再生障碍性贫血免疫抑制治疗专家共识（2026版）

再生障碍性贫血免疫抑制治疗专家共识（2026版）一、再生障碍性贫血免疫抑制治疗（IST）的总体定位与适应证选择再生障碍性贫血（AA）是一种由多种原因导致的骨髓造血功能衰竭综合征，其病理生理核心在于T淋巴细胞介导的造血干细胞免疫攻击。对于不符合异基因造血干细胞移植条件的重型和极重型再障患者，免疫抑制治疗是改善骨髓微环境、重建造血功能的核心手段。本共识旨在规范IST在各类再障患者中的临床应用，强调基于疾病严重程度、年龄、合并症及克隆演变特征的个体化治疗策略。（一）IST的核心适应证1.重型再障（SAA）与极重型再障（VSAA）：对于年龄大于35岁，或虽年龄小于35岁但无HLA完全相合同胞供者且无合适无关供者的患者，IST应作为首选的一线治疗方案。2.输血依赖型非重型再障（TD-NSAA）：对于虽未达到SAA标准，但存在明显粒细胞缺乏（中性粒细胞绝对值<0.5×10^9/L）、反复感染风险，或因严重贫血和血小板减少需要持续输血支持的患者，推荐尽早启动IST。3.存在严重合并症无法耐受移植的患者：无论年龄大小，若合并严重心、肺、肝、肾等脏器功能障碍，评估无法耐受清髓性预处理及移植相关并发症者，推荐采用IST。（二）IST的相对禁忌证及前期评估在启动IST前，必须进行全面评估以排除其他可能导致骨髓衰竭的疾病。应完善染色体核型分析、荧光原位杂交（FISH）及骨髓活检，高度警惕低增生性骨髓增生异常综合征（h-MDS）、阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）克隆及先天性骨髓衰竭综合征（如范可尼贫血、先天性角化不良）。存在复杂染色体核型异常（如-7、7q-、复杂核型）的患者，单纯IST疗效极差，且极易向髓系肿瘤转化，原则上不推荐单纯IST，应优先考虑临床试验或异基因移植。此外，存在未控制的严重活动性感染的患者，需在抗感染治疗降级后再考虑启动含抗胸腺细胞球蛋白（ATG）的方案。二、标准免疫抑制治疗方案：ATG联合环孢素A（CsA）的精准应用ATG联合CsA的经典双药方案目前仍是各类重型及输血依赖型再障的一线标准IST方案。两种药物通过协同作用，分别针对T淋巴细胞的清除和功能抑制，达到解除免疫抑制骨髓造血的目的。（一）抗胸腺细胞球蛋白（ATG）的临床应用规范目前临床常用的ATG制剂包括马源ATG（rATG）和兔源ATG（rATG）。国内既往及当前多以防兔源ATG为主流，马源ATG在特定情况下作为替代。1.剂量与疗程：兔源ATG标准剂量为2.5~3.5mg/kg/d，连续静脉滴注5天；马源ATG标准剂量为10~15mg/kg/d，连续静脉滴注5天。输注前需进行皮肤过敏试验或小剂量试探性静滴，观察有无严重速发型过敏反应。2.预防与不良反应管理：ATG输注极易引起过敏反应和血清病反应。输注前必须足量使用糖皮质激素及抗组胺药物进行预处理。通常在ATG滴注前1小时静脉注射地塞米松（5-10mg）或甲泼尼龙（1-2mg/kg），并口服或静脉给予西替利嗪等抗组胺药物。血清病多发生于ATG用药后7至14天，临床表现为发热、皮疹、关节痛、肌肉酸痛及蛋白尿等。一旦确诊血清病，应立即给予糖皮质激素（如泼尼松1mg/kg/d）治疗，待症状缓解后逐渐减量。对于严重血清病患者，可考虑静脉冲击剂量甲泼尼龙或联合免疫球蛋白。3.感染防控：ATG给药期间及给药后2-4周内，患者外周血淋巴细胞极度低下，处于严重免疫抑制状态。必须执行严格的保护性隔离措施，进入层流洁净病房或单间隔离。预防性使用广谱抗生素、抗真菌药物及抗病毒药物。对于粒细胞缺乏伴发热的患者，应按中性粒细胞减少伴发热的临床指南立即启动经验性抗感染治疗，并根据病原学结果进行调整。（二）环孢素A（CsA）的用药原则与浓度监测CsA是基础免疫抑制剂，通常与ATG联合使用，并在ATG疗程结束后作为维持治疗的核心药物。1.