抗凝治疗的实验室监测-瑞金王鸿利

抗凝治疗的实验室监测上海第二医科大学瑞金医院上海血液学研究所王鸿利1常用的抗栓治疗药物

抗凝药物溶栓药物抗血小板药物降纤药物其他2抗栓治疗存在的问题若上述药物应用过量,会造成出血并发症若上述药物用量不足,达不到治疗的预期效果3一、抗凝治疗的监测

抗凝治疗的常用药物是肝素和口服抗凝剂,其目的是降低凝血因子的血浆浓度或阻止凝血因子的激活,从而降低血液的凝固性或高凝状态,以预防血栓的形成或阻止血栓的发展4（一)普通肝素

（未组分肝素,unfractionatedheparinuFH)

临床应用普通肝素其出血发生率可达0%~33%，平均为7%~10%；血小板减少发生率为0%~5%。为了防止出血，规定选用以下指标作为实验室监测51.活化的部分凝血活酶时间（APTT)本试验简便、敏感、快速和实用，是监测肝素的首选指标APTT较正常对照组延长1.5~2.5倍可取得最佳抗凝效果而出血风险最小（国人适宜用到1.5~2.0倍)APTT达到正常对照的1.5倍时称为肝素起效阈值6

根据体重和APTT值调节肝素的用量

首次肝素剂量80U/kg静注,然后每小时18U/kg静滴

首次肝素剂量80U/kg静注,然后每小时18U/kg静滴

注:APTT实验每6小时检测1次7使用APTT做肝素监测指标

存在的问题各种APTT试剂对肝素的反应性差异甚大，难以建立统一标准，导致临床使用肝素的监测结果不准确APTT是反应血浆的总凝固性，受血中内源凝血系统各因子的含量和某些抗凝物质的影响而致测定结果不准确在血样中若因实验操作激活了血小板，血小板释放出血小板第4因子（PF4)可以中和肝素，也致使APTT结果不准确8血浆肝素浓度测定APTT较正常对照延长1.5~2.5倍时,肝素浓度为0.2~0.5IU/ml,故以0.2~0.4IU/ml为宜92.活化凝血时间（ACT)在体外循环和血液透析过程中,需常规应用较大剂量的肝

素（>10U/ml)作为抗凝剂，此时一般选用ACT作为监

测试验使用手工法或仪器法检测均可，正常参考值为74~125秒在体外循环过程中，维持ACT在360~450秒为宜；

＞500秒或伴明显出血时可使用硫酸鱼精蛋白中和肝素，

使ACT恢复至80~120秒即可103.抗凝血酶活性（AT∶A)测定肝素的抗凝血作用需依赖AT，AT∶A的正常血浆水平为80%~120%，此时应用普通肝素有抗凝效果；当AT∶A

低于60%，肝素效果减低；当AT∶A低于30%时，肝素几乎失去抗凝效果11在应用肝素的全过程中，务必定时检测AT∶A，使其维持在80%以上若AT∶A＜60%，则需及时补充血浆或抗凝血酶制剂因此，AT∶A测定是判断肝素是否有效的指标3.抗凝血酶活性（AT∶A)测定124.血小板计数（BPC)肝素可致免疫性或血栓性血小板减少，其发生率约为1%~2.4%，平均为0%~5%，常发生于应用肝素后2~14天若BPC＜50×109/L，则需停用肝素或输注单采血小板

悬液，以将血小板数提高至80×109/L以上，严防血小

板减低13（二)低分子量肝素（LMWH)

应用低分子量肝素也有引起临床出血的可能性,但其出血发生率仅为普通肝素的1/3。因此,每天应用一剂3000AXaULMWH作皮下注射时,可以不作监测,但是剂量较大LMWH

