失眠合并睡眠呼吸暂停的诊治进展

失眠合并睡眠呼吸暂停的诊治进展【摘要】据估计近40%的阻塞性睡眠呼吸暂停患者伴有失眠。失眠合并睡眠呼吸暂停不仅进一步损害患者睡眠质量和日间功能，也同时增加患者发生心血管事件、代谢疾病和认知障碍的风险。在临床实践中，合并失眠症在很大程度上增加了睡眠呼吸暂停评估和治疗的复杂性。尤其值得关注的是，伴有失眠的患者对于无创正压通气治疗的接受度和依从性显著下降。近年来一系列研究探索了治疗失眠在改善无创正压通气依从性方面的作用，同时注意到治疗睡眠呼吸暂停有利于控制失眠症状。在机制层面深入挖掘睡眠觉醒与呼吸控制间的双向关系，在诊治层面深度融合两种疾病的接诊流程、评估技术和治疗方案，是该领域下一步发展的方向。阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructivesleepapnea，OSA）与失眠（insomnia）是最为常见的两类睡眠障碍。据估计，我国普通人群中重度OSA患病率为9%，有临床意义的失眠患病率为15%［12］。失眠和OSA同时存在时称为失眠合并睡眠呼吸暂停（comorbidinsomniaandsleepapnea，COMISA）。近年来学界逐渐认识到，相较于单一疾病，COMISA群体具有更差的睡眠质量和日间功能，心血管事件乃至全因死亡率均显著升高［3］。我国从事睡眠呼吸障碍和失眠研究的学者对这一共病状态始终保持了高度关注，并于2025年在国际上率先发表了针对COMISA的指南性文件［45］。本文拟总结近年来COMISA领域的诊治进展，为临床实践提供参考。一、概念的提出早在1973年即有学者对“失眠伴呼吸暂停”（insomniawithsleepapnea）的现象进行了记录［6］。Guilleminault等［7］对2例主诉夜间频繁觉醒、睡眠维持困难的患者进行了多导睡眠监测（polysomnography，PSG），发现患者睡眠期间频繁发生呼吸暂停，且呼吸暂停事件后常伴有皮层觉醒或完全觉醒。随后，同一课题组在56例因慢性失眠来诊的患者中观察到其中6例夜间存在以中枢性呼吸暂停为主的呼吸事件。据此，作者提出一部分失眠患者的夜间症状可能与呼吸控制失调有关，对此类患者应谨慎处方苯二氮䓬类药物（benzodiazepinedrugs，BZD）。从当前的视角分析，上述早期研究主要体现了睡眠呼吸暂停对睡眠结构的破坏，与基于现有疾病定义的共病概念有所不同。然而，研究所体现的对睡眠障碍群体临床异质性的认识和个体化治疗理念，在今日仍然适用。进入21世纪后，多项研究证实：相较于单一疾病，COMISA患者具有独特的临床特征和结局，有必要对其制定专门的评估和管理策略［8］。从机制研究的角度出发，COMISA并非两种疾病模型的简单叠加，而应被视为探索睡眠状态与呼吸控制间复杂的双向交互机制的切入点［9］。从临床实践的角度出发，COMISA又是睡眠疾患管理走向综合化、个体化的典型代表。正是在这样的背景下，COMISA领域的研究快速增加：MEDLINE数据库中，2005年全年发表的相关论文仅7篇，2025年已增至98篇。需要说明的是，COMISA目前仍是一种对临床表型的描述性分类而非独立疾病。在操作层面，不同文献中界定COMISA的标准存在较大异质性：从相对严格的要求同时满足《国际睡眠障碍分类第三版》（InternationalClassificationofSleepDisorders，ICSD3）中失眠障碍和OSA诊断标准，到相对宽泛的仅以OSA筛查问卷与失眠严重程度评估量表作为判断依据。一般认为，临床实践中应以同时满足相关指南中失眠和OSA诊断标准作为识别COMISA的基础［1011］，学术研究中可以根据需要使用相对灵活的标准，但应对其进行明确记录。二、流行病学作为一种共病状态，对COMISA患病率的估计多是在OSA或失眠症患者群体中进行的。对于该类研究的荟萃分析显示：OSA患者中38%合并失眠，失眠症患者中35%合并OSA［12］。直接对COMISA的人群患病率进行估计则在很大程度上受到方法学的影响。