慢性阻塞性肺疾病前期演进危险因素的研究进展

一、慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺病）前期概念的提出慢阻肺病前期（preCOPD）的概念经历了从GOLD0级到多维度定义的演变历程。2001年GOLD首次提出GOLD0级，指存在危险因素和症状但无气流受限者，但其预测慢阻肺病转化的效能不足，因此在后续报告中被剔除。此后，通过影像学发现，部分无气流受限但有症状的吸烟者已存在气道壁增厚、肺气肿等慢阻肺病相关病理改变，提示该群体具有慢阻肺病的疾病基础，遂提出“GOLD未分类”（GOLDU）概念，将界定依据从症状和危险因素拓展至可检测到的结构异常。2018年，正式提出preCOPD术语并被GOLD2022报告首次采纳。当前GOLD2026对PreCOPD的定义为：存在呼吸道症状和（或）可检测的结构/功能异常，但肺功能检查未提示气流受限的个体。PreCOPD具有异质性，可根据不同维度进行分类，但目前尚缺乏统一的分类标准。现将其分类归纳如下：症状：非阻塞性慢性支气管炎型；（2）肺功能：保留比值的肺功能受损型（PRISm）、FEV1（第1秒用力呼气容积）快速下降型、小气道功能障碍（SAD）、低呼气峰流量（PEF）、一氧化碳弥散量下降型；（3）结构：肺气肿型，即胸部CT扫描显示肺气肿但无持续性气流受限。二、PreCOPD流行病学及演进PreCOPD具有显著的地域差异。根据中国肺部健康研究2012—2015年的全国代表性数据，中国≥20岁的成年人中，定义为SAD且存在呼吸道症状的preCOPD人群的患病率为7.2%，PRISm的患病率为5.5%，其中仅有不足10%的研究对象曾接受过肺功能检查。德国KORA队列的preCOPD患病率为19%~21%，提示欧洲一般人群中该状态的疾病负担可能更高。PreCOPD中部分个体可长期稳定，部分则会快速进展为慢阻肺病。国际队列研究显示，PRISm人群中10%~35%可在5~10年内进展为慢阻肺病，同时有20%~25%的人群会恢复至正常肺功能。SAD是较PRISm更早期的病理基础。塔斯马尼亚纵向健康研究以FEF25%~75%作为小气道功能核心指标，持续偏低组慢阻肺病的风险为平均组的112倍，早期正常快速下降组风险达41倍，证实小气道功能在生命早期即已决定未来慢阻肺病风险。该研究同时识别出儿童期小气道功能偏低但成年后恢复至正常水平的人群慢阻肺病风险未显著增加，尽管该现象源于自然观察而非主动干预，但其证明了儿童期小气道功能不良并非不可逆转，这为未来开展早期干预研究以改变SAD发展轨迹提供了理论基础。另外一项15年队列研究显示，无论以支气管舒张剂前或后诊断，SAD人群中超过一半会进展为慢阻肺病。上述证据提示preCOPD不同亚型中均有可能进展为慢阻肺病，而慢阻肺病的肺功能逆转极为有限。因此，早期识别进展成COPD的高危人群并及时干预有望带来更大的临床收益。三、PreCOPD疾病进展的危险因素影响preCOPD疾病进展的因素有许多，可从不同维度进行分类，其中包括临床特征、肺功能异常、胸部CT异常参数、相关血液生物标志物。1.吸烟：吸烟是公认的导致慢阻肺病发生的危险因素，也是preCOPD进展为慢阻肺病的危险因素之一。一项研究preCOPD发展为慢阻肺病的危险因素的Meta分析中指出具有统计学差异的危险因素包括年龄、PRISm、非阻塞性慢性支气管炎、支气管哮喘、吸烟史，且吸烟人群进展为慢阻肺病的风险是非吸烟人群的4.08倍，远高于其余危险因素。有研究引入了吸烟包年数来代表吸烟量，明确证实吸烟量与慢阻肺病之间存在剂量反应关系，即吸烟越多、时间越长，患病风险越高。此外，有研究关注吸烟开始时间与慢阻肺病的关系。与较晚开始吸烟的人群相比，儿童期吸烟者慢阻肺病的相对风险为1.41，早期吸烟的慢阻肺病患者表现出多种不良临床结果，包括烟草依赖、严重肺功能受损、左心室直径增大、死亡风险增加等。吸烟状态也是影响后续肺功能进展的因素之一。