白色念珠菌在牙髓根尖周病中致病作用的再认识

白色念珠菌在牙髓根尖周病中致病作用的再认识【摘要】微生物混合感染是牙髓根尖周病发生的主要病因，而根管系统复杂的三维解剖结构常导致微生物清除不彻底、进而残留增殖，使得感染难以控制，并加重根尖周组织破坏。白色念珠菌（Candidaalbicans）作为感染根管内检出率最高的真菌，可通过多种机制参与牙髓根尖周病的发生与发展，并影响根管治疗效果。这些机制包括：通过自身形态转换、生物膜形成及分泌毒力因子等致病特性介导免疫炎症反应；对根管极端环境及根管消毒药物的耐受能力；与粪肠球菌等根管内常见病原菌的相互作用；以及刺激宿主细胞产生异常的免疫应答。因此，深入理解白色念珠菌在根管感染中的作用机制，对于针对性清除根管内混合感染、提升牙髓根尖周病治疗效果具有重要意义。本文从白色念珠菌致病机制、对根管严苛环境的耐受性、与粪肠球菌的相互作用及感染后引发的免疫炎症反应等方面展开论述，以期为临床根管感染控制提供新视角。【关键词】念珠菌，白色；根管感染；微生物相互作用；生物膜；免疫调节牙髓根尖周病是以微生物感染为主要病因，累及牙髓及根尖周组织的常见口腔疾病。龋病是导致牙髓与根管感染最常见的始动因素，在此基础上，微生物侵入根管系统并定植，进一步引发根尖周组织的炎症与破坏［1］。根据感染发生的时间节点与临床背景，根管感染可分为初次感染与再次感染。初次感染根管内的微生物群落以革兰阴性专性厌氧菌为主，如具核梭杆菌、普雷沃菌、卟啉单胞菌及微小微单胞菌等［2］；而在治疗失败或愈合不良的根管中，微生物组成发生显著更替，转为以革兰阳性菌为主，群落多样性降低，其中粪肠球菌因其在再感染根管中的高频检出而被视为关键病原体［3］。由此可见，根管微生态在疾病发展过程中具有动态演替的特征，且与感染结局密切相关。值得关注的是，白色念珠菌（Candidaalbicans）作为根管感染中检出率最高的真菌，其在初次感染根管中的检出率为8%，而在再感染根管中的检出率可高达35%［46］，提示白色念珠菌并非单纯的共生微生物，而可能在疾病迁延和治疗失败中扮演关键角色。研究表明，白色念珠菌可通过黏附定植、菌丝与生物膜形成、毒力因子分泌以及诱发宿主免疫反应等多种机制发挥致病作用，并能与根管内细菌发生跨界交互作用，显著影响微生物群落组成［78］。这些机制共同促使白色念珠菌成为影响根管治疗效果的重要因素。因此，系统阐明白色念珠菌参与根尖周病变加重与治疗抵抗的具体途径，具有重要的临床意义。本文将从白色念珠菌的致病特性、对根管极端环境的耐受能力、与粪肠球菌的相互作用以及所引发的免疫炎症反应四个核心方面展开论述，以期为临床突破难治性根尖周炎提供理论依据与干预思路。一、白色念珠菌的致病特性与根管定植机制白色念珠菌具备双相型形态转换能力，可在酵母相与菌丝相之间动态转换，该特性是其侵袭与免疫逃逸的重要基础［9］。在根管环境中，白色念珠菌以菌丝相为主定植于根管壁及牙本质小管深处，凭借菌丝相较高的疏水性增强对牙本质表面的黏附与侵入能力，从而逃避根管清创与药物作用［1012］。这一形态可塑性不仅促进其物理定植，也为其在根管系统中的长期存留提供结构基础。生物膜形成是白色念珠菌在根管内持续存在的另一关键机制。该菌能在牙本质表面快速黏附，并于60~90min内启动生物膜形成，24h后发展为成熟生物膜结构［1314］。成熟生物膜中包含多种形态的白色念珠菌，可沿根管系统迁移导致远端感染；其中部分菌体可转变为代谢滞后的持留态细胞，对抗菌药物及宿主免疫反应产生高度耐受［1517］。生物膜基质还可限制消毒剂的渗透，进一步强化其耐药性［15］。即便在厌氧、营养匮乏的根管环境中，白色念珠菌仍能形成具有一定保护性能的生物膜结构，从而增强其在极端条件下的生存能力，成为根管再感染的重要来源［18］。二、白色念珠菌对根管治疗环境的耐受性根管系统复杂的解剖结构限制了机械清创的彻底性，使得化学消毒成为控制根管感染的关键环节。然而，白色念珠菌通过多种机制耐受常规根管消毒手段并适应根管内的极端环境，从而在治疗过程中持续存活，成为根管再感染的重要诱因［19］。白色念珠菌对临床常用的化学消毒剂表现出显著的抵抗能力。次氯酸钠作为主流根管冲洗剂，虽然对白色念珠菌具有一定的初始杀灭效果，但其单独使用难以彻底清除生物膜内的菌体，72h后常出现菌体再生现象；而与乙二胺四乙酸联用可显著提升清除效果［2022］。另一方面，氢氧化钙作为诊间封药材料，通过营造碱性环境发挥抗菌作用，但白色念珠菌对宽范围pH（3.0~8.0）具有较强的适应性［23］。在碱性条件下，白色念珠菌可借助pH响应转录因子PacC的调控发生丝状化转变，不仅增强其致病性，也提高了对氢氧化钙的耐受能力［2425］。此外，白色念珠菌甚至可以利用氢氧化钙中的钙离子作为生长必需元素［23］，进一步削弱该药物的抗菌效果。