给药方案与目标浓度：CsA初始剂量为3~5mg/kg/d，分两次口服。CsA的血药浓度个体差异极大，受食物、合并用药及肝肾功能影响显著。建议在用药后第7天开始监测谷浓度，目标谷浓度应维持在成人150-250ng/mL，儿童100-150ng/mL。若浓度过低无法达到免疫抑制效果，过高则易引发严重毒副作用。2.毒副作用的长期监测与管理：CsA的常见不良反应包括肾毒性、肝毒性、高血压、牙龈增生、多毛及震颤等。其中肾毒性是最需要密切关注的副作用，表现为血肌酐升高、尿素氮升高及尿常规异常。建议每周复查肾功能及尿微量白蛋白。若患者血肌酐较基线升高超过30%，应考虑将CsA减量25%至50%；若血肌酐升高超过50%或出现急性肾损伤，需暂停CsA并寻找替代方案。对于高血压患者，应优选钙通道阻滞剂（CCB）进行降压治疗，避免使用可能加重肾损害的非甾体类抗炎药。3.维持与减停策略：CsA的维持治疗时间对防止疾病复发至关重要。推荐在达到最佳血液学反应（如完全缓解）后，继续原剂量维持6至12个月，随后开始缓慢减量。减量幅度建议为每3个月减少原剂量的10%至15%。总疗程通常不少于2年，部分高危复发患者可延长至3-5年。切忌突然停药，骤停可能导致疾病迅速复发且再次治疗难度显著增加。三、新型免疫抑制药物及联合治疗策略的优化随着对再障发病机制研究的深入，促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）在再障治疗中的地位得到广泛认可，并逐步从后线挽救治疗向一线联合方案前移。此外，针对难治复发性再障的新型靶向药物也在不断探索中。（一）TPO-RA在IST中的联合应用艾曲波帕和海曲波帕是目前在国内获批用于再障治疗的TPO-RA类药物。将TPO-RA加入标准ATG+CsA方案中，可显著提高初治SAA患者的总体反应率，并缩短血细胞恢复的时间。1.适用人群与时机：推荐对于初治的SAA/VSAA患者，特别是基线中性粒细胞绝对值<0.2×10^9/L、血小板<10×10^9/L的极重患者，在启动ATG+CsA的同时联合使用TPO-RA。对于因粒细胞缺乏导致早期感染风险极高的患者，TPO-RA的早期介入有助于降低早期感染死亡率。2.用药剂量与监测：以艾曲波帕为例，成人起始剂量通常为75mg/d，空腹口服（需与含多价阳离子的食物、乳制品或抗酸药间隔至少2小时）。根据血小板计数变化每2周调整一次剂量，最大剂量不超过150mg/d。若血小板计数超过200×10^9/L，应立即减量或暂停用药以防血栓形成。若在最大剂量下持续用药16周仍无血液学反应，应评估为TPO-RA无效并考虑停药。3.肝毒性风险及克隆演变监测：TPO-RA的常见不良反应包括肝功能异常和潜在的克隆演变风险。联合方案使用期间，需每1-2周监测一次肝功能（ALT、AST、总胆红素、直接胆红素）。若ALT或AST升高超过正常上限的3倍，应暂停药物直至肝功能恢复至正常上限1.5倍以内，再以减半剂量重新启动。此外，尽管TPO-RA联合IST并未显著增加整体克隆演变率，但需特别警惕7号染色体异常（-7/7q-）的出现。建议在用药期间及停药后定期复查骨髓细胞遗传学，若发现-7/7q-克隆，应立即停用TPO-RA并重新评估移植指征。（二）大剂量环磷酰胺（HD-CTX）在难治患者中的探索大剂量环磷酰胺（如50mg/kg/d连续4天）因其强大的免疫清除作用，在部分难治性再障患者中显示出挽救治疗的潜力。然而，HD-CTX伴随严重的骨髓抑制期延长、致命性感染风险显著增加以及出血性膀胱炎等毒副作用。本共识建议，HD-CTX不应作为常规首选方案，仅限于对ATG过敏、多线IST治疗后复发且无法进行移植的患者在具备严密监护及强大支持治疗条件的中心内作为探索性挽救方案。使用期间必须强制执行水化、碱化尿液及美司钠解救预防出血性膀胱炎，并备足成分血支持。四、免疫抑制治疗的疗效评估与长期随访体系准确的疗效评估是调整后续治疗策略的基石。