COPDGene研究表明，与以前吸烟但已戒烟的人相比，持续吸烟者在10年随访期间肺功能下降明显更严重，预示戒烟有望延缓疾病的进展方向或速度。目前吸烟对preCOPD发展的影响机制尚不清楚。然而，已知烟草烟雾成分，如尼古丁、碳氢化合物和一氧化碳，会通过多种途径引发慢性气道炎症、氧化应激和蛋白酶抗蛋白酶失衡，导致肺泡破坏、气道重塑和肺功能逐渐下降。而吸烟作为可控的危险因素，戒烟是经济效益最高的一项举措，从而达到一级预防慢阻肺病进展的目的。2.年龄和性别：肺功能与年龄并不是简单的线性关系。肺部和气道在生命的前20~25年持续生长与成熟，在成年期肺功能达到顶峰后随年龄增长呈线性下降。然而，对于preCOPD人群而言，年龄的意义超越了单纯的生理性衰退，已成为一个独立的风险信号。一项为期3年的队列研究发现年龄是PRISm人群进展为慢阻肺病的强独立预测因子（OR=1.14，P=0.002），其他研究也证实该观点。但关于具体机制尚未进行深入研究，可能与肺部结构发生退行性病变有关。性别是影响慢阻肺病发病的危险因素，往往在女性中患病率更高。研究者分析了2020年美国40岁及以上居民的数据发现女性的慢阻肺病患病率为7.8%，男性为6.5%。且该研究证实无论是否有吸烟史，女性患慢阻肺病的风险均高于男性。既往观点认为女性慢阻肺病患病率较高是因为其对烟草烟雾更敏感。但该研究结果指出与男性相比，即使女性每增加10包年烟草使用量，患慢阻肺病的风险几乎相同，可能与女性在传统职业、家庭环境中接触到更多有害污染物、女性气道直径较小、中央气道更易塌陷以及与体内性激素对肺部的影响相关。而在preCOPD人群进展为慢阻肺病的人群中未发现性别之间存在明显差异，这可能提示性别对慢阻肺病发病风险的影响主要作用于从健康状态向preCOPD转化的早期阶段，而非preCOPD向慢阻肺病进展阶段。3.体重指数（BMI）与腹围：BMI是在临床工作中易获取的可评估肥胖和营养状况的指标，在我国成年人群中，BMI低于18.5kg/m2为低体重状态，达到18.5kg/m2且低于24kg/m2为正常体重，达到24kg/m2且低于28kg/m2为超重，达到或超过28kg/m2为肥胖。较低的BMI与preCOPD的进展风险增加相关，也与慢阻肺病的预后相关。低BMI的慢阻肺病患者肺功能往往更差、急性加重次数和住院次数均增加。这可能是因为慢阻肺病患者因呼吸肌做功及氧耗增加出现气短或呼吸困难，导致进食困难、胃肠功能障碍及能量摄入不足，最终出现营养不良、肌肉减少及BMI降低等，二者在临床上互为因果。但BMI和慢阻肺病的发病风险并不是呈现线性关系。有研究发现与BMI正常者相比，低体重者患慢阻肺病的风险增加，风险比为1.78（95%CI：1.66~1.89），超重者和肥胖者的风险未见增加。但进行校正BMI后，腰围较大者（男性≥85cm，女性≥80cm）、腰臀比和腰高比与慢阻肺病风险呈正相关，提示腹型肥胖也会增加慢阻肺病的发病风险，可能是因为腹部脂肪堆积导致膈肌上移，从而导致肺容积减少以及通过炎症介质影响肺功能。因此，医务人员可综合BMI和是否为腹型肥胖对PreCOPD人群进行评估，并进行干预和指导。4.呼吸道症状：慢阻肺病呼吸道结构破坏主要涉及气道和肺实质的破坏，进而导致肺通气和换气功能障碍，常见呼吸道症状有咳嗽、咳痰、呼吸困难、气促等。而目前呼吸道症状对preCOPD的预测价值存在争议。有研究表明呼吸困难、气促是preCOPD的独立特征，且症状持续存在者进展风险更高，可能是因为其与更快的肺功能下降相关。但是症状的预测效能可能存在性别差异。瑞典一项队列研究显示，在存在呼吸道症状的受试者中，咳嗽和咳痰与女性慢阻肺病发病显著相关，而呼吸困难和喘息则与男性显著相关，提示每种症状均与发病风险增加有关。此外，即使在不吸烟的个体中，持续存在的慢性支气管炎症状同样可加速FEV1和FVC的下降。总体而言，呼吸道症状的预测能力并不稳定，其效果可能受到吸烟状态及症状持续时间的共同影响。5.肺功能：研究发现肺功能异常指标与早期慢阻肺病进展风险增加相关，包括FEV1、FEV1/FVC比值降低，FEV1下降趋势增加，肺过度充气指标如总肺容量（TLC）增加，一氧化碳弥散能力降低等。