肿瘤标志物检测与临床

2013年11月肿瘤标志物检测与临床肿瘤标志物肿瘤标志物(TumorMarkerTM)

是指由肿瘤组织产生的存在于肿瘤组织本身,或分泌至血液或其他体液,或因肿瘤组织刺激,由宿主细胞产生而含量明显高于正常参考值的一类物质Cancerbiomarkerdiscovery:currentstatusandfutureperspectives.IntJRadiatBiol.2014Feb13.Tumormarker:Results:24667papersfrompubmed理想的肿瘤标志物

肿瘤特异性:对肿瘤与非肿瘤的鉴别准确度高达100％

肿瘤敏感性:能在极早期发现肿瘤，不漏诊

器官特异性:可以定位肿瘤部位

体液中浓度与肿瘤大小、临床分期密切相关，可以据此判断预后

半衰期短，可以根据其水平的升降监测治疗效果、病程进展目前尚无肿瘤标志物可以满足上述全部要求!病程随访,早期复发检测高危人群的恶性肿瘤的早期发现肿瘤患者的初步诊断辅助肿瘤的预后判断治疗过程中疗效监测临床应用肿瘤标志物的临床应用肿瘤标志物应用－－筛查肿瘤标志物应用于普查的原则:应十分清楚该肿瘤的发病率应能检测早期肿瘤该肿瘤的早期治疗比晚期治疗更经济有效测定方法的灵敏度、特异性和重复性良好普查所需费用能被接受

一般来说，肿瘤标志物都不适用于普查，只有部分特殊的项目可在高危人群中进行筛查

如:AFP－－乙肝、肝硬化等肝癌高危患者

PSA－－50岁以上男性，或体检发现前列腺肥大的患者肿瘤标志物应用－－定位

肿瘤标志物基本上都不能对肿瘤进行定位，除极少数标志物有器官特异性

如:PSA－－前列腺AFP－－肝脏

但这些指标又不具有肿瘤特异性肿瘤标志物－－辅助诊断

因为肿瘤标志物通常无足够的灵敏度，不能排除假阴性结果，因此基本上不能用于确诊，仅用于临床辅助诊断。

但AFP（腹部B超、肝穿病理检测)助于肝癌确诊

、TPSA/FPSA（指检+病理学检测涂片)助于前列腺癌确诊

不能单纯依赖肿瘤标志物确诊肿瘤!肿瘤标志物应用－－临床分期

大多数肿瘤标志物与疾病分期（晚期通常浓度高)有关，且浓度与肿瘤大小（肿瘤大的往往浓度高)通常存在关联，但这只是指总体而言，对于每个个体，其检测值变异极大，且临床各期肿瘤的肿瘤标志物浓度范围极广，各期之间重叠极多。因此，并不能根据个体测得值来判

断肿瘤大小，也不能以肿瘤标志物浓度精确指示各期肿瘤。

肿瘤标志物应用－－疗效监测

肿瘤标志物最重要的价值就是判断手术、化疗、放疗等治疗是否有效。任何肿瘤标志物的半衰期超过正常半衰期，均与残存肿瘤不断产生肿瘤标志物相关，表示手术切除不完全，或肿瘤抗药，或肿瘤复发。Beastall方案（目前常用的根据肿瘤标志物的浓度评价治疗有效性的标准)：

无效：与治疗前相比，浓度下降<50%

改善：与治疗前相比，50%<浓度下降<90%

有效：与治疗前相比，浓度下降>90%

显著效果：浓度下降至正常参考范围BeastallGH,CookB,RustinGJS,etal.Areviewoftheroleofestablishedtumormarkers.AnnClinBiochem,1991,28：5-18肿瘤标志物应用－－预后肿瘤标志物水平肿瘤标志物应用－－预测

一般采用阳性预测值/阴性预测值来表示。预测值的结果与选定的临界值相关。

持续升高或极高值对预测较有意义。连续监测对复发的提示。肿瘤标志物测定的影响因素体内因素:

肝功能损伤

肾功能损伤

胆汁淤积

自身免疫性疾病

药物

物理检查

生理变化体外因素：

样本来源：血液?体液?