再障的IST疗效评估不应仅局限于外周血常规的恢复，更需深入骨髓造血恢复程度及克隆演变状态的综合评价。（一）疗效评估标准与时间节点首次疗效评估通常在IST启动后第3个月进行，此时外周血常规可能尚未完全恢复，但骨髓穿刺应显示造血岛开始增生，淋巴细胞比例下降。第6个月的评估是决定是否维持原方案或启动挽救治疗的关键节点。评估时间节点评估核心指标临床判定标准与后续行动第3个月外周血常规变化、骨髓象早期反应：脱离输血且ANC较基线增加>0.5×10^9/L，继续原方案维持。无反应：血象无改善或需依赖输血，需评估感染控制情况，勿轻易判定无效。第6个月外周血常规、骨髓象、PNH克隆完全缓解（CR）：Hb>100g/L，ANC>1.5×10^9/L，PLT>100×10^9/L，脱离输血。部分缓解（PR）：脱离输血，但未达CR标准，且血象有显著提升。无反应（NR）：仍依赖输血或血象无显著改善，需启动挽救治疗评估。第12个月及以上长期血象稳定、CsA减量情况、细胞遗传学评估CsA减量耐受性。监测有无晚期复发或克隆演变（如MDS/AML转化）。（二）克隆演变的长期监测IST虽然能够解除免疫抑制恢复造血，但并未清除发生突变的造血干细胞克隆。长期随访发现，再障患者在IST后10年内有10%-15%的概率克隆演变为MDS或AML。最常见的细胞遗传学异常为染色体7号单体及复杂核型。分子生物学检测常可发现ASXL1、DNMT3A、RUNX1等基因突变。推荐所有接受IST的患者在治疗启动前及治疗后的每6-12个月进行外周血或骨髓的靶向基因测序（NGS）和染色体核型分析。若出现意义未明的克隆性造血（CHIP），需增加监测频率；若突变基因丰度持续上升或出现高危突变组合，提示可能即将发生形态学转化，应尽早考虑异基因造血干细胞移植。（三）PNH克隆的动态评估约50%的再障患者初诊时存在微小的PNH克隆，绝大多数表现为FLAER检测阴性或低比例阳性。在IST过程中，部分患者的PNH克隆可能扩增。若溶血指标（LDH、网织红细胞计数）进行性升高，且FLAER阳性细胞比例显著增加（特别是>10%），应考虑诊断为AA-PNH综合征。此类患者通常对IST反应良好，但可能并发血栓形成。对于存在显著扩大的PNH克隆且伴有溶血或血栓证据的患者，应在IST基础上尽早引入补体抑制剂（如C5抑制剂依库珠单抗）治疗。五、难治与复发性再障的挽救治疗策略约30%的SAA患者对一线ATG+CsA方案表现为原发无效，另有30%-40%的缓解患者在CsA减量或停药后出现疾病复发。难治与复发不仅导致患者持续暴露于输血及感染风险中，更显著增加铁过载和克隆演变的概率。（一）复发患者的处理原则复发通常定义为达到CR或PR后，血常规再次下降并符合SAA标准，或重新依赖输血支持。1.寻找复发诱因：首先应排查CsA减量是否过快、是否擅自停药、是否新发病毒感染（如CMV、EBV再激活）或接触了骨髓毒性药物/化学物质。2.再次启动原方案：若患者首次IST后获得了较长时间（>2年）的缓解，且耐受性良好，可以考虑再次给予ATG联合CsA的挽救治疗。但二次使用ATG需注意首次使用的制剂类型，通常建议更换动物来源（如首次用兔源，二次可考虑马源，反之亦然），以防严重过敏反应及血清病加剧。同时，二次治疗的感染风险更高，需更为严格地执行保护性隔离。3.联合TPO-RA挽救：若首次方案未包含TPO-RA，复发时强烈建议在ATG+CsA基础上加入TPO-RA，可显著提高二次治疗的有效率。（二）原发无效患者的挽救策略对于一线IST治疗6个月以上无血液学反应的难治性患者，需进行彻底的再评估。包括复查骨髓形态学及活检以排除疾病转化的可能；复查流式细胞术及遗传学以确认是否有新发克隆演变。若确诊为原发难治：1.异基因造血干细胞移植：对于原发难治且年龄<50岁、有合适供者的患者，无论之前是否评估过移植指征，此时均应强烈推荐进行异基因移植。