例如，在澳大利亚开展的问卷调查显示，宽泛的症状定义与严格的疾病定义间可能产生近10倍（11.0%比1.5%）的差异［13］。此外，人口结构和社会经济发展水平的影响也不容忽视：在瑞士、印度和贝宁以同样方法学开展的研究报告的COMISA粗患病率分别为11%、9%与2%［14］。三、致病机制在病理生理层面，Sweetman等［9］在2021年提出了失眠与OSA间双向作用模型。这一模型强调，持续性过度觉醒和通气控制不稳定间的相互恶化是形成COMISA状态的基础。就呼吸事件对睡眠的影响而言，呼吸事件的终止可能伴随微觉醒甚至完全觉醒，造成睡眠片段化。在一项针对20例慢性失眠患者的研究中，客观记录显示90%的觉醒存在前驱呼吸事件［15］。此外，气道塌陷终止时伴随的过度通气和血气变化可能加重失眠症状。部分患者在觉醒时还会体验到窒息感，产生对于入睡的恐惧心理。在呼吸事件终止前，机体也可能因需要重新打开气道的神经肌肉努力过大而产生觉醒［9］。此外，内型研究显示，近四成OSA患者觉醒阈值下降，该组患者在相对轻微的气道狭窄下即可发生觉醒［16］。就失眠对呼吸事件的影响而言，早期研究显示睡眠剥夺降低颏舌肌张力，损害化学敏感性，增加上气道塌陷性［1718］。在睡眠结构层面，慢性失眠患者往往表现为N1、N2期睡眠增加，N3期睡眠减少，而N3睡眠被认为对于阻塞性呼吸事件具有保护作用［19］。内型研究显示，与单纯OSA患者相比，COMISA患者的觉醒阈值更低，通过觉醒通气不稳定循环诱发呼吸事件［20］。一部分干预研究的结果也支持上述模型：（1）针对OSA的持续气道正压通气（continuouspositiveairwaypressure，CPAP）治疗可使失眠严重评分降低约30%［21］；（2）针对失眠的认知行为治疗（cognitivebehavioraltherapyforinsomnia，CBTI）可使AHI降低5~8次/h［2223］。然而，在纵向研究中目前并未观察到基线呼吸暂停低通气指数（apneahypopneaindex，AHI）与慢性失眠结局的关联。此外，荟萃分析也未发现使用助眠药物可以改善OSA病情［2425］。在上述理论模型以外，COMISA患者的病理生理特征也得到了初步描绘。睡眠结构分析显示，COMISA患者较单纯OSA具有更多的长时间（≥5min）清醒［26］。内型分析中，COMISA患者突出表现为呼吸事件相关觉醒阈值降低，其上气道塌陷性和环路增益相较于单纯OSA反而更低，上气道肌肉代偿与单纯OSA相当［20］。此外，小规模研究显示COMISA患者中：（1）失眠严重指数（insomniaseverityindex，ISI）越高者，觉醒阈值越低［27］；（2）呼吸事件相关微觉醒及对应的心率恢复时程均较单纯OSA患者延长［28］。上述结果提示觉醒阈值应作为描述COMISA患者病理生理特征的核心指标。四、疾病后果COMISA受到临床医师关注的一大原因是相较于单一疾病，COMISA患者具有更差的睡眠质量、日间功能与生活质量，其重要并发症风险也明显升高［3］。对睡眠心脏健康研究（SleepHeartHealthStudy，SHHS）、威斯康辛睡眠队列（WisconsinSleepCohort）两项大规模队列研究的分析显示：相较于一般人群，COMISA患者全因死亡率增加47%~89%［2930］。值得关注的是，上述队列中单纯OSA或失眠均未显著增加死亡风险。现有研究共同指向COMISA相较于单纯OSA心血管疾病风险更高。SHHS队列研究观察到：COMISA组基线患有高血压（61%比50%）、心血管疾病（25%比20%）比例高于单纯OSA组，同时两组AHI差值仅有1.9次/h［29］。针对美国退伍军人开展的队列研究显示，相较于单纯OSA患者，COMISA患者在中位7.2年随访中新发高血压风险升高28%~34%、新发心血管疾病风险升高30%~53%［31］。同样在退伍军人中进行的回顾性研究报告，单纯OSA患者与COMISA患者心房颤动的患病率分别是9%和22%［32］。