多项研究证实，氢氧化钙对白色念珠菌的杀灭作用有限［2627］，这提示当前常规化学消毒手段在对抗白色念珠菌感染方面存在明显不足。除对抗化学消毒剂外，白色念珠菌还能通过分泌蛋白水解酶在根管寡营养环境中维持生存与致病性。天冬氨酸蛋白酶作为其主要的细胞外蛋白水解酶，在感染根管分离株中表达活跃，与根管再感染密切相关［2829］。更重要的是，牙本质基质中约90%为胶原蛋白，其中Ⅰ型胶原为主要成分［30］。白色念珠菌分泌的胶原分解酶可降解Ⅰ型胶原，并将其作为营养来源，从而适应根管内的营养匮乏环境［31］。这一特性不仅可促进其在根管中的长期存留，也为根管再感染提供了物质基础。白色念珠菌通过对抗根管消毒药物和利用宿主基质资源，展现出强大的环境适应与生存能力。明确其耐受机制，将为改进根管消毒策略、提高治疗成功率提供重要的理论依据。三、根管感染过程中白色念珠菌与粪肠球菌的相互作用根管再感染所引起的持续性根尖周炎是根尖周组织常见的慢性感染性疾病，其患病率可高达65%。在众多微生物中，粪肠球菌因在再感染根管内呈现高检出率与丰度，长期被认为是导致根管再感染及相关慢性炎症的主要病原体［3233］。然而，单纯针对粪肠球菌的抗菌策略效果常不理想［34］，提示其他微生物可能在根管再感染进程中扮演重要的协同角色［3536］。白色念珠菌与粪肠球菌在再感染根管中常被共同检出，共检出率可达10%［37］，且能通过物理与分子层面的交互作用增强二者的联合致病性［36］。在结构层面，粪肠球菌可优先黏附于菌丝相白色念珠菌表面，借助其菌丝延伸能力促进自身向牙本质小管深部扩散，从而逃避根管治疗的清理作用［38］。两者共培养所形成的双菌种生物膜结构更为致密，厚度增加，并能显著增强对营养剥夺等极端条件的耐受能力。在分子层面，混合生物膜内粪肠球菌的毒力因子表达上调，进一步提升了生物膜在根管恶劣环境下的生存能力［3940］。动物实验证据表明，与大鼠单一菌种感染相比，粪肠球菌与白色念珠菌共感染可导致根尖周骨组织破坏加重，并引发骨免疫微环境失衡，表现为破骨细胞活性增强与成骨细胞数量下降［41］。这些发现从微生物生态和宿主反应角度，揭示了两者协同加重根尖周病变的潜在机制［42］。白色念珠菌与粪肠球菌间的相互作用呈现动态且复杂的双向调控特征，并非简单的协同关系。研究表明，粪肠球菌可通过其粪链球菌调节因子（FecalStreptococcusregulator，Fsr）群体感应系统分泌细菌素EntV，抑制白色念珠菌的菌丝形成与生物膜发育，从而减弱其毒力［43］；白色念珠菌亦可反向干扰粪肠球菌的Fsr系统，下调其明胶酶E（gelatinaseE）、丝氨酸调节因子（serineregulator）等毒力相关基因的表达［44］。然而，Krishnamoorthy等［45］研究则发现，粪肠球菌能上调白色念珠菌毒力基因的表达，增强其黏附与侵袭能力。一项基于口腔念珠菌病模型的实验发现，白色念珠菌可促进粪肠球菌产生H2O2，导致口腔上皮细胞死亡［46］。Yang等［47］进一步揭示，白色念珠菌来源的细胞外囊泡对粪肠球菌的作用存在浓度依赖性，高浓度囊泡抑制粪肠球菌增殖与毒力，而低浓度囊泡则对粪肠球菌呈现促进作用。除粪肠球菌外，白色念珠菌也能与根管内的其他细菌发生跨界相互作用，共同影响微生物群落的结构和致病性。例如，白色念珠菌与牙龈卟啉单胞菌共培养时，后者可增强白色念珠菌的生物膜形成能力；与具核梭杆菌共存时，白色念珠菌的菌丝生长和组织侵袭性可能得到促进［48］。这些相互作用表明，白色念珠菌在根管这一复杂的微生态中，可能通过多种双边关系整合入微生物网络，进而影响疾病进程。白色念珠菌与粪肠球菌等根管相关细菌通过多维度、动态的跨界对话，共同增强其在根管内的定植、生存及致病能力，从而导致根尖周病变迁延不愈［42］。未来研究需要在更接近临床感染的模型体系中，深入解析这些相互作用的关键分子机制与调控网络，为开发针对混合感染的有效联合防治策略提供新靶点。在临床干预方面，应着力发展多元化策略。一方面，需研发能同时针对白色念珠菌与常见细菌混合感染的高效低毒根管冲洗液及根管内封药。现有常用消毒药物如次氯酸钠和氢氧化钙对白色念珠菌的杀灭效果有限，探索新型消毒剂或联合用药策略（如乙二胺四乙酸辅助清除生物膜）具有重要的临床价值［21，4950］。四、根管感染后白色念珠菌介导的免疫炎症反应白色念珠菌侵入根管系统后，可通过多种途径激活宿主的免疫炎症反应，这一过程涉及牙髓及根尖周组织中的免疫细胞、非免疫细胞及破骨相关细胞的共同参与，是导致根尖周炎症持续与骨破坏的核心环节。在免疫细胞层面，巨噬细胞和树突状细胞是识别和应答白色念珠菌入侵的关键效应细胞。树突状细胞虽吞噬能力有限，但可借助表面甘露糖受体识别酵母态白色念珠菌，启动炎症因子释放及抗原提呈［51］。