由于长期的输血依赖导致严重的铁过载和脏器功能受损，移植前需积极进行祛铁治疗，并优化预处理方案（如采用减低强度预处理RIC联合氟达拉滨方案）。2.二线免疫抑制挽救治疗：对于无法进行移植的原发难治患者，可考虑尝试新型免疫调节药物或靶向治疗组合。例如，环孢素联合大剂量促红细胞生成素（EPO）及G-CSF的长程维持；或探索性使用阿仑单抗（抗CD52单抗）进行淋巴细胞清除；亦可考虑加入去甲基化药物（如地西他滨、阿扎胞苷）进行表观遗传学调节，尤其是针对存在TET2、ASXL1等表观遗传学突变的患者。但去甲基化药物在低增生性克隆中的使用需极为谨慎，密切监测骨髓抑制情况。六、特殊人群的免疫抑制治疗考量（一）老年再障患者的IST管理对于年龄大于60岁的老年再障患者，生理机能衰退及常合并心血管、呼吸系统等基础疾病，使得他们对ATG的耐受性极差，感染和心血管事件的发生率及死亡率显著上升。针对老年患者，本共识推荐采用减低强度的IST方案。可弃用ATG，单用CsA为基础的方案，并联合TPO-RA及雄激素类药物（如达那唑、司坦唑醇）。若老年患者粒细胞缺乏严重、感染风险极高，可短程使用小剂量糖皮质激素或低剂量兔源ATG（如1.0-1.5mg/kg/d，减短疗程至3天）。治疗期间需严密监测CsA浓度，避免因浓度过高诱发急性肾衰竭或高血压危象。此外，老年患者对成分输血的耐受性差，需维持较高的血红蛋白目标值（如>80g/L）以预防心绞痛及心功能不全。同时需尽早启动祛铁治疗，防止输血性铁过载加重脏器损伤。（二）儿童再障患者的IST策略儿童再障患者中先天性骨髓衰竭综合征的比例相对较高，在启动IST前必须通过详细询问家族史、体格检查（如寻找畸形、色素沉着、指甲发育不良）及基因检测（如DKC1、FANCA等基因）予以排除。先天性再障患者对IST通常无效，且后期发生实体瘤及MDS的风险极高，应优先考虑移植。对于确诊为获得性特发性SAA的儿童，若缺乏HLA完全相合同胞供者，IST是首选方案。儿童对兔源ATG的耐受性相对较好，但儿童使用ATG后发生严重血清病和外周水肿的概率较高，需足量使用激素预防。儿童使用CsA时，由于药物代谢快，可能需要更高剂量的CsA（5-6mg/kg/d）才能达到目标血药浓度，且易出现牙龈显著增生及多毛症，需加强口腔护理及心理疏导。对于儿童患者，TPO-RA的联合应用需严格按照体重调整剂量，儿童艾曲波帕的起始剂量通常为50mg/d，且需严密监测肝功能。长期的IST可能对儿童的生长发育及内分泌系统产生潜在影响，需在随访中定期评估身高、体重及性发育情况。七、支持治疗在免疫抑制治疗全周期中的核心作用IST的疗效不仅取决于免疫抑制药物本身，强有力的支持治疗是保障患者安全度过骨髓抑制期、争取造血恢复时间的绝对前提。支持治疗应贯穿于诊断、IST诱导期及长期随访的全过程。（一）感染预防与控制体系的建立在ATG输注及粒细胞缺乏期间，细菌、真菌及病毒的双重或混合感染是导致早期死亡的主要原因。1.细菌预防：患者进入层流病房或单人隔离病房前需进行彻底的消毒。在预计中性粒细胞绝对值（ANC）将低于0.5×10^9/L期间，推荐预防性使用针对革兰阴性菌的抗生素（如喹诺酮类），并根据本中心耐药菌监测数据调整。一旦出现发热且ANC<0.5×10^9/L，必须在1小时内内启动广谱抗生素经验性治疗，覆盖铜绿假单胞菌等高危致病菌，随后根据血培养及感染灶检查结果降阶梯调整。2.真菌预防：再障患者由于长期粒细胞缺乏及T细胞功能受抑，侵袭性真菌感染（IFI）风险极高。强烈推荐在ATG治疗期间及之后的数周内，常规进行抗真菌预防。可选择泊沙康唑、伏立康唑或伊曲康唑等广谱抗真菌药物。需每周进行血半乳甘露聚糖（GM）及1,3-β-D葡聚糖（G）试验检测，并定期进行高分辨率胸部CT扫描，以尽早发现潜在的真菌感染病灶。3.病毒预防：患者由于免疫受损，极易发生巨细胞病毒（CMV）及EB病毒（EBV）的再激活。建议每周进行CMV-DNA及EBV-DNA的PCR检测。