样本保存和处理

微生物感染常见假阳性与假阴性原因假阳性

良性疾病,如炎症等

肝肾功能障碍

生理性升高,如妊娠

强烈治疗过程中,一过性升高假阴性

细胞或细胞表面被封闭

体内形成自身抗体,与肿瘤抗原形成免疫复合物

肿瘤组织血循环差,肿瘤标志物无法释放入外周血

标本采集、储存不当各肿瘤指标主要相关临床意义肿瘤标志物主要次要AFP肝癌、胚胎细胞肿瘤肝硬化，肝炎CEA消化系统恶性肿瘤肺癌、乳腺癌、甲状腺髓样癌CA125卵巢癌子宫内膜癌、肺癌、消化系统恶性肿瘤CA153乳腺癌卵巢癌、子宫内膜癌、肺癌CA199胰腺癌、胆管癌胃癌、结肠癌、食管癌、肝癌tPSA前列腺癌良性前列腺肥大，前列腺触诊FPSA前列腺癌HCG子宫内膜癌胚胎细胞肿瘤AFP

甲胎蛋白是一种肝细胞和生殖细胞（非精原细胞)恶性肿瘤的标志物。AFP在胚胎发育期由卵黄囊和肝脏大量合成，是胎儿循环中的主要蛋白之一。婴儿出生后水平下降，至18月降至正常人水平。

生物半衰期：2－8天

正常成人：血清<7.0ng/mL

母体妊娠：14周起上升至34周高峰380~500ng/mL，后逐渐下降

良性肝病：可见AFP升高，但多<200ng/mLAFP>500ng/mL：多见于原发性肝癌，与肿瘤组织大小相关。AFP与肝癌正常水平<7ng/ml异常水平100-350ng/ml怀疑肝细胞癌350-500ng/ml可能是肝细胞癌500-1000ng/ml很可能是肝细胞癌>1000ng/ml肝细胞癌AFP诊断肝细胞癌的标准:AFP>500ng/ml持续4周AFP由低浓度逐渐升高，持续不降AFP在200－500ng/ml持续8周

排除妊娠和生殖胚胎肿瘤AFP的临床应用

高危患者筛查判断预后调整治疗临床应用检测对象

疑诊肝细胞癌患者

疑诊胚胎细胞肿瘤（睾丸、卵巢、外生殖器肿瘤)患者

肝细胞癌和胚胎细胞肿瘤患者治疗中或治疗后的随访

肝硬化和乙肝患者向原发性肝细胞发展的监测

胚胎细胞肿瘤高危患者的监测，如胚胎细胞肿瘤患者的孪生兄弟和姐妹CEACEA于1965年被发现，用人直肠癌组织抽提物免疫动物所获抗血清经正常人直肠组织抽提液吸收。此抗血清能与肿瘤组织反应而不与正常组织反应。由于这种抗原也能在胚胎组织中发现，故称"癌胚抗原”。CEA在正常情况下由胎儿胃肠道上皮、胰和肝细胞合成，经胃肠道代谢。肿瘤状态时CEA进入血和淋巴循环，使血清CEA上升。正常群体CEA值：<4.5ng/ml；吸烟者<10ng/ml，

半衰期2－8天CEA在妊娠前6个月内含量升高，出生后血清中含量很低。在结肠癌、直肠癌、胃、肺癌等恶性肿瘤时，CEA常明显升高超过正常值5－10倍。癌肿浸润、转移时CEA明显升高，手术后6周CEA水平可恢复正常。持续升高：预后不良CEA升高的常见原因肝硬化－－45%肺气肿－－30%直肠腺癌－－5%良性乳房疾患－－15%溃疡性结肠炎－－15%直肠癌

