复发性卵巢成人型颗粒细胞瘤诊治中国专家共识( 2026 年版)

复发性卵巢成人型颗粒细胞瘤诊治中国专家共识(2026年版)【摘要】卵巢成人型颗粒细胞瘤(adultgranulosacelltumorofovary，AGCT)是最常见的卵巢性索－间质肿瘤，属于低度恶性肿瘤。早期患者虽然预后良好，但仍有约1/3的患者会出现远期复发，复发是此类患者最主要的死亡原因。复发患者的规范化管理包括终身随访监测，以及以二次肿瘤细胞减灭术(cytoreductivesurgery，CＲS)为核心，并联合化疗、放疗与内分泌治疗的个体化综合治疗，规范、合理的综合管理与患者预后密切相关。为规范复发性AGCT的诊疗流程，延长患者生存期并提高生活质量，特制定本共识，以期为妇科肿瘤医师提供参考。【关键词】卵巢成人型颗粒细胞瘤;复发;诊断与治疗;专家共识卵巢颗粒细胞瘤(ovariangranulosacelltumor，GCT)是卵巢性索－间质肿瘤中最常见的病理类型，约占性索－间质肿瘤的70%［1］，占所有卵巢恶性肿瘤的5%［2］。根据病理类型，GCT分为卵巢成人型颗粒细胞瘤(adultgranulosacelltumoroftheovary，AGCT)和卵巢幼年型颗粒细胞瘤(ovarianjuvenilegranulosacelltumor，JGCT)，其中AGCT约占所有GCT的95%，JGCT约占5%［3］。JGCT好发于儿童、青少年及年轻女性，其组织学特征、分子遗传学特征及临床行为与AGCT存在明显差异，复发模式与治疗策略亦不相同;因此，本共识仅针对AGCT，JGCT的诊治不属于本共识讨论范围。AGCT属低度恶性肿瘤，多数患者诊断时处于早期阶段，早期AGCT患者5年生存率可达90%以上，但仍存在复发及疾病相关死亡风险［4］。AGCT与体内高雌激素状态有关［5－6］，FOXL2基因突变是AGCT最关键的驱动事件，其突变检出率可达95%以上［7－8］。临床研究表明，高龄、晚期分期、较大的肿瘤体积、未行全面分期手术以及术后存在残留病灶，均与AGCT患者死亡风险增加相关［9］。目前国内尚缺乏专门针对复发性AGCT诊治的专家共识，现有指南与共识多聚焦于AGCT的初始治疗及随访管理，而针对复发性AGCT的高质量循证医学证据相对有限，复发患者的治疗策略尚未完全统一。为进一步规范复发性AGCT的临床诊疗，中国抗癌协会中西整合卵巢癌专业委员会组织国内相关领域专家，基于国内外现有研究证据及临床实践指南，经充分讨论形成本共识，旨在为妇科肿瘤医师提供科学、规范且具有可操作性的诊疗建议。1共识制定及流程本共识的制定遵循《世界卫生组织指南制订手册(第2版)》［10］及《中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则(2022版)》［11］。1．1临床问题的遴选与确定成立文献支持小组，围绕拟解决的核心临床问题制定文献检索策略并开展检索。经讨论确定若干关键临床问题，内容涵盖AGCT复发的风险因素、复发特点以及复发性AGCT的诊断和治疗。基于相关文献证据形成相应推荐意见，为临床诊疗决策提供科学、合理的参考依据。本共识已在国际实践指南注册与透明化平台注册(注册网址:www．guidelines－registry．org，编号:PＲEPAＲE－2026CN378)。1．2目标人群与使用者本共识供各级医疗机构的妇科肿瘤医师、相关专科医师及其他医务人员参考;目标人群为复发性AGCT患者，旨在为复发性AGCT的规范化诊疗提供参考。1．3文献检索与评估依据人群、干预、对照和结局(population，intervention，comparison，andoutcome;PICO)原则，围绕本共识涉及的临床问题开展系统文献检索。(1)检索数据库:包括中国知网、万方、维普、中国生物医学文献数据库、OvidMEDLINE和OvidEmbase数据库。(2)检索时间:文献检索时间范围为2000年1月至2025年10月。(3)中、英文检索词:卵巢颗粒细胞瘤;卵巢成人型颗粒细胞瘤;复发性卵巢颗粒细胞瘤;granulosacelltumorofovary;adultgranulosacelltumoroftheovary;recurrentgranulosacelltumoroftheovary。(4)纳入文献类型主要包括系统评价、随机对照试验、队列研究和病例对照研究等与复发性AGCT诊治相关的研究。1．