COMISA状态对于代谢性疾病的影响尚不完全清楚。MeiraECruz等［33］进行的横断面调查显示，COMISA、单纯OSA和单纯失眠患者糖尿病患病率存在显著差异（COMISA组13%、OSA组11%、失眠组2%）。然而，同样针对拉丁裔人群的一项队列研究并未观察到COMISA相较于单一疾病在新发糖尿病风险上有进一步升高［34］。Guo等［35］提出，上述矛盾可能源自OSA定义方式的局限。在男性骨质疏松性骨折（OsteoporoticFracturesinMen，MrOS）队列中，以AHI≥15次/h合并失眠定义的COMISA组（COMISAAHI）相较于无睡眠障碍组并未观察到糖尿病风险的升高。而如果以睡眠呼吸受损指数（sleepbreathingimpairmentindex，SBII，一种整合氧减信息的新型评估指标）超过中位数合并失眠作为标准，重新定义的COMISA组（COMISASBII）新发糖尿病风险增加82%。在神经与精神疾患领域，学者们初步探索了失眠和OSA对疾病严重程度的影响。使用STOP问卷≥2分和ISI≥15分分别定义OSA和失眠症，研究者发现神经与精神疾患患者中10%~14%符合COMISA。在运动障碍、脑血管和精神疾病中，合并COMISA的患者具有更高的疾病严重程度评分［36］。基于我国人群的研究报道，合并失眠的OSA患者轻度认知功能障碍的风险增加近50%［37］。五、评估常用的OSA筛查与评估问卷往往包含与日间功能相关的条目。考虑到失眠症同样影响日间功能，Shi等［38］对4种常用OSA筛查问卷在失眠患者中的效力进行了检测。研究发现，包含日间功能评估的STOPBang问卷、柏林问卷和Epworth嗜睡量表在失眠人群中敏感性升高、特异性下降，而不涉及日间功能评估的NoSAS评分在失眠与非失眠人群中表现相当。该项结果提示，在失眠群体中对OSA进行筛查时需要谨慎选择量表工具，或对原有工具的切点进行重新评估。整夜PSG是诊断OSA的金标准。COMISA患者的PSG结果通常兼具失眠症与OSA特征［26］。值得关注的是，失眠患者的睡眠结构与睡眠参数在不同夜晚间往往存在较大差异，单夜PSG检查在失眠评估中一般仅作为排除其他睡眠疾患的手段。为在较长时间段内记录失眠患者的睡眠情况，睡眠日记与体动记录仪（actigraphy）是常用的评估方式。由于OSA病情可能在一定程度上干扰主观记录睡眠时间的准确性［39］。有研究者提出，单夜PSG联合为期2周的体动记录，可能是现阶段在研究中客观评估COMISA睡眠参数更为合理的方式［40］。考虑到实验室环境与复杂的PSG导联本身可能对失眠症患者的睡眠结构造成影响，使用可穿戴设备在实际生活状态下对睡眠进行连续记录已成为新的探索方向。借助一种指戴的睡眠监测装置（BelunRing），有研究者对COMISA患者进行了中位5晚的连续睡眠监测，发现为期4晚的监测足以获得可靠的睡眠评估参数［41］。六、治疗（一）失眠及其管理对OSA治疗的影响COMISA引起临床医师关注的另一焦点是失眠状态对于OSA治疗的影响。CPAP作为中重度OSA患者的一线治疗方式，其接受度和依从性在很大程度上决定了患者的治疗获益。然而，CPAP接受度和依从性在失眠患者中均明显下降。基于网络的调查显示，相较于单纯OSA，睡眠医师推荐COMISA患者启动CPAP的比例下降约10%［42］。在大规模横断面研究中，失眠患者在治疗后初次随诊时CPAP使用率更低，而不伴失眠的日间嗜睡患者使用率更高［43］。细化的研究进一步提示，入睡困难症状是决定失眠患者CPAP依从性不佳最主要的因素［44］。因此，通过治疗失眠提高CPAP依从性是当前COMISA管理中主要的探索方向。作为失眠症一线治疗方式，已有数个随机对照研究探索了CBTI对于改善COMISA患者CPAP依从性的效果。遗憾的是，这些研究并未达成一致性结论。早期研究显示，基于自助手册的CBTI既未改善失眠症状，也未改善CPAP依从性［45］。