槲皮素防治牙周炎的研究进展

槲皮素防治牙周炎的研究进展【摘要】槲皮素作为天然多酚化合物，兼具抑菌、抗炎及抗氧化活性，多项研究已证实其在牙周炎防治中的作用。本文通过综述槲皮素防治牙周炎相关研究的最新进展，证实槲皮素具备成为牙周炎辅助治疗制剂的潜力。槲皮素具有广泛的药理作用以及丰富的分子机制，可依托多种递药途径发挥防治牙周炎的作用，但未来仍需对其临床应用场景、最佳给药剂量、长期安全性等方面进行深入探索。【关键词】牙周炎；槲皮素；药理作用；分子机制；递药途径牙周炎是一种以牙周支持组织的进行性破坏为主要特征的慢性炎症性疾病，最终可导致患牙松动、移位甚至脱落［1］。针对重度牙周炎，临床上常在机械清创基础上辅以抗生素（如盐酸米诺环素、甲硝唑、青霉素等）治疗以增强疗效［2］。然而，传统抗生素的长期使用易导致多重耐药菌的产生，也对患者肝肾功能造成了负担［3］。因此，探索不良反应轻微且疗效确切的辅助治疗策略，成为牙周炎防治领域的重要研究方向。槲皮素（quercetin）是一种广泛存在于天然植物中的黄酮类化合物，具有显著的抑菌、抗炎及抗氧化等生物学活性，且无明显不良反应［4］。2009—2010年美国国家健康与营养调查数据分析显示，较高的膳食类黄酮摄入量与牙周炎患病风险降低相关［5］，槲皮素则是黄酮类化合物中最具代表性的成员之一。本文通过回顾近年来槲皮素在牙周炎防治领域的研究进展，包括其药理作用、分子机制、载药体系及临床应用前景，以期为槲皮素在牙周炎防治领域的应用提供理论参考。一、槲皮素的分子结构及性质简述自然界中，槲皮素广泛分布于多种植物中，如柑橘类水果、蔬菜、绿茶及浆果等［6］。提纯后槲皮素表现为淡黄色晶体，具备良好脂溶性，难溶于水［7］。槲皮素化学全称为3，3′，4′，5，7五羟基黄酮，分子结构由A、B两个苯环通过三碳链连接形成闭合的吡喃环（C环）（图1），共含5个羟基［8］。其中，A环的二羟基结构、B环的邻二羟基结构、C环的Δ2（3）双键及4羰基均为槲皮素的关键活性基团［9］。上述结构是其多重药理活性的分子基础［10］。槲皮素的治疗作用高度依赖于其在人体内的生物利用度，但其值并不理想，主要因为槲皮素具有疏水性，在水（0.17~7.00μg/ml）、胃液（5.5μg/ml）及小肠液（28.9μg/ml）中溶解度非常低，易沉淀析出［1112］。此外，槲皮素在胃肠道中易受人体代谢酶及肠道菌群的作用而发生转化，仅有少量以活性形式进入循环系统［13］。槲皮素的生物利用度还受其来源、同时摄入的食物成分及个体因素的显著影响［12，14］。单纯依赖口服给药难以充分发挥槲皮素的牙周治疗潜力。为克服这一局限，近年来研究者通过优化包封技术，将槲皮素包裹于适宜载体材料中，显著提高了其口服生物利用度［15］。调控槲皮素晶体的粒径与物理形态亦可改善其吸收效率［1617］。局部用药能绕过胃肠道吸收屏障，将槲皮素直接递送至病灶部位，不仅显著提升病灶区槲皮素浓度，还可有效规避口服途径所致的首过代谢和全身性降解［18］。上述递送策略的持续进步，为槲皮素在牙周炎防治领域的推广奠定了重要基础。二、槲皮素防治牙周炎的药理作用1.抗氧化作用：槲皮素具备显著的抗氧化活性，是自然界中强效的天然抗氧化黄酮类化合物之一［19］。氧化应激反应不利于牙周组织的稳定与再生：过量的活性氧将直接损伤牙周组织及细胞；另一方面，氧化应激反应通过降低细胞抗氧化酶活性，削弱细胞防御能力，抑制组织再生［2021］。如前所述，由于槲皮素具备特殊的分子结构，可直接中和活性氧自由基发挥抗氧化应激的作用［22］。除此之外，槲皮素还可通过激活体内的抗氧化酶系统，如核因子E2相关因子2（nuclearfactorE2relatedfactor2，Nrf2）信号通路，可上调内源性抗氧化酶的表达，增强细胞抵抗氧化应激的能力［23］。此外，槲皮素还通过激活受损细胞的自噬反应，对其余细胞发挥保护作用［24］。2.抗菌及调控菌群平衡作用：槲皮素对多种牙周炎致病菌具有显著的抑菌效果，包括牙龈卟啉单胞菌、伴放线聚集杆菌、表皮葡萄球菌等［2526］。