狼疮性肾炎诊治中国专家共识（2025版）

狼疮性肾炎诊治中国专家共识（2025版）狼疮性肾炎是系统性红斑狼疮最常见且最严重的并发症之一，也是导致终末期肾病的主要病因。随着免疫学、肾脏病理学以及药理学的深入研究，尤其是新型免疫抑制剂和生物制剂的临床应用，狼疮性肾炎的诊疗策略在过去几年中发生了显著变革。为了进一步规范我国临床医生的诊疗行为，提高患者的生存率及生活质量，基于最新的循证医学证据并结合中国临床实践特点，制定了本共识。本共识旨在涵盖从病理分型、诊断标准、诱导缓解、维持治疗到特殊人群管理及预后评估的全过程，强调个体化治疗与目标治疗（Treat-to-Target）理念的重要性。一、流行病学与疾病负担系统性红斑狼疮在中国的患病率约为30-70/10万，其中约40%-60%的SLE患者病程中会出现临床肾脏受累。狼疮性肾炎不仅显著增加了SLE患者的死亡率，也是导致年轻女性进入肾脏替代治疗的重要原因。近年来，随着早期诊断手段的进步和免疫抑制治疗的强化，LN患者的10年肾脏生存率已显著提高，但仍有部分患者进展为慢性肾脏病（CKD）或出现复发。因此，建立规范的诊疗路径对于改善预后至关重要。二、病理分类与诊断评估肾脏活检病理检查是LN诊断、分型、指导治疗及判断预后的金标准。本共识继续推荐采用国际肾脏病学会/肾脏病理学会（ISN/RPS）2003年分类标准及其2018年修订版。1.病理分型详解狼疮性肾炎的病理分型基于光镜（LM）、免疫荧光（IF）及电镜（EM）的综合表现。以下是各型LN的病理特征及临床意义：病理分型光镜下主要特征免疫荧光特征临床意义与活动性评价I型微小系膜性LN，肾小球基本正常，仅系膜区有轻微改变。系膜区免疫沉积物。临床症状轻微，通常仅有少量蛋白尿，预后较好。II型系膜增生性LN，系膜细胞增生，系膜基质增宽。弥漫系膜区免疫沉积物。最常见的轻微病变型，表现为血尿和/或轻度蛋白尿。III型局灶性LN，受累肾小球<50%。可见局灶节段性或球性内皮/上皮细胞增生，白细胞浸润，袢坏死等。“满堂亮”表现，IgG、IgA、IgM、C3、C1q均阳性。活动性病变（如细胞新月体、袢坏死）提示需积极免疫抑制治疗。IV型弥漫性LN，受累肾小球≥50%。分为节段性（IV-S）和球性（IV-G）。强烈的免疫球蛋白和补体沉积。病情最严重，若不治疗极易进展为ESRD。需关注AI/CI指数。V型膜性LN，肾小球基底膜弥漫增厚，可见“钉突”形成。上皮下免疫复合物沉积。表现为大量蛋白尿或肾病综合征。可与III或IV型重叠（III+V或IV+V）。VI型严重硬化型LN，>90%肾小球球性硬化。往往无沉积或少量沉积。代表终末期硬化病变，免疫抑制治疗通常无效，重点在于延缓进展。2.活动性指数（AI）与慢性指数（CI）为了量化病变的活动度与慢性化程度，共识推荐使用NIH活动指数与慢性指数评分系统。活动性病变（AI）：包括肾小球细胞增生、纤维素样坏死、细胞性新月体、透明血栓、白细胞浸润、间质炎性细胞浸润。AI评分越高，提示急性炎症损伤越重，对免疫抑制治疗反应可能较好。慢性化病变（CI）：包括肾小球硬化、纤维性新月体、肾小管萎缩、间质纤维化。CI评分高提示肾脏不可逆损伤，是预测远期肾功能衰竭的关键指标。3.临床与实验室诊断除病理外，临床评估需包括：尿液检查：尿红细胞形态（异形红细胞提示肾小球源性血尿）、尿蛋白定量（24小时尿蛋白或尿蛋白/肌酐比值）。血液检查：补体C3、C4水平（下降提示疾病活动），抗dsDNA抗体（滴度升高常与活动相关），抗磷脂抗体，肾功能（eGFR、血肌酐）。影像学检查：肾脏B超用于评估肾脏大小、形态，排除梗阻。三、治疗目标与总体原则狼疮性肾炎的治疗应遵循“早期、强化、长期、个体化”的原则。1.治疗目标（T2T）完全缓解（CR）：尿蛋白肌酐比值（UPCR）<0.5g/g（或24小时尿蛋白<0.5g），且肾功能正常或恢复至基线值的90%以上。部分缓解（PR）：UPCR较基线下降≥50%，且绝对值<3.5g/g；肾功能稳定或改善。