哥本哈根普通人群研究对15000人进行10年随访发现，FEV1/FVC低于正常值下限的早期慢阻肺病患者进展为临床慢阻肺病的风险比为7.77。而一项针对日本低于50岁人群的回顾性研究发现在吸烟≥10包年的人群中，30.9%符合至少1条早期慢阻肺病标准，其中部分人群表现为FEV1/FVC正常但FEV1下降≥60ml/年。这提示FEV1快速下降本身就是一个独立的预测信号。COPDGene队列研究将肺功能保留的吸烟者按TLC三分位分组发现，高TLC组表现为FEV1稳定但FVC增大，而高功能残气量（FRC）/TLC组则表现为FEV1与FVC同步下降，且更易进展至GOLD2~4期，表明肺容量指标的异常程度与早期慢阻肺病进展风险之间存在连续梯度关系。值得注意的是，上述肺功能异常并非不可逆转，部分preCOPD人群的演进轨迹具有可逆性。PRISm作为preCOPD中研究最为广泛的亚型，是否合并限制性通气功能障碍是影响其轨迹方向的关键因素：限制性PRISm（FEV₁与FVC均下降）倾向于保持稳定，而非限制性PRISm（仅FEV₁下降）则更易向其他状态转换。此外，哥本哈根研究特别指出，如果在中年之前肺功能从PRISm恢复至正常，其未来的死亡风险将不再增加。儿童期小气道功能偏低但成年后恢复至正常水平者，其慢阻肺病风险也未见显著增加。以上证据表明识别preCOPD中进展为慢阻肺病的高危人群并及时干预，有望在临床实践中延缓或逆转疾病进程。6.胸部CT参数：preCOPD在影像上通常表现为肺气肿、小气道数量减少和气道重塑，CT定量参数可在肺功能尚处正常范围时检出上述异常。COPDGene和SPIROMICS队列均显示，约50%FEV1/FVC比值尚存的吸烟者存在肺气肿和小气道壁增厚等CT异常，约5%的患者存在呼气相中央气道塌陷。这一发现支持了CT在识别高风险preCOPD人群中的价值。而小气道病变先于肺气肿发生，验证了小气道是慢阻肺病最早受累的解剖部位，为CT定量参数用于早期预测提供了病理基础。CT定量参数指标也与肺功能变化和预后相关。在未发现存在气流受限的吸烟人群中，CT测量的RV/TLC较高者更易进展为慢阻肺病。对无气流受限个体的气道壁厚度的标准化测量（Pi10）的分析显示，Pi10值较高的个体的FEV1年下降速度更快，慢阻肺病发病率更高。上述证据表明，CT定量参数不仅能早期识别preCOPD的肺气肿与小气道病变，其测量的RV/TLC升高及Pi10增厚等指标，更是疾病进展为慢阻肺病的独立危险因素。因此，尽管当前存在阈值与方法的异质性，CT影像仍为preCOPD人群的风险分层提供了不可替代的工具。7.血液标志物：preCOPD向慢阻肺病进展的过程不仅涉及局部气道与肺实质的损伤，也伴随着全身性炎症和免疫代谢紊乱。血液标志物因其易于获取、可动态监测、成本低廉等优势，在大规模筛查和长期随访中具有独特价值。越来越多的证据表明，常规血常规及血生化中的某些指标，可识别出进展风险增高的preCOPD个体。中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）是炎症状态的关键指标，与慢阻肺病预后不良、恶化、肺功能下降、住院风险和病死率显著相关。白蛋白（ALB）是一种临床营养不良的生物标志物，也与慢性呼吸系统疾病患者的不良后果有关。NLR/ALB水平升高与慢阻肺病风险增加之间存在显著关联，In转换后的NLR/ALB每增加一个单位，慢阻肺病风险升高35%（OR=1.35，95%CI：1.17~1.55），其可能反映了潜在的全身性炎症和免疫功能障碍，是慢阻肺病发病的关键驱动因素［48］。文献报道血嗜酸性粒细胞计数（EOS）与慢阻肺病发展的风险相关，且EOS越高慢阻肺病发展的风险越高，预示其可能是预测preCOPD进展的强预测因子。此外，研究发现纤维蛋白原、C反应蛋白、表面活性蛋白D水平升高独立于FEV1下降与肺气肿进展相关。