槲皮素抑菌的机制主要包括：①破坏细菌细胞膜结构；②干扰微生物酶及蛋白质合成系统，抑制细菌生长；③抑制菌斑生物膜的形成；④下调细菌毒力因子的表达等［2728］。除直接抑菌外，槲皮素还可以通过调控口腔菌群平衡发挥间接抗感染效应。Mooney等［29］发现，牙周炎状态下小鼠口腔菌群多样性显著下降，而口服槲皮素后致病菌数量减少，非致病性菌（如血链球菌和副血链球菌）数量增加，菌群多样性恢复并趋向健康小鼠的口腔菌群，从而维持牙周组织稳态。3.抗炎作用：多项研究已表明，应用槲皮素可显著降低牙周炎状态下机体炎症因子的水平［2930］。该效应与槲皮素对巨噬细胞的调控密切相关。在炎症微环境中，巨噬细胞采用有氧糖酵解进行代谢，此时巨噬细胞向促炎M1型极化，导致活性氧积聚和炎症因子释放［31］。而槲皮素通过抑制炎性巨噬细胞的有氧糖酵解［32］，驱动其从促炎M1表型向抗炎M2表型极化，减少了对巨噬细胞对其他免疫细胞如Th17细胞的激活作用，显著降低了组织中促炎细胞因子和活性氧水平［33］。槲皮素亦在炎症过程中发挥了对软硬组织的保护作用。槲皮素可抑制牙周炎状态下的胶原降解［34］。槲皮素还提高了人牙龈成纤维细胞的核心蛋白聚糖水平，该物质有利于稳定炎性状态下胶原纤维的结构［25］。此外，槲皮素可直接抑制脂多糖诱导的破骨细胞形成和活性，发挥抗骨吸收作用［35］。槲皮素通过降低多种炎症因子的水平，减轻其对人牙周韧带细胞（humanperiodontalligamentcells，hPDLCs）成骨标志物活性及功能的抑制，促进牙槽骨再生［36］。三、槲皮素防治牙周炎的相关分子机制1.核因子κB（nuclearfactorκB，NFκB）通路：NFκB信号细胞应对外界刺激的核心调控网络通路，广泛参与牙周炎的发生发展及牙周组织再生过程。炎症情况下，脂多糖、炎性细胞因子等与细胞表面受体结合，激活NFκB通路，促进NFκB移位进入胞核，诱导炎症相关的基因表达，抑制成骨并促进牙槽骨破坏吸收［37］。槲皮素可通过阻断肿瘤坏死因子α/肿瘤坏死因子受体1信号传导抑制NFκB通路，下调NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3表达，降低p65蛋白及核因子κB抑制蛋白α磷酸化水平，最终逆转hPDLSCs成骨分化的抑制作用。槲皮素亦可通过下调miR21a5p及其下游靶点程序性细胞死亡因子4的表达，通过抑制促炎M1型巨噬细胞从而抑制NFκB通路［30］。Xiong等［38］发现槲皮素可与过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisomeproliferatoractivatedreceptorgamma，PPARγ）结合，促进PPARγ表达，阻断NFκB通路激活。2.NRF2通路：NRF2是细胞抗氧化防御系统的关键转录调控因子，在正常状态下，NRF2与胞质蛋白结合并被泛素化降解，维持低活性；当氧化应激状态下，NRF2与胞质蛋白解离，转入细胞核内，启动下游抗氧化基因的表达［39］。研究表明，牙周炎组织中NRF2表达显著降低，抗氧化能力下降，活性氧积累加剧［40］。Wei等［23］发现槲皮素可促进hPDLCs中NRF2通路的激活，促进抗氧化基因表达，如血红素氧合酶1、NAD（P）H醌脱氢酶1、超氧化物（superoxidedismutase，SOD）等。Zhu等［41］发现槲皮素显著增强了巨噬细胞中NRF2的核转位，上调SOD1及过氧化氢酶表达，促进活性氧清除；此外，槲皮素通过抑制活性氧产生，可间接抑制NFκB通路，发挥抗炎与抗氧化作用。3.腺苷酸活化蛋白激酶（AMPactivatedproteinkinase，AMPK）通路：AMPK在细胞自噬调控中起着关键作用。槲皮素可显著降低AMPK及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白磷酸化水平，抑制AMPK通路激活，减轻口腔黏膜角质形成细胞的自噬，缓解其对牙周炎导致的黏膜组织破坏［42］。