作静脉持续滴注时,则需作实验室监测。国际上推荐选用下列试验之一作监测14低分子量肝素（LMWH)药名制剂常用剂量（d）速碧林（fraxiparin）2050IU/0.2ml0.3~0.6ml依诺肝素（enoxaparin）20mg/0.2ml20~40mg替地肝素（fragmin）2500AFXaU/0.2ml2500~5000AFXaU吉哌啉（国产）2500U/ml2500~5000U151.Hep试验Hep试验是抗因子Ⅹa单位测定的一种试验,其基本原理是将过量的AT加入待测血浆,以形成肝素-AT复合物,再加入已知过量的因子Ⅹa,形成肝素-AT-因子Ⅹa复合物,剩余的因子Ⅹa用TT测定162.抗因子Ⅹa活性测定(因子Ⅹa抑制试验)基本原理是LMWH·AT＋过量因子Ⅹa→LMWH·AT·Ⅹa复合物，剩余因子Ⅹa裂解发色底物S-2732，生成产色基团，即对硝基苯胺（PNA)，显色程度与剩余因子Ⅹa浓度呈正相关，据此测定未被中和的因子Ⅹa的量，最后根据预先制备的标准曲线求出标本中肝素的浓度17

每日剂量：速碧林＞4000U，依诺肝素＞40mg，替地肝素和吉哌啉＞5000U需监测

维持抗活化因子Xa单位（AFXaU)预防用药为0.2~0.4U，治疗用药为0.4~0.8ULMWH

的实验室检测18肝素检测的时间随肝素应用的方法不同而异持续静滴者，开始以每6~8小时1次，以后每12~24小时1次间歇静注或皮下注射者，每次注射前半小时检测1次超声雾化吸入者（每周1次)，吸入前检测1次，肝素停用后24小时再检测1次19

重组水蛭素（r-hirudin)、hirulog、fondaparinuxsodium（arixtra)、exanta（ximelagatran)和阿加曲班

（argatroban)等是凝血酶直接抑制剂1.0ATU（抗血栓单位)中和1.0IU凝血酶

剂量0.1mg/kg.h×4d，静滴；或0.5mg/kg.次，每日2次×5d.用APTT监测，使其延长在正常对照值的1.5~2.0倍凝血酶直接抑制剂20（三)口服抗凝剂

由于应用剂量过大或个体对口服抗凝剂的耐受性不同，常发生出血并发症，发生率为7.1%~20.5%，建议选用以下指标作实验室监测21常用口服抗凝剂华法令（warfarin)双香豆素（dicoumarol)醋硝香豆素（新抗凝，acenocoumarol)双香豆乙酯（etyl-biscoumacetate)环香豆素（cycloxournarol)221.血浆凝血酶原时间（PT)本试验简便、敏感、快速和实用，是监测口服抗凝剂的首选指标在口服抗凝剂的过程中，维持PT在正常对照（12±1s)的1.5~2.0倍为宜；PT比率（PTR)维持在1.5~2.0为佳PTR＞2.0时，出血并发率为22%，而PTR＜2.0时，出血并发率仅为4%国人INR以2.0~2.5为宜23目前，国际上建议用国际标准化比率（internationalnormolizedratio，INR)监测口服抗凝剂的用量，INR=PTRISI，ISI称为“国际敏感度指数”深静脉血栓（DVT)、肺梗塞（PE)、心肌梗死（MI)、组织型心瓣膜置换术、瓣膜型心脏病和心房纤颤的患者，口服抗凝剂治疗的最佳抗凝强度应是INR在2.0~3.0之间，PTR在1.3~1.5之间心源性血管栓塞和机械性心瓣膜置换术患者，应用口服抗凝剂时INR在2.5~3.5，PTR在1.5~2.0之间为最佳选

择，用药的剂量最合理国际标准化比率（INR)24WHO

规定应用口服抗凝剂治疗时

INR

的允许范围

临床适应证INR允许范围1预防静脉血栓形成

非髋部外科手术前1.5~2.5

髋部外科手术前2.0~3.0

深静脉血栓形成2.0~3.0