目前，多生物学标志物联合预测慢阻肺病进展及加重的作用已经得到了广泛认可，但生物学标志物的基线水平及动态改变能否用于preCOPD风险预测仍需要进一步研究。四、相关预测模型的建立1.基于常规指标的COPD发病风险模型已初步建立：近年来，国内外学者基于自然人群或筛查队列，初步构建了基于常规临床指标的慢阻肺病发病风险预测模型。基于上海郊区自然人群队列，纳入3019名40岁及以上社区成员，构建了慢阻肺病总体及分性别发病风险预测模型，总体模型纳入性别、年龄、文化程度、体重指数、吸烟、被动吸烟及呼吸共患病，C指数为0.829，预测五年发病风险的曲线下面积值为0.785。纳入3526名40岁及以上非慢阻肺病居民，采用LASSOCox回归构建了包含年龄、性别、低最大呼气中期流量、低呼出50%用力肺活量时的最大呼气流速及室内生物燃料暴露的预测模型，内部验证C指数为0.77，外部验证曲线下面积为0.73。从现有研究来看，慢阻肺病发病风险模型已初步实现基于常规指标的构建，纳入变量以社会人口学特征、生活方式因素及基础临床信息为主，具有较好的可及性和推广潜力，为preCOPD基于临床特征建立相关模型提供理论基础。然而，当前研究人群多为社区普通人群，模型旨在预测从正常人群到慢阻肺病的发病风险。对于已处于疾病前期、具有更高风险的个体，现有模型的适用性和预测效能仍有待进一步验证。2.预测模型在preCOPD人群中的运用：目前关于preCOPD的模型功能主要在于早期筛查与识别、其与慢阻肺病的鉴别、长期死亡风险预测以及进展预测等，其中影像学检查尤其是胸部CT在其中发挥重要作用。传统的肺功能检查在我国普及率较低，难以实现大规模人群筛查。而随着肺癌低剂量CT筛查的广泛开展，利用常规胸部CT进行早期识别preCOPD成为一种可行且具有成本效益的策略。构建并验证了一种基于全肺CT放射组学的列线图模型，用于从非慢阻肺病群体中识别PRISm个体。该研究采用自动化肺分割技术提取全肺区域的放射组学特征，并结合临床变量建立多模态预测模型。研究结果显示，该列线图的AUC在0.702~0.787，显著优于单独使用临床模型，具有良好的临床净获益，为慢阻肺病的早期干预和风险管理提供了新的影像学支持策略。在影像学资源有限或定量CT指标获取受限的情况下，多模态融合仍展现出不可替代的补充价值。利用更易获取的胸部X片，联合电子健康档案数据构建深度学习模型，通过模型级融合与数据级融合策略，实现了AUC超过0.75的慢阻肺病检测性能，为资源匮乏地区提供了可行的筛查工具。此外，多模态融合的范畴不仅限于影像学数据，冉丕鑫教授团队基于NHANES数据库构建了PRISm及轻中度慢阻肺病患者长期死亡风险预测模型，整合年龄、被动吸烟史等人口学特征与碱性磷酸酶、谷氨酰转移酶、乳酸脱氢酶等血液生物标志物，模型C指数达0.74~0.77，决策曲线分析证实联合模型的临床净获益优于单一类别模型，进一步验证了血液标志物在多模态预后模型中的重要价值。而目前关于preCOPD的进展模型较少。利用华西医院住院人群数据，开发了首个从PRISm进展至慢阻肺病的预测模型，纳入年龄、体重指数、FEV1预计值、FEV1/FVC、呼吸系统疾病家族史及免疫相关疾病等变量，模型在训练集和验证集中的曲线下面积分别达到0.89和0.86。但其未纳入相关影像学参数作为预测因子，且纳入人群数量有限。上述研究进一步提示，多模态融合策略能够整合影像学、血液指标等多维信息，有望提升慢阻肺病的诊断和预后效能，对于preCOPD人群的早期预测具有重要借鉴意义。3.针对preCOPD人群的进展预测模型的局限性：近年来，preCOPD人群的进展预测研究逐步兴起，但现有模型仍存在明显局限。在研究人群方面，现有模型多基于住院人群或横断面筛查数据构建，缺乏针对中国社区人群的大样本前瞻性队列，难以反映真实世界中的疾病演进规律。在外部验证方面，目前多数预测模型缺乏在中国不同地区、不同层级医疗机构中的多中心外部验证，种族与环境暴露的差异可能导致模型效能下降，临床推广价值受限。此外，国际上虽已有基于常规指标的简易风险评估工具，如开发的SLIM风险计算器