4.Hippo信号通路：是调控细胞增殖、凋亡及代谢的关键信号网络，其下游效应因子Yes相关蛋白（Yesassociatedprotein，YAP）在机械力感知、炎症反应和代谢重编程中发挥核心作用。Yao等［43］在正畸牙移动合并牙周炎小鼠模型中证实，槲皮素通过抑制白细胞介素17诱导的Hippo/YAP通路激活，阻碍YAP核转位，进而下调巨噬细胞中糖酵解酶的表达，减少乳酸生成和有氧糖酵解。此外，Qiu等［44］发现达沙替尼与槲皮素联用可促进hPDLSCs的成骨分化及干性维持，而YAP抑制或Tafazzin蛋白敲低则削弱了这一效应，提示槲皮素对Hippo/YAP通路的调控不仅限于免疫代谢调节，还涉及干细胞分化调控。四、槲皮素防治牙周炎的局部递药途径优化策略1.基于水凝胶的载药系统：水凝胶作为一种三维交联的亲水性高分子网络，具有良好的生物相容性、可注射性及可调的药物释放行为，是牙周炎局部治疗领域中备受关注的载药体系［45］。将槲皮素负载于水凝胶体系主要有两种途径：①槲皮素与聚合物网络间直接产生强吸引力；②将槲皮素封装于胶体颗粒（如脂滴或蛋白质纳米颗粒）的疏水区域，随后整合至聚合物网络中［46］。采用水凝胶负载槲皮素具有多种优势：①提高局部药物浓度：通过牙周袋内直接注射或植入，槲皮素可在病灶部位实现高浓度富集，避免口服给药的首过代谢损失；②可控缓释：通过调节水凝胶的交联密度、组分比例及环境响应性，可实现槲皮素的按需释放，延长其作用时间［47］；③协同增效：水凝胶可作为多功能平台，同时负载槲皮素与其他活性成分［48］，通过多机制协同提升牙周炎治疗效果［4950］。近年来，“智能水凝胶系统”通过引入对疾病特异性微环境（如缺氧、低pH和高活性氧）反应的敏感基团，实现靶向且有效的治疗。例如，将槲皮素修饰的金属有机框架纳米粒掺入温敏黏附水凝胶中，在光照加温条件下可实现槲皮素与Zn²⁺的协同释放，兼具抗菌、免疫调节及促成骨等多重功能［48］；另有研究将槲皮素负载于苯硼酸基水凝胶中，利用其活性氧敏感性实现牙周炎高活性氧环境下的靶向释放［47］。综上，水凝胶是槲皮素牙周局部给药系统中极具前景的剂型之一。2.基于原位凝胶的载药系统：原位凝胶是一种体外呈流动液体状态，注射至体内后在温度、pH等环境刺激下快速发生溶胶凝胶相转变，形成半固体凝胶的高分子递送系统［33］。其良好的注射流动性使其可适应牙周袋不规则形态，同时快速凝胶化使其牢固黏附于组织表面，抵抗龈沟液冲刷，同时实现多种药物的程序化协同释放。Zhang等［51］将经典温敏性聚（N异丙基丙烯酰胺）/泊洛沙姆407与pH敏感性壳聚糖混合，构建了一种兼具原位凝胶化和黏附性能的多交联凝胶基质。Zheng等［16］制备了负载槲皮素的新型热敏型泊洛沙姆/卡波姆原位凝胶，通过结合热敏聚合物泊洛沙姆407与黏膜黏附聚合物卡波姆934P，使其具备良好的热敏性与黏附能力。以上研究中的材料均表现出优越的理化性质及生物活性。3.基于静电纺丝纤维的载药系统：静电纺丝纤维是一种采用高压静电场制备的纳米或微米级纤维，静电纺丝纤维膜可紧密黏附于牙龈组织表面，使负载药物与病变组织充分接触，实现药物局部高浓度富集，并延长药物作用时间。其结构可模拟天然细胞外基质结构，从而引导细胞生长，调节组织再生［52］。DiCristo等［53］开发了一种基于聚乳酸静电纺丝纤维的pH敏感型槲皮素递送系统，在酸性条件下可释放高浓度槲皮素，抑制铜绿假单胞菌和变形链球菌的生物膜形成。4.基于四面体框架核酸（tetrahedralframeworknucleicacid，tFNA）的载药系统：tFNA是由4条单链DNA通过碱基互补配对原则等量混合自组装形成的四面体纳米结构，其独特的空间结构赋予了tFNA优异的组织穿透性和靶向性，可将负载药物高效递送至细胞内。Li等［54］基于tFNA构建了线粒体靶向抗氧化槲皮素递送系统，该系统以tFNA为载体，通过局部注射给药的方式将槲皮素递送至牙周病变区域，直接发挥抗氧化及抗炎作用。