4证据的评价与等级本共识的证据质量与推荐强度采用推荐分级的评估、制订与评价(gradingofrecommendation，assessment，developmentandevaluation;GＲADE)系统进行评估［12］。证据质量分为3个等级:高(A)、中(B)和低(C)，其中高(A)指未来研究很可能不会对目前的评估结果产生重要影响，从而不太可能改变当前推荐;中(B)指未来研究可能对目前的评估结果产生重要影响，从而可能改变当前推荐;低(C)指未来的研究极有可能对目前的评估结果产生重要影响，从而很可能改变当前推荐。临床推荐强度根据证据质量、临床获益与风险等因素进行综合判断，分为强推荐和弱推荐2类。其中，强推荐适用于明确显示干预措施利大于弊或弊大于利的情况;弱推荐适用于利弊不确定或无论高或低质量的证据均显示利弊基本相当的情况。2复发危险因素与预后2．1肿瘤分期影响AGCT复发和预后的因素较多，不同研究采用的结局指标及随访时间存在差异，研究结果并不完全一致［13－15］。尽管如此，现有研究关于FIGO分期与AGCT复发及生存结局之间关联的结论总体较为一致，晚期患者总体预后较早期患者更差。一项多中心研究显示，晚期(FIGOⅡ～Ⅳ期)AGCT患者的复发风险较早期(FIGOⅠ期)显著升高，Ⅱ～Ⅳ期患者的复发风险是Ⅰ期患者的3．755倍(95%CI:1．275～11．063，P=0．016);腹水细胞学阳性患者的复发风险是阴性患者的6．168倍(95%CI:1．914～19．878，P=0．002)［16］。一项针对AGCT手术分期及辅助化疗的研究发现，早期(Ⅰ～Ⅱ期)患者5年无病生存率和总生存率分别为99%和89%，10年无病生存率和总生存率分别为90%和89%;而晚期(Ⅲ～Ⅳ期)患者的5年无病生存率和总生存率则分别为72%和80%，10年无病生存率和总生存率分别为57%和67%［17］。Meta分析进一步评估了肿瘤分期对患者总生存期(overallsurvival，OS)的影响:以Ⅰ期AGCT为参照，Ⅱ期的风险比(hazardratio，HＲ)为0．879(95%CI:0．200～3．856，P=0．864)，Ⅲ期HＲ为3．052(95%CI:1．498～6．221，P=0．002)，Ⅳ期HＲ为2．734(95%CI:0．768～9．742，P=0．121)［18］。另一项针对AGCT预后因素及生存结局的回顾性研究纳入了112例AGCT患者，多因素分析显示，晚期分期和腹水细胞学阳性是无病生存期(disease－freesurvival，DFS)的独立不良预后因素，腹水细胞学阴性患者5年无病生存率为93%，而阳性患者仅为56%(P=0．001);FIGOⅠ期患者的5年无病生存率为91%，而Ⅱ～Ⅳ期患者的5年无病生存率仅为13%(P＜0．001)［19］。一项回顾性研究显示，在中位随访117个月(范围:14～599个月)后，腹水细胞学阳性患者的复发率为40．1%，明显高于ⅠA期患者(19．4%;P＜0．001)，多因素分析显示，FIGOⅠC期和不完全分期手术是早期疾病DFS的独立不良预后因素(P=0．001;P=0．012)［20］。此外，在FIGOⅠ期患者中，肿瘤破裂与较高的复发风险及不良预后相关。有研究报道，肿瘤破裂患者5年生存率较未破裂患者降低(60%vs．86%)［2］;DＲIDI等［21］的研究也发现，肿瘤破裂与较低的5年总生存率相关。综合以上证据，肿瘤分期及腹水细胞学结果与复发及不良预后的关联总体较为一致，且部分研究显示其经多因素分析校正后仍为独立预后因素;但各研究对“晚期”的界定、分期判定标准与随访时限不完全一致，且主要为回顾性研究。总体而言，FIGO分期是复发风险分层的重要依据。2．2术后残留病灶手术是AGCT的首选治疗方式，规范实施分期手术并达到满意的肿瘤细胞减灭，对患者预后具有重要意义。早期AGCT患者的全面分期手术包括全子宫切除术、双侧附件切除术、大网膜切除术、腹膜多点活检以及腹腔冲洗液细胞学检查。对于有明确生育需求的Ⅰ期患者，手术范围可适当调整，考虑行保留生育功能手术，即患侧附件切除术，同时完成大网膜切除术、腹膜多点活检及腹腔冲洗液细胞学检查等其他分期步骤。鉴于早期患者淋巴结转移率较低(约3．1%～4．5%)，系统性淋巴结清扫术的必要性目前仍存在争议［22－23］。文献报道，未进行全面分期手术以及术后存在残留病灶，均与患者死亡风险增加独立相关［9］，接受全面分期手术的Ⅰ期患者，生存率显著高于接受保留生育功能手术者［24－25］。