巨噬细胞则通过模式识别受体（如Toll样受体2、树突状细胞相关C型凝集素1、NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3炎症小体等）感知白色念珠菌的细胞壁成分，进而激活核因子κB等信号通路，促进促炎因子的分泌［5254］。值得注意的是，白色念珠菌在菌丝态下可通过遮蔽β葡聚糖等方式逃逸Dectin1介导的识别与吞噬，显示其具备免疫逃逸能力［5556］。此外，白色念珠菌还可调控巨噬细胞精氨酸代谢，抑制一氧化氮生成，削弱其杀菌功能，从而延长其在宿主内的存活时间［5758］。非免疫细胞在白色念珠菌感染过程中也积极参与局部免疫反应调控。牙髓干细胞受到白色念珠菌刺激后，Toll样受体2/4表达上调，核因子κB与促丝裂原活化蛋白激酶信号通路激活，进而促进白细胞介素（interleukin，IL）6等炎症因子释放［59］。牙周膜细胞及成纤维细胞在白色念珠菌或其成分（如酵母聚糖）刺激下，可经由Dectin1/Syk通路分泌IL6、IL8、IL17A等细胞因子，加剧局部炎症反应［60］。这些结果表明，非免疫细胞不仅是炎症反应的效应细胞，也是根尖周免疫微环境的重要调节者。在骨免疫调控方面，白色念珠菌可通过多种机制影响根尖周骨代谢平衡。一方面，白色念珠菌可经由唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素15受体促进破骨细胞前体分化和成熟［61］，或通过诱导牙周膜细胞表达核因子κB受体活化因子配体、促使巨噬细胞分泌IL23等途径间接促进骨吸收［6263］；另一方面，其细胞壁成分β葡聚糖经Dectin1识别后，也可能通过诱导降钙素基因相关肽（calcitoningenerelatedpeptide，CGRP）等机制抑制破骨细胞的多核化与骨吸收活性［6465］。这种双向调控作用说明白色念珠菌对根尖周骨组织的影响具有高度复杂性，其最终效应可能取决于微环境中多种因素的动态平衡。由此，应深入解析白色念珠菌调控根尖周局部免疫应答的分子通路，并在此基础上开发免疫调节策略。例如，基于CGRP在抑制炎症和破骨细胞多核化中的作用，设计CGRP类似物或相关信号激动剂，可能成为促进根尖周骨组织修复的潜在途径［64］。五、展望白色念珠菌作为根管混合感染中检出率最高的真菌，凭借其独特的生物学特性及多样毒力因子，不仅具备独立致病能力，还能与细菌协同作用，共同推动牙髓根尖周病的进展，尤其在难治性根尖周炎的发生中起关键作用。对临床表现为根管治疗失败、根尖周炎症迁延不愈的病例，应高度重视根管内白色念珠菌感染的可能性，并据此调整治疗策略。综上，系统揭示白色念珠菌在根管混合感染中的致病机制，并以此为基础发展包括化学清创、免疫调节及靶向互作在内的综合防治策略，可为难治性根尖周炎的临床管理提供新思路。参考文献[1]SiqueiraJF,RôçasIN.Exploitingmolecularmethodstoexploreendodonticinfections:part2:redefiningtheendodonticmicrobiota[J].JEndod,2005,31(7):488-498.DOI:10.1097/01.don.0000157990.86638.49.[2]SiqueiraJF,RôçasIN.Acriticalanalysisofresearchmethodsandexperimentalmodelstostudytherootcanalmicrobiome[J].IntEndodJ,2022,55Suppl1:46-71.DOI:10.1111/iej.13656.[3]BouillaguetS,ManoilD,GirardM,etal.Rootmicrobiotainprimaryandsecondaryapicalperiodontitis[J].FrontMicrobiol,2018,9:2374.DOI:10.3389/fmicb.2018.02374.[4]LopesA,Arruda-VasconcelosR,LouzadaLM,etal.MolecularanalysisofCandidaspeciesinteethwithsymptomaticirreversiblepulpitis[J].ArchOralBiol,2026,186:106561.DOI:10.1016/j.archoralbio.2026.106561.[5]PoptaniB,SharaffM,ArchanaG,etal.DetectionofEnterococcusfaecalisandCandidaalbicansinpreviouslyroot-filledteethinapopulationofGujaratwithpolymerasechainreaction[J].ContempClinDent,2013,4(1):62-66.DOI:10.4103/0976-237X.111622.