CN119504737A 一种利司扑兰及其中间体的合成方法 （扬州联澳生物医药有限公司）_第1页
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文档简介

本发明提供了一种利司扑兰及其中间体的合物与式II化合物巧妙地利用反应基团的活性差异进行区域选择性偶联反应，生成的式III化了生产成本，适合工业化生产，第二步的buchwald反应也解决了原研工艺中亲核取代反2R3为3.根据权利要求1所述的合成工艺，其中R1为三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰氧基或_B/或333/或2CO3。所述配体选自SPhos、XPhos、RuPhos、XantPhos、BrettPhos、Me4t_BuXPhos、Mor_33342CO3。52020年8月7日被美国FDA批准用于治疗儿童和成人患者的脊髓性肌萎缩症(SMA)；2021年6[0010](4)第五步，SNAr反应需要在高温(130℃)的二甲基亚砜溶6[0015](2)合成路线中4步用到贵金属催化剂，分别为第一步Suzuki偶联反应，第二步7产的制备高纯度利司扑兰(Risdipl813为Br或_B(OH)2。一优选例中，所述配体选自PPh3、XPhos、RuPhos、SPhos、XantPhos、BrettPhos、Me4t_PPh3CO33PO42HPO42CO3。9Pd2Cl233HPO42CO32CO3。[0053]在另一优选例中，式III化合物与式IV化合物[0061]本发明再一方面提供了具有选自如下结构式所示的化合物在制备利司扑兰中的suzuki产物Cpd6吡啶环F原子的低活性，导致下一步亲核取代反应非常困难，130℃,48小11111代基_S(O2)R6，含硼的取代基_B(OR7)2或通过格式反应得到的金属与卤素形成的卤代金属7为180℃。[0092]本发明中利司扑兰的合成工艺包括步骤：(1)按照上述合成方法[0102]偶联反应的温度为进行此类反应的常规温度，较佳地为30～120℃,更佳地70~的利司扑兰的纯度大于99.50无大于059.95g固体，收率88.5％。HPLC的纯度为99.53HPLC图谱参见图4，1HNMR(300MHz,[0134]向反应釜中加入四氢呋喃(1.2L)，式III_2化合物(44.0g)，式IV_1化合物(43.01g)，碳酸钾(56.00g)，醋酸钯(305.9mg)和2_双环己基膦_2',6'_二甲氧基联苯[0137]向反应釜中加入乙酸乙酯的HCl溶液(2.0mol/L,3.48mL),醋酸异丙酯(8.7[0143]向反应釜中加入乙酸乙酯的HCl溶液(2.0mol/L式V_2化合物(44.35g)，氮气保护下将体系缓慢升温至40～5

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