但也有研究认为，FIGOⅠA期有明确生育要求的患者，保留生育功能的手术是可行且相对安全的。一项回顾性研究纳入113例接受手术的AGCT患者，比较了保留生育功能手术(61例)与根治性手术(52例)的生存结局，中位随访99．2个月后，2组复发率分别为27．9%和25．0%，多因素分析显示，2组间的无病生存率差异无统计学意义(P=0．550)［26］;另一项针对AGCT生存结局及复发风险因素的回顾性研究也得出类似结论［27］。多因素分析表明，无肉眼残留灶是较好生存结局的独立预测因素［24，28］。上述结果总体提示，完全分期及无肉眼残留与较好的预后相关，但相关证据主要来自回顾性研究，且能够接受全面分期手术的患者基线特征通常更优，存在一定选择偏倚。初治手术应力求达到无肉眼残留;术后存在残留病灶或未行全面分期手术者，可视为复发高危人群。2．3肿瘤大小一项纳入2680例AGCT患者的回顾性研究显示，肿瘤直径每增加1cm，Ⅰ期患者的死亡风险增加4%［9］。另一项长期随访研究显示，尽管肿瘤直径并非AGCT患者复发的独立风险因素，但肿瘤直径≥10cm患者较肿瘤直径＜10cm患者的HＲ为2．43(95%CI:1．02～6．68，P=0．04)［13］。也有研究认为，肿瘤直径≥10cm是AGCT诊断后5年内复发的高危因素［29］。然而，另有一项纳入31例患者的回顾性研究报道［21］，肿瘤大小对AGCT复发的影响无统计学意义;该研究中肿瘤直径≥10cm的患者5年无病生存率为50%，而直径＜10cm的患者为65%，二者差异无统计学意义(P=0．325)。鉴于该研究样本量偏小、统计效能有限，尚不足以否定上述关联。因此，肿瘤直径(尤其≥10cm)可能具有一定的复发风险提示价值，但各研究采用的肿瘤直径界值与结局终点不同、样本量差异较大，其独立预测作用尚未获得一致证实;建议与肿瘤分期、肿瘤破裂等因素综合用于复发风险评估，而非单独作为风险判定或分层依据。2．4年龄一项多中心回顾性研究显示，年龄40岁以下患者的5年无病生存率为93%，10年无病生存率为84%;而40岁及以上患者的5年无病生存率为82%，10年无病生存率降为48%［30］。另有研究发现，年龄＜50岁与AGCT较好的预后相关(OＲ=0．217，95%CI:0．067～0．706)［24］。还有研究表明，60岁及以下患者的中位生存时间长于60岁以上患者(154．5个月vs．89．2个月，P=0．015)，2组患者的死亡率分别为4．9%和21．1%(P=0．05)［31］。上述研究采用的年龄界值(40岁、50岁、60岁)及所评价的结局(DFS、OS、疾病相关死亡)并不一致，且部分结果未校正分期、术式等混杂因素。基于现有证据，年龄可作为复发风险分层的辅助参考因素，但尚不宜作为独立的风险分层依据。推荐意见:AGCT属于低度恶性肿瘤，总体预后良好，但存在远期复发风险。较晚的FIGO分期、术后残留病灶与肿瘤破裂是复发的高危因素(推荐等级:B级，强推荐);肿瘤大小与年龄可作为风险分层的辅助参考因素(推荐等级:B级，弱推荐)。2．5复发时间与部位AGCT总体预后较好，但仍有约1/3的患者会出现复发，而复发是导致疾病相关死亡的重要原因［13，32－33］。AGCT复发的重要特征是远期复发，复发多发生于治疗后4～8年［13－14，30］，中位复发时间约为7．2年［33］，少数患者可在初诊后30～40年发生复发，提示对AGCT患者的随访应终生进行，即使长期无复发，仍需定期监测。AGCT具有反复复发、多部位复发及远处转移的特点。一项回顾性研究显示，超过71%的患者经历了至少2次复发，约半数(49．9%)患者复发次数达到3次及以上;远处复发以及第1次复发后无进展生存期(progressionfreesurvival，PFS)≤60个月的患者，后续PFS更短［34］。AGCT最常见的复发部位为盆腔，约占70%～80%［34－36］，其次可累及肝脏和小肠等部位，并可发生肺和骨骼等远处转移［15］。复发部位与OS显著相关，一项Meta分析显示，与盆腔内复发相比，盆腔外复发，尤其是腹腔和胸腔复发，患者预后更差，其HＲ分别为2．405和4．024［18］。推荐意见:约1/3的AGCT患者可发生复发，表现为远期、反复、多部位受累及远处转移等特点。建议对AGCT患者进行终身随访监测(推荐等级:B级，强推荐)。3复发诊断3．1临床表现复发性AGCT的临床表现缺乏特异性，常见症状包括腹痛、腹胀以及压迫症状等［28］。