5.基于纳米颗粒的载药体系：纳米颗粒是指粒径介于1~100nm之间的粒子，具有比表面积大、可表面功能化修饰、药物载量高及释药行为可调等优势，可通过手术植入或注射两种途径递送至牙周病灶部位，实现精准、长效的药物治疗。Yang等［55］构建了一款负载槲皮素的生物活性玻璃纳米颗粒，植入后即可在局部实现长达数周的持续槲皮素释放。Zhang等［56］构建了基于介孔聚多巴胺纳米颗粒的槲皮素递送系统，该系统在酸性条件下加速释放药物，显著减少炎症水平。6.基于Pickering乳液的载药体系：Pickering乳液是一种由固体颗粒稳定油水界面的乳液体系［57］。相比水凝胶，Pickering乳液将槲皮素直接溶解于油相内相，天然适配疏水性药物，载药量更高。此外，其制造不使用表面活性剂，细胞毒性更低［58］。Zhang等［57］利用该特性制备了由明胶纳米粒子和掺铜羟基磷灰石共稳定的高内相Pickering乳液，槲皮素中的酮基和酚羟基可与材料中的Cu²⁺和Ca²+螯合，形成可控的共释放关系，较长时间维持有效浓度。五、槲皮素在牙周炎防治中的应用前景1.与传统抗生素联合用药：探究槲皮素与传统抗生素如甲硝唑、阿莫西林、多西环素之间的相互作用是颇具前景的研究方向［18］。槲皮素能通过破坏致病菌细胞膜结构、抑制外排泵功能、干扰耐药基因的表达等方式，提升传统抗生素的疗效，并降低抗生素使用剂量，从而减少全身毒性及耐药性产生的风险。槲皮素的抗氧化应激能力与抗炎能力能补充传统抗生素作用范畴的不足，加强治疗效果［47］。2.作为光动力疗法（photodynamictherapy，PDT）中的光敏剂：PDT是一种新兴的牙周炎辅助治疗手段，其原理为利用特定波长可见光激活光敏剂，产生活性氧氧化微生物细胞组分，促使细菌快速死亡［59］。该方法不易诱导微生物耐药性，可最大限度减少对邻近健康组织的损伤。槲皮素在光激活条件下可高效产生活性氧，选择性杀伤微生物细胞并破坏生物膜结构，具备成为理想光敏剂的条件［60］。体外实验已证实槲皮素介导的PDT可显著抑制牙龈卟啉单胞菌生物膜形成，并下调其毒力表达水平［61］。近期有研究者将其制备为纳米槲皮素，有利于改善槲皮素的溶解性与分散性，提高其光敏效率与活性氧产率，从而提升抗菌效果［62］。3.作为膳食补充进行全身性辅助干预：通过口服槲皮素作为膳食补充，有利于调节全身免疫代谢状态和肠道菌群平衡，间接改善牙周微环境，适合作为牙周炎高风险人群的长期预防手段［15］。有研究采用小鼠实验性牙周炎模型系统评估口服槲皮素对牙周炎的治疗效果，发现槲皮素补充可显著降低牙周组织炎症水平，改善口腔菌群结构［29］。有系统综述指出，在非手术牙周治疗基础上补充多酚和黄酮类化合物可对牙周临床参数产生积极影响［63］。4.作为辅助性功能组分参与局部缓释系统与组织再生材料：现有的递送系统（如水凝胶、静电纺丝膜、纳米颗粒及原位凝胶等）为槲皮素提供了局部定位与控释释放的载体基础［19］，而槲皮素的抗炎、抗氧化及免疫调节活性则在其中承担药理功能补充的角色——通过清除活性氧、调控巨噬细胞极化及抑制破骨细胞活性，改善牙周局部微环境，间接增强载体的组织修复与再生效果。综上所述，槲皮素在防治牙周炎过程中发挥了抗氧化应激、抗炎、抑菌等多重药理作用，具有通路多、机制广的特点。随着局部递送技术的日益成熟，槲皮素口服生物利用度低的固有缺陷正逐步被克服，其临床转化前景日趋清晰。未来研究应着重推进以下方向：①分子机制研究，利用多组学技术阐明其关键靶点和信号网络；②开展高质量临床随机对照试验，验证不同递送策略的疗效、剂量与长期安全性［63］；③探索槲皮素与其他药物的协同增效策略，构建“抗菌—抗炎—促再生”一体化的多功能治疗平台。槲皮素有望成为一种安全、有效、多功能的牙周炎辅助治疗药物，为全球牙周炎患者带来新的希望。参考文献[1]Martínez-GarcíaM,Hernández-LemusE.Periodontalinflammationandsystemicdiseases:anoverview[J].FrontPhysiol,2021,12:709438.DOI:10.3389/fphys.2021.709438.