[6]TzanetakisGN,KoletsiD,TsakrisA,etal.Prevalenceoffungiinprimaryendodonticinfectionsofagreek-livingpopulationthroughreal-timepolymerasechainreactionandmatrix-assistedlaserdesorption/ionizationtime-of-flightmassspectrometry[J].JEndod,2022,48(2):200-207.DOI:10.1016/j.joen.2021.11.003.[7]BrunkeS,MogaveroS,KasperL,etal.Virulencefactorsinfungalpathogensofman[J].CurrOpinMicrobiol,2016,32:89-95.DOI:10.1016/j.mib.2016.05.010.[8]KöhlerJR,HubeB,PucciaR,etal.Fungithatinfecthumans[J].MicrobiolSpectr,2017,5(3):10.1128/microbiolspec.funk-0014-2016.DOI:10.1128/microbiolspec.FUNK-0014-2016.[9]WilsonD,NaglikJR,HubeB.ThemissinglinkbetweenCandidaalbicanshyphalmorphogenesisandhostcelldamage[J].PLoSPathog,2016,12(10):e1005867.DOI:10.1371/journal.ppat.1005867.[10]SiqueiraJF,RôçasIN,LopesHP,etal.Fungalinfectionoftheradiculardentin[J].JEndod,2002,28(11):770-773.DOI:10.1097/00004770-200211000-00006.[11]LaiWC,HsuHC,ChengCW,etal.FilamentnegativeregulatorCDC4suppressesglycogenphosphorylaseencodedGPH1thatimpactsthecellwall:associatedfeaturesinCandidaalbicans[J].JFungi(Basel),2022,8(3):233.DOI:10.3390/jof8030233.[12]DanchikC,CasadevallA.RoleofCellSurfaceHydrophobicityinthepathogenesisofmedically-significantfungi[J].FrontCellInfectMicrobiol,2020,10:594973.DOI:10.3389/fcimb.2020.594973.[13]PereiraR,DosSantosFontenelleRO,deBritoE,etal.BiofilmofCandidaalbicans:formation,regulationandresistance[J].JApplMicrobiol,2021,131(1):11-22.DOI:10.1111/jam.14949.[14]LohseMB,GulatiM,JohnsonAD,etal.Developmentandregulationofsingle-andmulti-speciesCandidaalbicansbiofilms[J].NatRevMicrobiol,2018,16(1):19-31.DOI:10.1038/nrmicro.2017.107.[15]ChandraJ,KuhnDM,MukherjeePK,etal.BiofilmformationbythefungalpathogenCandidaalbicans:development,architecture,anddrugresistance[J].JBacteriol,2001,183(18):5385-5394.DOI:10.1128/JB.183.18.5385-5394.2001.[16]NobileCJ,JohnsonAD.Candidaalbicansbiofilmsandhumandisease[J].AnnuRevMicrobiol,2015,69:71-92.DOI:10.1146/annurev-micro-091014-104330.