对于初始治疗采用保留生育功能手术且未行补充根治性手术的患者，复发时可出现与雌激素分泌异常相关的表现，如月经周期、经期、经量异常等，并可能伴发子宫内膜增生性病变，甚至子宫内膜癌。接受全面分期手术后，60%以上的复发患者在确诊时无明显临床症状，多通过定期影像学检查发现［36］。3．2影像学检查AGCT的复发具有反复性、多灶性及远处转移的特点，准确的影像学评估对于判断复发范围及制定治疗方案至关重要。增强CT可在1次检查中完成胸、腹、盆腔的大范围扫描，检查时间短、临床可及性好，既能检出盆腹腔内的多灶复发，又可同时评估肺、肝、骨等部位有无远处转移，因此本共识推荐将增强CT作为评估复发及转移的首选影像学方法。MＲI具有较高的软组织分辨率，在判断盆腔内复发灶与周围脏器(如膀胱、直肠)的解剖关系方面具有优势，尤其适用于计划再次手术的患者。复发性AGCT在MＲI上可表现出一定影像学特征:病灶边界通常清晰，形态多样(如圆形、分叶状、椭圆形或新月形)，内部结构以多房囊性为主或呈囊实混合性，常伴有瘤内出血及特征性的“海绵样”或多囊样表现［37］。复发性AGCT病灶的实性成分可呈轻至中度强化。当临床表现或肿瘤标志物提示复发，而常规影像学检查阴性，或需要进一步评估全身病灶分布时，可考虑行PET/CT检查。需要注意的是，AGCT复发灶的氟代脱氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose，FDG)代谢活性存在差异［38］，甚至可能出现假阴性［39］，因此解读结果时应结合其他临床信息综合判断。综合以上证据，复发评估可主要采用增强CT;拟再次手术且需明确盆腔病灶与周围脏器解剖关系时，可进一步行盆腔MＲI;临床表现或肿瘤标志物提示复发而常规影像学检查阴性，或需进一步评估全身病灶分布时，可考虑PET/CT。不同影像学方法应根据具体临床场景合理选择并相互补充。推荐意见:增强CT可1次完成胸、腹、盆腔评估，可用于评估复发病灶范围及远处转移，是AGCT复发评估的首选影像学方法。MＲI对软组织分辨率高，对于拟再次手术的患者，可用于进一步评估盆腔复发灶与周围脏器的解剖关系。PET/CT可用于临床表现或肿瘤标志物提示复发但常规影像学检查阴性，或需进一步评估全身病灶分布的患者，但应注意其存在假阴性的可能(适用人群:常规影像学阴性或需评估全身转移负荷者)(推荐等级:B级，弱推荐)。3．3实验室检查不同于上皮性卵巢癌，常用的血清肿瘤标志物(如CA125)在AGCT的诊断与监测中缺乏特异性。血清抗苗勒管激素(anti－Müllerianhormone，AMH)与抑制素(inhibin)为AGCT具有较高特异性的生物标志物，可用于辅助诊断、术后疗效评估及复发监测，二者对AGCT的随访具有重要价值［40］;雌激素因灵敏度不足，不推荐作为常规监测指标［41－42］。有研究显示，抑制素B在AGCT初诊患者中的灵敏度为92．3%、特异度达100．0%［43］。抑制素B联合AMH可提高AGCT诊断和复发监测的灵敏度［44－45］。对于接受保留生育功能手术的患者，需特别注意AGCT相关继发性闭经。AGCT肿瘤细胞异常分泌抑制素B，可抑制垂体促卵泡激素(follicle－stimulatinghormone，FSH)的分泌，导致FSH维持低水平，黄体生成素(luteinizinghormone，LH)水平可正常或轻度升高，形成“高抑制素B、低FSH”的特征性内分泌模式。因此，对保留生育功能的AGCT术后患者，如出现继发性闭经，应警惕肿瘤复发并进一步评估［46］。考虑到部分基层医疗机构尚未常规开展抑制素B及AMH检测，建议按以下阶梯方案执行:(1)具备检测条件者:按照随访频次定期进行血清标志物检测;(2)暂不具备检测条件者:以盆腔超声和定期增强CT为基础的影像学随访为主，同时密切观察腹痛、腹胀、盆腔肿块及雌激素相关症状等临床表现;必要时可行血清雌二醇检测作为辅助参考，但其灵敏度不足，阴性结果不能作为排除复发的依据;(3)当临床症状或影像学高度怀疑复发、而本机构实验室条件受限时，建议转诊至具备检测条件的上级医疗机构行抑制素B与AMH检测以辅助评估。此外，对术后随访患者建议结合初诊治疗前水平及术后最低值，建立个体化的抑制素B/AMH基线，以患者自身既往水平为参照进行动态监测，较单一固定阈值的单次判断更有意义;但单纯血清标志物异常尚不足以诊断复发。当标志物升高而影像学阴性时，应短期内复查标志物并结合临床表现密切随访，必要时行PET/CT或重复MＲI，暂不依据单一标志物异常启动抗肿瘤治疗。