2020年公布的MATRICS研究结果显示，CBTI续贯CPAP，CBTI同步CPAP与单纯CPAP治疗组在90d随诊时CPAP依从性并无显著差异［46］。与之相对的是，另两项研究中CBTI取得了阳性结果。Sweetman等［47］报道在启动CPAP前进行CBTI同时改善了CPAP接受度（99%比89%）和夜均使用时间（差值61min）。Alessi等［48］在退伍军人中开展的研究则显示，在CBTI外增加CPAP依从性教育可将CPAP每晚使用时间延长近50%，有效使用（≥4h）天数增加近60%。探索CBTI与PAP协同治疗的适用人群、续贯模式，以及更优化的CBTI干预方法，应当作为该领域未来的方向。此外值得关注的是，CBTI（尤其是其中的睡眠限制疗法）可能在短期内引起COMISA患者日间警觉性进一步下降［49］。对于高危职业或频繁驾驶的患者群体，在启动睡眠限制疗法前应特别注意这一风险。药物治疗在失眠症中同样具有重要地位。长期以来，临床医师普遍担忧在OSA背景下使用大剂量助眠药物可能延长呼吸事件、加重夜间缺氧风险［50］。后续的内型分析显示，部分OSA患者具有突出的觉醒阈值下降［50］。对于该类患者，有观点认为适当的助眠药物反而有利于提高觉醒阈值、降低AHI［25］。以此为基础，多项研究探索了不同类型助眠药物对于COMISA患者的获益。（1）苯二氮䓬受体激动剂：该类药物可进一步分为BZD与非苯二氮䓬类药物（nonbenzodiazepinedrugs，NBZD）。相较于BZD，NBZD半衰期短、残余效应低、药物依赖风险小，且有证据显示在OSA患者中具有更高的安全性［5152］。荟萃分析显示，NBZD相较于安慰剂同时提高了OSA患者的CPAP使用天数（平均差异12.08%）和夜均使用时间（平均差异0.62h）［53］。然而，上述获益主要来自针对右佐匹克隆开展的研究，其他NBZD的循证医学证据仍较为有限。（2）双食欲素受体拮抗剂：国际范围内已上市的双食欲素受体拮抗剂主要包括苏沃雷生、莱博雷生和达利雷生。在OSA患者中开展的随机双盲对照研究显示，上述三种药物在常规剂量下并未带来具有临床意义的AHI或脉氧饱和度变化［5456］。目前尚无研究证实食欲素受体拮抗剂可改善COMISA患者CPAP治疗依从性。（3）褪黑素与褪黑素受体激动剂：褪黑素及褪黑素受体激动剂（雷美替胺、阿戈美拉汀）主要用于昼夜节律失调所致的入睡困难［10］。近来有小规模研究显示，每晚服用10mg褪黑素相较于安慰剂组提高了CPAP夜均使用时间，但并未增加CPAP使用天数［57］。由于该研究并未包含对睡眠参数的客观测量，目前尚不清楚这种依从性变化是否单纯源自总睡眠时间的延长。另一项针对雷美替胺的研究则并未观察到CPAP依从性改善［58］。在CPAP治疗外，口腔矫治器、舌下神经刺激、上气道手术也是OSA的常用治疗选项。失眠状态对于这些治疗方式的影响尚不完全明确。探索性队列研究中，COMISA患者使用口腔矫治器治疗的效果略差于单纯OSA患者［59］。也有观察性研究指出，口腔矫治器的疗效与依从性与基线ISI评分并不相关［60］。对于植入舌下神经刺激装置的COMISA患者，有观察显示其装置使用时间显著短于不合并失眠的单纯OSA患者［61］。（二）OSA管理对失眠的影响伴发失眠症对于OSA治疗形成了一系列挑战。值得欣慰的是，在能够接受和依从OSA治疗的人群中，OSA管理往往可同时带来失眠症状的改善。以CPAP为例，不同研究中COMISA患者在接受CPAP治疗后ISI可较基线下降20%~50%［9］。MATRICS子研究重点观察了神经认知层面的终点，发现COMISA患者所有维度的神经认知功能在CPAP治疗后均有明显改善［49］。在接受上气道手术或舌下神经刺激的COMISA患者中，也观察到ISI相较基线明显减低［60，62］。然而，对卫生管理数据的研究并未发现启动CPAP有利于长期依赖BZD的失眠患者减停药物［63］。因此，OSA管理所带来的症状改善是否可以转化为失眠治疗策略的优化与调整，仍有待进一步探索。葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（glucosedependentinsulinotropicpolypeptide，GIP）/胰高血糖素样肽1（glucagonlikepeptide1，GLP1）受体激动剂替尔泊肽近来在国内外获批治疗合并肥胖症的OSA人群，成为OSA药物治疗领域的突破性进展。有证据显示该类药物带来的OSA病情改善不完全依赖于其减重效应［64］。目前尚无研究在COMISA人群中专门检验替尔泊肽的有效性与安全性。真实世界研究中GLP1受体激动剂使用者失眠比例显著增加（比值比2.01）的结果可能会引起安全性顾虑［65］。然而，对SUMRONTOSA研究的事后分析显示，肥胖合并OSA患者在替尔泊肽治疗后主观睡眠评分和日间功能整体均呈改善趋势［66］。GLP1受体激动剂对于COMISA患者睡眠的确切影响尚有待在选定人群中开展多维度评估。七、展望近20年来，一系列研究初步揭示了COMISA在病理生理、疾病后果、评估方式、共病管理层面的特点。展望未来，我们认为围绕COMISA有以下重要话题值得重点探索：（1）当前对于COMISA的定义基于临床表型，如果能以包含觉醒阈值在内的生理指标对其进行精确定义，无疑有利于进一步探索更为精准的干预方式。（2）当前尚不具备同时衡量失眠和睡眠呼吸暂停严重程度的工具。如果能够开发与疾病后果紧密相关且简便易行的评估工具，则有望推动COMISA患者分层和疗效监测。（3）长期以来失眠与OSA的诊治分别由不同专业医疗人员主导。构建跨专业人员整合与交流机制，培养兼具失眠与睡眠呼吸障碍诊治经验的睡眠专业医师，也应视为睡眠学科建设的重要方向。总的来说，在OSA诊疗迈向个体化、精准化的当下，COMISA作为一种重要的共病状态，有待研究者们深入挖掘其病理生理机制，探索适合的治疗模式。在临床实践中，如能从机构、人员、技术层面整合睡眠呼吸暂停和失眠的诊断、评估与治疗，将有利于深入推进COMISA的综合管理。参考文献[1]BenjafieldAV,AyasNT,EastwoodPR,etal.Estimationoftheglobalprevalenceandburdenofobstructivesleepapnoea:aliterature-basedanalysis[J].LancetRespirMed,2019,7(8):687-698.DOI:10.1016/S2213-2600(19)30198-5.[2]CaoXL,WangSB,ZhongBL,etal.TheprevalenceofinsomniainthegeneralpopulationinChina:ameta-analysis[J].PLoSOne,2017,12(2):e0170772.DOI:10.1371/journal.pone.0170772.[3]SweetmanA,LackL,CrawfordM,etal.ComorbidInsomniaandSleepApnea:AssessmentandManagementApproaches[J].SleepMedClin,2022,17(4):597-617.DOI:10.1016/j.jsmc.2022.07.006.[4]中国医师协会睡眠医学专业委员会,中国医师协会神经内科医师分会睡眠学组.中国成人失眠共病阻塞性睡眠呼吸暂停诊治指南(2024版)[J].中国全科医学,2025,28(11):1289-1303.DOI:10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0483.[5]王宇鑫,肖毅.睡眠呼吸障碍年度进展2024[J].中华结核和呼吸杂志,2025,48(1):78-83.DOI:10.3760/112147-20241014-00604.[6]GuilleminaultC,EldridgeFL,DementWC.Insomniawithsleepapnea:anewsyndrome[J].Science,1973,181(4102):856-858.DOI:10.1126/science.181.4102.856.