[17]LaFleurMD,KumamotoCA,LewisK.Candidaalbicansbiofilmsproduceantifungal-tolerantpersistercells[J].AntimicrobAgentsChemother,2006,50(11):3839-3846.DOI:10.1128/AAC.00684-06.[18]NingY,HuX,LingJ,etal.Candidaalbicanssurvivalandbiofilmformationunderstarvationconditions[J].IntEndodJ,2013,46(1):62-70.DOI:10.1111/j.1365-2591.2012.02094.x.[19]YooYJ,KimAR,PerinpanayagamH,etal.Candidaalbicansvirulencefactorsandpathogenicityforendodonticinfections[J].Microorganisms,2020,8(9):1300.DOI:10.3390/microorganisms8091300.[20]OncuA,CeliktenB,AydınB,etal.Comparativeevaluationoftheantifungalefficacyofsodiumhypochlorite,chlorhexidine,andsilvernanoparticlesagainstCandidaalbicans[J].MicroscResTech,2022,85(12):3755-3760.DOI:10.1002/jemt.24249.[21]AlshantaOA,AlqahtaniS,ShabanS,etal.Comparisonofthreeendodonticirrigantregimensagainstdual-speciesinterkingdombiofilms:considerationsformaintainingthestatusquo[J].Antibiotics(Basel),2020,9(9):634.DOI:10.3390/antibiotics9090634.[22]AlshantaOA,ShabanS,NileCJ,etal.Candidaalbicansbiofilmheterogeneityandtoleranceofclinicalisolates:implicationsforsecondaryendodonticinfections[J].Antibiotics(Basel),2019,8(4):204.DOI:10.3390/antibiotics8040204.[23]WaltimoTM,SirénEK,OrstavikD,etal.SusceptibilityoforalCandidaspeciestocalciumhydroxideinvitro[J].IntEndodJ,1999,32(2):94-98.DOI:10.1046/j.1365-2591.1999.00195.x.[24]PeñalvaMA,ArstHN.RegulationofgeneexpressionbyambientpHinfilamentousfungiandyeasts[J].MicrobiolMolBiolRev,2002,66(3):426-446,tableofcontents.DOI:10.1128/MMBR.66.3.426-446.2002.[25]RamonAM,PortaA,FonziWA.EffectofenvironmentalpHonmorphologicaldevelopmentofCandidaalbicansismediatedviathePacC-relatedtranscriptionfactorencodedbyPRR2[J].JBacteriol,1999,181(24):7524-7530.DOI:10.1128/JB.181.24.7524-7530.1999.[26]VediyappanG,RossignolT,d′EnfertC.InteractionofCandidaalbicansbiofilmswithantifungals:transcriptionalresponseandbindingofantifungalstobeta-glucans[J].AntimicrobAgentsChemother,2010,54(5):2096-2111.DOI:10.1128/AAC.01638-09.[27]MohammadiZ,DummerPM.Properties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