推荐意见:对AGCT患者的术后随访，血清抑制素B与AMH是重要的复发监测标志物，可用于复发预警及疗效评估，并建议结合治疗前及术后水平进行个体化动态监测。血清标志物异常升高应作为进一步开展影像学评估的指征，但不能单独作为复发诊断依据;雌激素因灵敏度不足，不建议作为常规监测指标(推荐等级:B级，弱推荐)。3．4病理学与分子诊断复发性AGCT的诊断通常结合既往病史、血清学指标及影像学表现进行综合判断，但对于以下情形，组织病理学检查具有重要诊断价值:(1)初次手术时病理诊断不明确或未行分子检测者;(2)血清标志物持续阴性或升高不典型，且影像学表现缺乏特征性者;(3)复发灶部位特殊或需与其他肿瘤(如上皮性卵巢癌、其他性索－间质肿瘤、JGCT)鉴别者。对可安全取材的病灶，可考虑行穿刺活检或手术切除获取组织进行病理学检查。AGCT的分子诊断以FOXL2突变检测为核心，该突变在AGCT中检出率达95%以上，可辅助JGCT等的鉴别［7－8］。推荐意见:对于影像学表现不典型、血清标志物不升高或需与其他类型肿瘤鉴别的疑似复发病灶，在病灶可安全取材的情况下，建议获取组织进行病理学检查;对于病理诊断困难或需要进一步鉴别诊断者，可结合FOXL2突变检测辅助诊断(推荐等级:C级，弱推荐)。4治疗4．1手术治疗AGCT属于低度恶性肿瘤，对化疗相对不敏感，因此手术治疗在复发性AGCT的综合管理中占据核心地位。一项回顾性研究表明，与未接受二次肿瘤细胞减灭术(cytoreductivesurgery，CＲS)的患者相比，接受二次CＲS患者的中位OS显著延长(181．92个月vs．61．56个月，P=0．002)，并且在多因素分析中，二次CＲS仍与较好的OS相关(HＲ=0．28，95%CI:0．11～0．67，P=0．004)［47］。复发病灶常可累及盆腹腔多个器官，并可伴有远处转移。研究显示，在新诊断的AGCT患者中，CＲS达到无肉眼残留病灶(Ｒ0)的比例接近100%;而在复发患者中，接受二次CＲS并能实现Ｒ0的比例约为85%［48］。手术能否达到Ｒ0切除是影响复发后预后的重要因素［49－50］。有证据表明，二次手术后存在残留病灶患者的死亡风险是无残留病灶患者的6．6倍［51］。另有研究显示，对于复发性AGCT，实现Ｒ0切除是理想的手术目标，且开腹手术有助于降低再次复发率［34］。鉴于AGCT首次复发时淋巴结转移率为5%～15%［35，52］，本共识建议，对复发灶局限、预期可完全切除且患者可耐受手术者，应力争实施二次CＲS，以实现Ｒ0为手术目标;必要时可根据病灶累及范围实施多脏器联合切除［53－54］。需要注意的是，能够接受再次手术并实现Ｒ0切除的患者通常经过临床筛选，现有证据主要来自回顾性研究，存在选择偏倚。因此，再次手术前应充分评估适应证与患者条件:(1)复发灶预计可完全切除(局限性复发或寡转移);(2)患者一般状况良好、可耐受手术;(3)预计可实现Ｒ0且手术风险可控;(4)术后有望经系统治疗或放疗等进一步获益。对广泛播散、无法完全切除或全身状况差者，不主张盲目实施广泛的多脏器CＲS，建议根据患者具体情况选择系统治疗、局部治疗或最佳支持治疗等个体化策略。基于上述证据，本共识推荐对复发性AGCT患者采取多学科诊疗(multi－disciplinaryteam，MDT)管理模式。鉴于该疾病具有反复复发、累及多部位的特点，治疗理念应从单纯追求一次性“根治”转向长期、个体化的疾病管理，核心目标在于控制肿瘤进展、缓解相关症状、延长生存期并提高患者生活质量。推荐意见:手术是复发性AGCT治疗的重要手段，应力争实现无肉眼残留病灶(Ｒ0)的二次CＲS。淋巴结处理应根据影像学及术中可疑淋巴结情况个体化决定。推荐采用MDT，基于疾病长期管理理念综合制定治疗策略(推荐等级:B级，强推荐)。4．2化疗化疗可作为无法再次手术的复发性AGCT患者的姑息治疗手段，也可作为二次CＲS术后的辅助治疗。经典的化疗方案包括紫杉醇联合卡铂，或博来霉素、依托泊苷联合顺铂方案。但目前尚缺乏高质量证据证实化疗可改善复发性AGCT患者的长期生存结局［55］。荟萃分析显示，晚期或复发的AGCT患者可能不会从辅助化疗中受益［56］。一项针对35例复发患者的回顾性研究显示，化疗并未改善接受二次CＲS患者的预后［49］。另一项纳入40例患者的研究发现，单纯手术或单纯化疗患者的复发与死亡风险，均高于术后接受辅助化疗的患者，提示术后辅助化疗可能在一定程度上改善患者的生存结局［51］。