如，应激引起的交感神经激活可增加ＲＡＮＫＬ生成，进一步促进骨吸收。这种双向交互作用凸显了骨-脑轴在癌症中的复杂作用。传统医学在癌症治疗方面的进展已显示出其治疗潜力，例如通过调节神经-免疫通路或靶向ＲＡＮＫＬ信号转导来缓解骨转移相关的症状。５.骨-脑轴在骨折愈合中的作用:骨折修复是一个复杂的生理过程，涉及骨结构、软骨成分和神经网络之间的协同作用。研究证实了神经系统在骨再生过程中作为生物调节因子所发挥的基础作用。成功的骨重建不仅需要组织重建，还需要神经营养调控，特别是通过神经生长因子(ｎｅｒｖｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＮＧＦ)和ＢＤＮＦ在愈合级联反应中的调节作用。神经系统通过调控神经递质释放和神经炎症等多种机制促进骨折愈合。６.骨-脑轴与其他疾病的关系:骨-脑轴的病理改变与多种全身性疾病存在病理生理关联，包括代谢综合征组分和心血管疾病等。这些疾病不仅对骨代谢具有双重影响，还通过神经调节通路介导骨骼退行性改变。代谢性疾病患者常表现为骨重塑受损和骨质疏松相关表现，而心血管疾病的进展则与骨骼完整性受损相关，这是由于持续的血流动力学异常和血糖调节紊乱所致。(六)运动与骨-脑轴运动不仅对骨健康有重要意义，而且通过骨-脑轴机制在促进神经功能、延缓衰老和预防疾病方面发挥关键作用。新近研究表明，运动与骨-脑轴之间的交互作用可影响骨代谢、神经元可塑性和认知功能，为骨健康与脑健康之间的联系提供了重要证据。１.运动对骨的影响:体力活动是优化骨密度和骨结构完整性的关键决定因素之一。通过负重运动(如跑步、跳跃、举重等)，骨可以承受显著的机械负荷，刺激成骨细胞活性，促进骨基质的合成和矿化，从而提高骨密度和骨强度。规律运动可以增强骨的抗压能力，改善骨韧性，降低骨质疏松和骨折风险