[7]GuilleminaultC,EldridgeFL,PhillipsJR,etal.Twooccultcausesofinsomniaandtheirtherapeuticproblems[J].ArchGenPsychiatry,1976,33(10):1241-1245.DOI:10.1001/archpsyc.1976.01770100103010.[8]SweetmanA,LackL,BastienC.Co-MorbidInsomniaandSleepApnea(COMISA):Prevalence,Consequences,MethodologicalConsiderations,andRecentRandomizedControlledTrials[J].BrainSci,2019,9(12):371.DOI:10.3390/brainsci9120371.[9]SweetmanA,LackL,McEvoyRD,etal.Bi-directionalrelationshipsbetweenco-morbidinsomniaandsleepapnea(COMISA)[J].SleepMedRev,2021,60:101519.DOI:10.1016/j.smrv.2021.101519.[10]中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组.中国成人失眠诊断与治疗指南(2023版)[J].中华神经科杂志,2024,57(6):560-584.DOI:10.3760/113694-20240406-00209.[11]中华医学会呼吸病学分会.成人阻塞性睡眠呼吸暂停诊治指南(2025)[J].中华结核和呼吸杂志,2026,49(3):264-296.DOI:10.3760/112147-20251108-00694.[12]ZhangY,RenR,LeiF,etal.Worldwideandregionalprevalenceratesofco-occurrenceofinsomniaandinsomniasymptomswithobstructivesleepapnea:asystematicreviewandmeta-analysis[J].SleepMedRev,2019,45:1-17.DOI:10.1016/j.smrv.2019.01.004.[13]SweetmanA,MelakuYA,LackL,etal.Prevalenceandassociationsofco-morbidinsomniaandsleepapnoeainanAustralianpopulation-basedsample[J].SleepMed,2021,82:9-17.DOI:10.1016/j.sleep.2021.03.023.[14]SolelhacG,WachinouAP,GoyalA,etal.Prevalenceandclinicalsignificanceofcomorbidinsomniaandsleepapnea(COMISA)inthreepopulation-basedcohortsfromBenin,SwitzerlandandIndia[J].SleepMed,2025,131:106526.DOI:10.1016/j.sleep.2025.106526.[15]KrakowB,RomeroE,UlibarriVA,etal.Prospectiveassessmentofnocturnalawakeningsinacaseseriesoftreatment-seekingchronicinsomniapatients: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