CＲS联合腹腔热灌注化疗(hyperthermicintraperitonealchemotherapy，HIPEC)是治疗复发性AGCT，尤其是伴腹膜转移的可选策略。有研究报道，61．9%的患者接受CＲS+HIPEC后获得长期DFS(随访6～100个月)［53］。一项国际多中心研究报道，35例接受CＲS+HIPEC治疗的AGCT患者3年总生存率为74．5%，5年生存率为61．5%，中位DFS为34．6个月，且并发症可控［57］。另一项纳入8例患者的回顾性研究显示，患者中位DFS为10个月，中位OS为11．5个月;50%的患者后续出现复发(包括腹膜复发与远处转移)［58］。上述研究提示CＲS+HIPEC对于控制腹膜转移具有一定的可行性和可接受的安全性。鉴于目前相关研究样本量均较小、异质性较大，且缺乏前瞻性随机试验证据，CＲS+HIPEC目前尚属探索性治疗，其地位不应与常规治疗选择等同;仅建议在有经验的医疗中心，经MDT充分评估后，对伴腹膜播散、尤其无法耐受全身化疗或多线治疗失败患者进行个体化选择。推荐意见:二次CＲS达到无肉眼残留(Ｒ0)的患者，现有证据不支持常规辅助化疗;术后存在肉眼残留病灶的患者，可考虑个体化辅助化疗;无法再次手术的患者，化疗可作为姑息治疗手段;对于伴腹膜播散的复发性AGCT，CＲS联合HIPEC尚属探索性治疗，可在有经验的医疗中心经MDT评估后个体化考虑，但不作为常规推荐(推荐等级:C级，弱推荐)。4．3放疗放疗虽不是复发性AGCT治疗的一线常规选择，但可作为局部病灶控制和姑息治疗手段。主要适用于局部症状的缓解，如骨转移所致疼痛，或脑转移及无法手术切除的局部出血病灶的控制等。有病例报道表明，放疗可使纵隔复发性AGCT达到完全缓解(completeresponse，CＲ)并持续2年以上［59］，另一项针对3例较大复发病灶的报道显示，放疗后肿瘤体积缩小85%～90%，疗效可持续5～21个月［60］。一项关于GCT患者放疗的研究指出，约23%的复发病例接受或计划接受放疗，其中51%的患者报告放疗后肿瘤缩小，44%的患者出现抑制素B水平下降，提示放疗能够控制局部病灶［61］。虽然常见不良反应包括疲劳(64%)、恶心呕吐(38%)及胃肠道反应(36%)等，但85%的患者表示这些不良反应能够得到医疗团队的有效管理。本共识认为，应区分放疗“症状姑息”与“肿瘤局部控制”2个主要治疗目的:作为症状姑息手段(缓解骨转移疼痛、脑转移及局部出血)，其价值较为明确;而作为肿瘤局部控制手段，现有证据主要来自病例报告、小样本研究及患者报告资料，证据等级较低。因此，放疗在复发性AGCT中主要作为症状姑息手段，对于多线治疗后系统治疗选择有限、病灶局限且难以再次手术的患者，可考虑将放疗作为选择性局部控制手段。但放疗时机、放疗技术(如调强放疗)的选择以及长期疗效，有待前瞻性研究进一步明确。推荐意见:放疗在复发性AGCT中的主要价值为症状姑息，适用于缓解骨转移疼痛、控制脑转移及无法手术切除的局部出血病灶;对病灶局限、无法手术切除或不适合系统治疗的患者，亦可在充分评估后作为局部控制手段(推荐等级:C级，弱推荐)。4．4内分泌治疗(1)内分泌治疗:约98%的颗粒细胞瘤表达孕激素受体(progesteronereceptor，PＲ)，52%～66%表达雌激素受体(estrogenreceptor，EＲ)［62－63］，激素受体阻断治疗已成为复发性或难治性AGCT的重要治疗策略，尤其适用于常规化疗无效、无法耐受或需长期维持治疗的患者。一项系统性回顾分析纳入31例接受激素治疗的AGCT患者，结果显示总客观缓解率(objectiveresponserate，OＲＲ)达71．0%(95%CI:52%～85%)［64］。一项小样本回顾性研究纳入13例患者，激素治疗方案包括4类:醋酸亮丙瑞林联合阿那曲唑(3例)、醋酸亮丙瑞林联合他莫昔芬(6例)、单用阿那曲唑(3例)以及单用他莫昔芬(1例)。结果显示，患者的中位PFS为17．7个月(95%CI:14．7～20．6个月)。其中，4例患者达到客观缓解，8例患者疾病稳定(stabledisease，SD)，提示内分泌治疗可能使复发性AGCT患者获得较长期的疾病控制［65］。PAＲAGON/ANZGOG0903Ⅱ期临床试验评估了阿那曲唑单药用于EＲ和/或PＲ阳性复发/转移性卵巢颗粒细胞瘤/性索间质肿瘤的疗效，结果显示，临床获益率为78．9%，其中部分缓解率为2．6%(1例;95%CI:0．5%～13．5%)，疾病稳定率为76．3%;中位PFS为8．6个月(95%CI:5．