[2]KwonT,LamsterIB,LevinL.Currentconceptsinthemanagementofperiodontitis[J].IntDentJ,2021,71(6):462-476.DOI:10.1111/idj.12630.[3]TeughelsW,FeresM,OudV,etal.Adjunctiveeffectofsystemicantimicrobialsinperiodontitistherapy:asystematicreviewandmeta-analysis[J].JClinPeriodontol,2020,47Suppl22:257-281.DOI:10.1111/jcpe.13264.[4]LesjakM,BearaI,SiminN,etal.Antioxidantandanti-inflammatoryactivitiesofquercetinanditsderivatives[J].JFunctionalFoods,2018,40:68-75.DOI:10.1016/j.jff.2017.10.047.[5]LiH,LiL,YangS,etal.Exploringthenonlinearrelationshipbetweendietaryflavonoidintakeandperiodontitis[J].IntDentJ,2025,75(2):716-726.DOI:10.1016/j.identj.2024.10.015.[6]UlusoyHG,SanlierN.Aminireviewofquercetin:fromitsmetabolismtopossiblemechanismsofitsbiologicalactivities[J].CritRevFoodSciNutr,2020,60(19):3290-3303.DOI:10.1080/10408398.2019.1683810.[7]OsojnikČrnivecIG,SkrtM,ŠeremetD,etal.Wastestreamsinonionproduction:bioactivecompounds,quercetinanduseofantimicrobialandantioxidativeproperties[J].WasteManag,2021,126:476-486.DOI:10.1016/j.wasman.2021.03.033.[8]MagarRT,SohngJK.Areviewonstructure,modificationsandstructure:activityrelationofquercetinanditsderivatives[J].JMicrobiolBiotechnol,2020,30(1):11-20.DOI:10.4014/jmb.1907.07003.[9]NguyenT,BhattacharyaD.Antimicrobialactivityofquercetin:anapproachtoitsmechanisticprinciple[J].Molecules,2022,27(8):2494.DOI:10.3390/molecules27082494.[10]TangJ,DiaoP,ShuX,etal.QuercetinandquercitrinattenuatestheinflammatoryresponseandoxidativestressinLPS-inducedRAW264.7cells:invitroassessmentandaTheoreticalModel[J].BiomedResInt,2019,2019:7039802.DOI:10.1155/2019/7039802.