对于预防性抗病毒，可使用阿昔洛韦或伐昔洛韦预防单纯疱疹病毒及水痘-带状疱疹病毒。一旦检测到CMV病毒血症，应尽早启动更昔洛韦或膦甲酸钠抢先治疗，以防CMV肺炎或肠炎导致致死性后果。（二）成分输血与铁过载管理为了维持机体基本氧供及防止致命性出血，成分输血是再障治疗的基础。然而，不规范的输血可能导致严重的同种免疫反应及铁过载。1.输血策略：为防止发热、过敏等非溶血性输血反应，所有血液制品在输注前必须经过辐照（25-30Gy）以灭活淋巴细胞，预防输血相关性移植物抗宿主病（TA-GVHD），并推荐使用白细胞滤器进行滤白处理。对于红细胞输注，通常在Hb低于60g/L或存在明显贫血症状（如心悸、气短）时启动；对于血小板输注，通常在PLT低于10×10^9/L时预防性输注，若存在发热或活动性出血，应将输注阈值提高至20×10^9/L以上。2.祛铁治疗指征与方案：长期依赖输血的患者不可避免地会发生继发性铁过载，过量的铁沉积在心、肝及内分泌腺，严重威胁患者生存。建议在患者累计输注红细胞达到20单位以上，或血清铁蛋白持续>1000μg/L时启动祛铁治疗。祛铁药物可选择口服地拉罗司或去铁酮，或皮下注射去铁胺。地拉罗司因口服便利性优先考虑，起始剂量为20mg/kg/d，根据铁蛋白水平变化每3个月调整剂量。需定期监测肝肾功能及血常规，因为去铁酮存在引起粒细胞减少的风险。对于因铁过载导致心功能不全的患者，需紧急采用持续静脉滴注去铁胺联合强心利尿等综合抢救措施。（三）造血生长因子的辅助应用重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）在再障治疗中的应用具有双重性。一方面，对于严重粒细胞缺乏伴难治性感染的患者，短期使用G-CSF有助于提升中性粒细胞，缩短感染窗口期，降低早期感染相关死亡率。另一方面，长期大剂量使用G-CSF可能加速残存造血干细胞的消耗，并有加速克隆演变的风险。因此，本共识建议，G-CSF仅作为严重感染时的挽救性短期支持手段，不推荐在常规IST治疗中作长程常规维持使用。重组人促红细胞生成素（EPO）及促血小板生成素（TPO）在再障治疗中的疗效有限，在联合了TPO-RA的情况下，通常无需额外使用。八、免疫抑制治疗期间的并发症及远期预后管理（一）晚期并发症的管理除前文所述的感染及克隆演变外，长期接受免疫抑制治疗的再障患者面临多种并发症风险。长期的CsA使用可能导致不可逆的肾间质纤维化及慢性肾脏病（CKD），部分患者可能在治疗数年后进展为终末期肾病（ESRD）。因此，对于长期使用CsA的患者，必须每年评估肾小球滤过率（eGFR）及尿蛋白定量。一旦出现不可逆的肾功能下降，需在权衡再障复发风险与肾衰竭风险后，果断将CsA减量至最低有效维持剂量甚至停药，并更换为其他替代免疫抑制剂（如环磷酰胺低剂量维持或他克莫司）。此外，长期免疫抑制状态显著增加了继发性恶性肿瘤的发生率，尤其是非黑色素瘤皮肤癌、淋巴瘤及宫颈癌等。患者应每年进行皮肤病学评估及常规肿瘤筛查，女性患者需定期进行HPV及TCT联合筛查。接种灭活疫苗（如流感疫苗、肺炎链球菌疫苗）可降低感染风险，但应避免在ATG使用后的半年内接种活疫苗，以防引发严重感染或导致疾病复发。（二）生活质量评估与心理干预重型再障的IST是一个长期且充满挑战的过程。患者在经历长期的骨髓抑制期、感染恐惧、输血依赖及激素副作用（体貌改变等）时，极易出现抑郁、焦虑及创伤后应激障碍（PTSD）。心理干预应作为整体治疗的重要一环。医疗团队需在患者确诊、IST启动初期及随访期内定期进行心理量表筛查。鼓励患者加入病友互助组织，对于中重度心理障碍的患者，应及时转介至精神心理专科进行干预。在疾病达到稳定缓解后，应积极指导患者进行循序渐进的体能康复训练，帮助其重新融入社会和工作岗位。九、免疫抑制治疗向精准医学与个体化治疗的演变随着单细胞测序技术和多组学研究的飞速发展，再障的免疫抑制治疗正在经历从“一刀切”的经验性治疗向“精准分层”治疗的演变。