5～13．5个月)［66］。该研究提示，尽管临床获益率较高，但阿那曲唑的单药OＲＲ远低于既往回顾性研究中报道的芳香化酶抑制剂超过70%的OＲＲ，因此需重新评估芳香化酶抑制剂作为颗粒细胞瘤单药治疗的核心地位。一项纳入13项研究的系统综述进一步指出，对于无法手术、复发、激素受体阳性、不能耐受化疗或需长期维持治疗的AGCT患者，抗激素治疗的OＲＲ为11%，疾病控制率(diseasecontrolrate，DCＲ)为66%［67］。常用药物包括芳香化酶抑制剂、促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin－releasinghormoneacgonist，GnＲH－a)、孕激素及选择性雌激素受体调节剂等。总体而言，现有证据提示内分泌治疗的OＲＲ有限，但DCＲ较高，且不良反应较轻，可作为部分患者的首选治疗。不过，现有证据主要来源于回顾性研究，尚缺乏AGCT特异性随机对照试验。在复发性AGCT的治疗中，一项回顾性队列研究表明，接受醋酸亮丙瑞林治疗的患者6个月临床获益率达66%，其PFS与接受化疗的患者相近，且严重毒性反应较少，提示亮丙瑞林作为二线治疗安全有效［64］。(2)内分泌治疗与其他机制的联合探索:一项包含7例复发性AGCT患者的案例报道显示，采用CDK4/6抑制剂(帕博西尼或阿贝西利)联合内分泌治疗方案，实现了3例部分缓解(partialresponse，PＲ)和2例SD，中位治疗持续时间为64周，中位OS达62个月，且耐受性良好［68］。鉴于样本量较小，该方案的疗效及使用人群仍需进一步研究验证。一项单中心Ⅱ期篮子研究评估了口服孕酮拮抗剂奥那司酮缓释剂联合阿那曲唑在PＲ阳性复发性AGCT患者中的疗效与安全性，结果显示，多线治疗失败的复发难治性患者中位PFS为3．6个月，6个月无进展生存率为28．6%，12个月无进展生存率为10．7%;临床获益率为42．9%。亚组分析发现，PＲ表达≥75%的患者中位PFS显著延长(5．4个月vs．3．6个月)［69］。该联合方案耐受性良好，但研究未达到主要终点，推测与样本量小、患者既往治疗线数多及未监测PＲ表达动态变化有关，未来可通过检测PＲ表达水平筛选更可能获益的患者，实现个体化治疗。综上，内分泌治疗对激素受体阳性复发患者的DCＲ较高、OＲＲ有限、耐受性良好，更适合病灶进展缓慢、需长期维持治疗或不能耐受化疗的患者;临床实践应依据病灶进展速度与患者状态，在内分泌治疗与化疗之间选择或序贯使用。推荐意见:对激素受体阳性、病灶进展缓慢或需长期维持治疗、以及不能耐受化疗的复发性AGCT患者，内分泌治疗(如芳香化酶抑制剂、GnＲH激动剂等)可作为系统治疗选择;现有证据表明内分泌治疗总体OＲＲ有限，但部分患者可获得持续疾病控制，且耐受性良好;建议依据肿瘤进展速度、激素受体状态、既往治疗及患者情况选择或序贯使用(推荐等级:B级，弱推荐)。4．5免疫治疗一项针对晚期罕见实体瘤的Ⅱ期篮子试验(ClinicalTrials．gov:NCT02721732)中，纳入5例接受帕博利珠单抗治疗的复发性GCT患者(4例为AGCT，1例为JGCT)。所有患者的基线肿瘤样本PD－L1表达均为阴性。患者入组前均接受过多线系统性治疗，且大多数既往方案的疾病控制时间不足12个月。根据免疫相关疗效评价标准(irＲECIST)，该队列中无患者达到客观缓解，但有2例AGCT患者获得超过12个月的疾病控制(分别为565天和453天)。其中1例接受帕博利珠单抗治疗后的疾病控制持续时间(565天)长于其既往任何一线系统治疗［70］。现有证据不支持在未经选择的复发性AGCT患者中常规采用帕博利珠单抗单药治疗。未来研究应进一步明确免疫治疗在AGCT中的潜在获益人群及预测性生物标志物。4．6抗血管治疗抗血管生成治疗在复发性AGCT中的临床价值尚未明确。ALIENOＲ/ENGOT－ov7研究结果表明，与单药紫杉醇相比，贝伐珠单抗联合紫杉醇周疗(后续以贝伐珠单抗维持)的OＲＲ更高(44%vs．25%)，且联合组获得了7%的完全缓解率(单药组为0%)，但2组6个月无进展生存率(72%vs．71%)及中位PFS(14．9个月vs．14．7个月)差异均无统计学意义［71］。因此，现有证据尚不支持贝伐珠单抗联合紫杉醇较紫杉醇单药带来明确的PFS获益。4．7FOXL2通路靶向治疗FOXL2基因突变是AGCT发病的最关键驱动因素［72－73］，并被视为潜在的分子治疗靶点［7］，该突变可导致肿瘤细胞类固醇生成通路过度激活，CYP17是该通路的关键酶，其活性可受到酮康唑抑制。