[11]CaiX,FangZ,DouJ,etal.Bioavailabilityofquercetin:problemsandpromises[J].CurrMedChem,2013,20(20):2572-2582.DOI:10.2174/09298673113209990120.[12]AlmeidaAF,BorgeG,PiskulaM,etal.Bioavailabilityofquercetininhumanswithafocusoninterindividualvariation[J].ComprRevFoodSciFoodSaf,2018,17(3):714-731.DOI:10.1111/1541-4337.12342.[13]WalleT.Absorptionandmetabolismofflavonoids[J].FreeRadicBiolMed,2004,36(7):829-837.DOI:10.1016/j.freeradbiomed.2004.01.002.[14]EgertS,WolfframS,SchulzeB,etal.Enrichedcerealbarsaremoreeffectiveinincreasingplasmaquercetincomparedwithquercetinfrompowder-filledhardcapsules[J].BrJNutr,2012,107(4):539-546.DOI:10.1017/S0007114511003242.[15]ShabirI,KumarPandeyV,ShamsR,etal.Promisingbioactivepropertiesofquercetinforpotentialfoodapplicationsandhealthbenefits:areview[J].FrontNutr,2022,9:999752.DOI:10.3389/fnut.2022.999752.[16]ZhengP,LiuX,JiaoY,etal.Preparationandevaluationofpoloxamer/carbopolin-situgelloadedwithquercetin:in-vitrodrugreleaseandcellviabilityStudy[J].TissueEngRegenMed,2024,21(8):1153-1171.DOI:10.1007/s13770-024-00671-z.[17]WuN,ZhangY,RenJ,etal.Preparationofquercetin-nicotinamidecocrystalsandtheirevaluationunderinvivoandinvitroconditions[J].RSCAdv,2020,10(37):21852-21859.DOI:10.1039/d0ra03324c.[18]HashimNT,BabikerR,PadmanabhanV,etal.PolyphenoliccompoundsincombatingMDRperiodontalpathogens:currentresearchandfuturedirections[J].FrontPharmacol,2025,16:1678979.DOI:10.3389/fphar.2025.1678979.[19]KandemirK,TomasM,McclementsDJ,etal.Recentadvancesontheimprovementofquercetinbioavailability[J].TrendsinFoodScience&Technology,2022,119:192-200.DOI:10.1016/j.tifs.2021.11.032.[20]SczepanikF,GrossiML,CasatiM,etal.Periodontitisisaninflammatorydiseaseofoxida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