肾脏反应时间节点：诱导治疗期通常为6个月。若治疗3-6个月未达到PR，需考虑调整治疗方案。2.总体治疗策略治疗分为诱导缓解期和维持缓解期。诱导期（通常6个月）：使用强效免疫抑制剂联合糖皮质激素，尽快控制炎症，保护肾功能。维持期（通常≥3-5年）：使用较低毒性的药物巩固疗效，防止复发，减少药物副作用。四、初始诱导治疗根据病理分型的不同，诱导治疗方案有所差异。对于增生性LN（III型、IV型）及膜性LN（V型），推荐方案如下。1.III型和IV型（及III+V、IV+V型）狼疮性肾炎对于此类患者，推荐使用糖皮质激素联合免疫抑制剂。推荐方案药物组合具体用法与剂量适用人群与注意事项方案一：MMF方案霉酚酸酯（MMF）+激素MMF初始剂量1.5-2.0g/天，分次口服；激素静脉冲击后口服递减。首选方案之一，尤其适用于生育需求患者、担心卵巢毒性者。需监测血药浓度及胃肠道反应。方案二：多靶点疗法他克莫司（FK506）+MMF+激素FK5060.05-0.075mg/kg/d，MMF1.0-1.5g/d，激素同上。中国专家共识强烈推荐，尤其对于大量蛋白尿患者，诱导缓解率较高。需严密监测血药浓度及肾功能。方案三：环磷酰胺（IV-CY）方案环磷酰胺+激素推荐低剂量方案（Euro-Lupus方案）：CTX500mg每2周一次，共6次；或NIH方案：每月0.5-1.0g/m²，共6-7次。传统经典方案，适用于重症、血管炎明显或经济条件受限者。注意骨髓抑制、出血性膀胱炎及性腺毒性。激素使用策略：冲击治疗：对于临床表现为急进性肾炎（RPGN）、大量细胞新月体或严重血细胞减少者，推荐使用甲泼尼龙（MP）500-1000mg/d，静脉滴注，连续3天为一疗程，根据病情可重复1-3个疗程。口服序贯：冲击后改为泼尼松0.5-1mg/kg/d（或甲泼尼龙等效剂量），口服4-8周后逐渐减量。目标是在诱导治疗期末（6个月）将激素减量至泼尼松≤10mg/d（或甲泼尼龙≤8mg/d）。2.单纯V型狼疮性肾炎对于表现为单纯肾病综合征的V型LN，治疗方案与增生型略有不同，更倾向于选择针对足细胞病变有效的药物。首选方案：环孢素A（CsA）或他克莫司（FK506）联合激素。钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）对V型LN的降蛋白尿效果显著。替代方案：MMF联合激素。注意事项：CNI需长期使用，需警惕肾毒性（需监测浓度）和齿龈增生等副作用。建议治疗达到完全缓解后至少维持1-2年，再缓慢减量。五、维持治疗诱导治疗获得缓解后，进入维持治疗阶段。此阶段目标在于巩固疗效、预防复发、减少药物副作用。1.药物选择霉酚酸酯（MMF）/霉酚酸钠：是维持治疗的首选药物。剂量通常调整为诱导期的一半（如MMF0.75-1.0g/d）。硫唑嘌呤（AZA）：可作为MMF的替代药物，尤其适用于经济条件有限或无法耐受MMF的患者。推荐剂量1-2mg/kg/d。使用前必须检测TPMT酶活性以排除突变风险。他克莫司/环孢素：如果在诱导期使用了CNI且获得缓解，可继续使用CNI维持，但建议长期使用超过2-3年者需警惕肾小管间质纤维化，部分专家建议转为MMF或AZA。2.治疗疗程与减量策略疗程：维持治疗时间应足够长，共识建议至少维持3-5年，甚至终生维持。激素减量：在维持治疗期，应尽可能将激素减至停药或最低维持剂量（泼尼松≤5mg/d）。免疫抑制剂减量：病情持续稳定（CR）超过1-2年，可考虑缓慢减量免疫抑制剂。减量过程中应密切监测尿蛋白、补体及抗dsDNA抗体，一旦有复发迹象，应立即恢复原剂量或增加剂量。六、生物制剂的应用随着对LN发病机制中B细胞、浆细胞及补体通路的认识加深，生物制剂在难治性及重症LN中的应用日益广泛。1.贝利尤单抗作用机制：人源化抗BLyS（B淋巴细胞刺激因子）单克隆抗体，通过结合BLyS抑制B细胞增殖和分化。推荐意见：对于正在接受标准治疗（激素+MMF/CTX）但疗效不佳的患者，联合贝利尤单抗可提高肾脏完全缓解率。