基于这一机制开展的GＲEKO研究，初步探索了酮康唑的疗效。该研究共纳入6例可评估的复发性AGCT患者，其中3例确认存在FOXL2c．402C＞G突变，2例为野生型，1例无法评估。虽无患者达到ＲECIST标准的客观缓解，但5例患者实现了超过12个月的疾病稳定。全组患者的中位PFS为14．06个月(95%CI:5．43～22．69个月)，中位OS为22．99个月(95%CI:8．99～36．99个月)。基于初步数据，欧洲药品管理局授予酮康唑治疗GCT的孤儿药资格(EU/3/17/1857)［74］。本共识认为，靶向FOXL2相关通路具有潜在研究价值，但目前临床证据有限，尚不能将其作为标准治疗策略，仍需更多基础研究及前瞻性临床试验验证其疗效及适用人群。推荐意见:免疫检查点抑制剂、抗血管生成药物及FOXL2通路相关靶向治疗(如酮康唑)，目前临床证据均较为有限，尚不推荐常规应用。对于标准治疗失败且缺乏其他有效治疗选择的患者，应优先鼓励参加相关临床试验;在无法参加临床试验的情况下，可经MDT充分评估并充分知情同意后个体化考虑探索性治疗(推荐等级:C级，弱推荐)。5随访策略AGCT具有远期复发、反复复发、多部位复发及远处转移的特点，复发风险与FIGO分期、术后残留病灶、肿瘤破裂、肿瘤大小及年龄等因素相关，且部分因素之间存在相互影响。因此，AGCT患者的随访应覆盖全病程，并建议实施终身随访。随访频率可依据复发风险分层确定:复发低危患者(FIGOⅠ期、无肿瘤破裂、术后无残留病灶)术后前2年可每6个月随访1次，术后第3年后每年1次;复发高危患者(FIGOⅢ～Ⅳ期、肿瘤破裂、术后残留病灶，或合并肿瘤较大、高龄等)术后前2年每3～6个月随访1次，第3～5年每6个月1次，5年后每6～12个月1次。以上频率为参考方案。临床实践中应结合患者既往治疗史、复发次数及当前状态个体化调整，不宜对全部患者采用统一的固定随访频率。随访内容包括:(1)症状与体征:监测腹痛、腹胀、压迫症状及高雌激素相关表现，保留生育功能手术患者应特别注意继发性闭经及月经紊乱;(2)血清标志物:抑制素B与AMH为复发监测的主要标志物，建议结合初诊治疗前水平及术后最低水平建立个体化基线并进行动态评估;血清雌激素灵敏度不足，不建议作为常规监测指标;(3)影像学检查:以腹部盆腔增强CT作为常规复查手段，可同时评估盆腹腔复发灶并排除远处转移，拟再次手术者加行盆腔MＲI评估局部解剖关系;(4)体格检查:常规妇科检查。随访中一旦出现相关症状、血清标志物升高或影像学异常，应进一步开展复发评估;仅血清标志物升高而影像学阴性时，应短期内复查标志物并密切随访，必要时行PET/CT或重复MＲI，不应仅依据单一标志物异常启动抗肿瘤治疗。确诊复发后，应制定个体化治疗方案;治疗后应根据治疗反应及残留病灶情况重新制定随访计划。对于多次复发患者，应进行持续、动态的长期评估与管理。推荐意见:鉴于AGCT具有远期及反复复发的特点，建议患者接受终身随访。随访频率应结合FIGO分期、肿瘤破裂、术后残留病灶、既往复发情况及当前疾病状态等因素进行个体化调整。随访内容应包括症状与体征、体格检查、抑制素B和/或AMH动态监测以及根据临床需要选择的影像学检查;单一血清标志物异常不应作为复发确诊或启动抗肿瘤治疗的唯一依据(推荐等级:B级，弱推荐)。参考文献1KottarathilVD，AntonyMA，NairIＲ，etal．Ｒecentadvancesingranulosacelltumorovary:areview［J］．IndianJSurgOncol，2013，4(1):37－47．2PectasidesD，PectasidesE，PsyrriA．Granulosacelltumoroftheovary［J］．CancerTreatＲev，2008，34(1):1－12．3TorreLA，TrabertB，DesantisCE，etal．Ovariancancerstatistics，2018［J］．CACancerJClin，2018，68(4):284－296．4ColomboN，ParmaG，ZanagnoloV，etal．Managementofovarianstromalcelltumors［J］．JClinOncol，2007，25(20):2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