－－70%胰腺癌

－－55%胃肠癌

－－50%肺癌－－45%膀胱癌－－40%乳腺癌－－40%卵巢癌

－－25%良性疾病中的阳性率恶性疾病中的阳性率广谱性肿瘤标志物CEA的临床应用临床应用

不适于筛查

随访其变化可以帮助判断预后,观察疗效

乳腺癌患者中明显升高,提示肺、骨转移可能

肺癌中CEA高,提示非小细胞肺癌可能大检测对象

结肠直肠癌患者治疗前后的监测

甲状腺髓样癌患者治疗前后的监测CEA阳性的胃癌、胰腺癌、乳腺癌、肝癌和肺癌患者治疗前后的监测

结肠直肠癌危险患者筛查,如肠炎患者、家族性息肉腺瘤患者或有癌症家族史的个体CA125卵巢癌和子宫内膜癌的肿瘤标志物

正常人血清中CA125的临界值为35U/ml半衰期5天，在血中很快代谢，所测结果能反映肿瘤近期的变化状态CA125在卵巢癌，尤其是上皮性卵巢癌、子宫内膜癌可出现升高，还可在肺癌、宫颈癌等肿瘤状态时升高。CA125在子宫内膜异位症、1%的健康妇女、3%的患良性卵巢疾病妇女及其他非肿瘤患者也可见到升高。CA125的临床应用

卵巢癌的辅助诊断

卵巢癌患者治疗过程中的随访,疗效评估

卵巢癌患者病程随访,跟踪复发

胰腺癌患者中,CA199之后的次选指标临床应用检测对象疑诊卵巢癌患者卵巢癌患者治疗监测胰腺癌患者CA15-3乳腺癌患者病程监测的重要指标,但灵敏度有限，因此不适合做诊断和筛查用。正常人群：<15U/ml半衰期：5－7天对于乳腺癌：欧洲肿瘤组织标志物（EGTM)建议同时使用CA15-3和CEA来提高临床检测的灵敏度。两者联合应用对肿瘤复发和转移检测的临床敏感度可从30－50％提高到80％，临床特异度可达87％。在卵巢癌中，也有30～71％的阳性率，治疗过程中，监测CA15-3可帮助判断治疗效果。

CA15-3的应用

乳腺癌患者的疗效评估

乳腺癌患者病程监测,跟踪复发

卵巢癌患者的疗效评估临床应用及检测对象CA19-9CA19-9是广谱肿瘤标志物，主要用于消化系统恶性肿瘤，包括胰腺癌、胃癌和肠癌等。对胰腺癌的作用尤为明显，胰腺癌中灵敏度可达86％。其他如胃癌、结直肠癌中也有很高的阳性率，可达50－80％。正常人群:<30U/mL，半衰期4－8天。肝胆系统疾病及慢性胰腺炎时也可见CA19-9升高

CA19-9应用主要用于胰腺癌、胃癌、结直肠癌、肝胆系统癌

辅助诊断疗效评估病程监测跟踪复发也可用于良恶性腹水的鉴别

腹水中临界值为30U/ml,灵敏度50％,特异度100％临床应用及检测对象TPSA与FPSA

前列腺癌是男性第二大恶性肿瘤,仅次于肺癌。PSA是前列腺癌筛查、诊断、随访的重要指标。PSA是主要有前列腺上皮细胞产生的一种蛋白酶,具有很高的组织特异性,但缺乏癌肿特异性。

无论是良恶性前列腺增生,均可检出PSA的增高。PSA在血液中有游离型fPSA和结合型cPSA两种形式。TPSA和FPSA临床应用TPSA/FPSA在血液中的稳定性较差，而且受直肠指检和前列腺穿刺等检查的影响较大。前列腺癌患者的FPSA/TPSA比值明显降低，前列腺良性增生的患者FPSA显著增高。良性患者FPSA/TPSA比值大于25%，恶性前列腺癌症患者FPSA/TPSA比值小于25%肿瘤标志物的合理应用每一个单独的肿瘤标志物的敏感性和特异性都有一定的限度,而选择相关的肿瘤标志物进行联合检测,则可以大幅提高肿瘤的早期检出率和特异度

乳腺癌CA153＋CEA＋CA125卵巢癌CA125＋HCG＋CEA＋AFP胃癌CA724＋CEA＋CA199＋CA242肝癌AFP＋CEA＋CA242胰腺癌CA199＋CEA＋CA242结肠、直肠癌CEA＋CA199＋CA724＋CA242肺癌CEA＋CA199＋NSE＋CYFRA211前列腺癌PSA＋fPSA（一)联合应用肿瘤标志物的合理应用肿瘤标志物的结果判读必须结合患者的临床信息如病史、体格检查结果、影像学检查结果等多种诊断手段进行综合分析、判断。单一