用法：10mg/kg，每2周一次，连续3次，之后每4周一次。适用人群：自身抗体高滴度、低补体血症的患者。2.泰它西普作用机制：重组人BLyS受体-抗体融合蛋白，可同时抑制BLyS和APRIL（增殖诱导配体）。推荐意见：作为国产创新药物，已在中国获批用于SLE和LN。对于难治性LN或希望减少激素用量的患者，泰它西普显示出良好的疗效和安全性。3.其他生物制剂利妥昔单抗（RTX）：抗CD20单抗。虽然主要研究（如LUNAR研究）在LN中未达到主要终点，但临床经验显示其在部分难治性LN、血管炎明显或血小板减少患者中有效。推荐用于环磷酰胺禁忌或无效的难治性病例。伏环孢素：新型环孢素类似物，药代动力学更稳定，已获FDA批准联合MMF用于LN诱导治疗，具有更强的降蛋白尿效果。七、难治性与复发性狼疮性肾炎的处理1.定义难治性LN：经标准诱导治疗（激素+MMF或CTX）6个月后，未达到部分缓解（PR）；或在治疗过程中肾功能恶化、尿蛋白增加。复发性LN：经治疗缓解后，再次出现肾脏活动性表现（如尿蛋白肌酐比值翻倍且>1.0g/g，或活动性尿沉渣，或肾功能下降）。2.处理策略评估依从性：首先排除患者药物依从性差的问题。重新肾活检：对于难治或复发病例，强烈建议重复肾活检。以区分是慢性化加重（CI指数高，需对症支持）还是活动性病变复发（AI指数高，需强化免疫抑制）。转换免疫抑制剂：若初始使用MMF无效，可转换为环磷酰胺（IV-CY）或多靶点疗法（FK506+MMF）。若初始使用CTX无效，可转换为MMF或多靶点疗法。联合生物制剂：对于转换免疫抑制剂仍无效者，建议加用贝利尤单抗、泰它西普或利妥昔单抗。八、合并症管理与支持治疗LN的治疗不仅仅是免疫抑制，更需要全方位的并发症管理。1.感染预防感染是LN患者死亡的首要原因。筛查：治疗前需排查乙肝、丙肝、结核、HIV等潜伏感染。预防：对于使用大剂量激素及免疫抑制剂的患者，推荐使用复方新诺明（SMZ-TMP）预防肺孢子菌肺炎（PCP），尤其是CD4+淋巴细胞低下的患者。疫苗接种：病情稳定期建议接种流感疫苗、肺炎疫苗及灭活新冠疫苗。避免接种活疫苗。2.血栓栓塞预防LN患者，尤其是肾病综合征及抗磷脂抗体阳性者，处于高凝状态。抗凝指征：当血清白蛋白<20-25g/L，或伴有抗磷脂抗体综合征时，建议进行预防性抗凝治疗（如低分子肝素或华法林）。3.肾脏保护与代谢管理RAS阻断剂：除非存在禁忌（如高钾血症、双侧肾动脉狭窄），所有伴有蛋白尿的LN患者均应使用ACEI（血管紧张素转换酶抑制剂）或ARB（血管紧张素受体拮抗剂），以降低蛋白尿、控制血压。控制目标：血压控制在<130/80mmHg。血脂管理：使用他汀类药物控制高脂血症，降低心血管风险。4.骨健康长期使用糖皮质激素会导致骨质疏松。措施：补充钙剂（1000-1200mg/d）和维生素D（400-800IU/d）。对于使用激素超过3个月且T值<-2.5的患者，建议加用双膦酸盐类药物。九、特殊人群管理1.妊娠与狼疮性肾炎妊娠时机：建议在病情完全缓解至少6个月后计划妊娠。药物调整：妊娠前停用MMF、CTX、来氟米特等致畸药物，转换为AZA或CNI（环孢素/他克莫司）。羟氯喹（HCQ）应在整个孕期持续使用以降低疾病复发风险及新生儿心脏传导阻滞风险。监测：孕期需密切监测血压、尿蛋白、补体及抗dsDNA抗体。2.儿童狼疮性肾炎特点：儿童LN往往病情较重，病理类型以IV型多见。治疗：治疗方案基本参照成人，但药物剂量需按体表面积或体重计算。需更加关注生长发育及性腺保护（尽量减少CTX累积剂量）。3.老年狼疮性肾炎特点：老年人合并症多，药物代谢能力下降，感染风险高。治疗：适当降低免疫抑制剂起始剂量，缩短激素使用疗程，强化支持治疗。十、预后评估与随访LN是一种慢性复发性疾病，终身随访至关重要。1.随访频率诱导期（前6个月）：每2-4周随访一次。监测血常规、肝肾功能、尿常规、24小时尿蛋白、补体、抗dsDNA抗体。维持期：病情稳定后每3个月随访一次