局灶节段性肾小球硬化诊疗中国专家共识（2026版）

局灶节段性肾小球硬化诊疗中国专家共识（2026版）局灶节段性肾小球硬化（FSGS）并非一种独立的疾病实体，而是一组在光镜下具有特定组织病理学特征的肾小球损伤综合征。随着肾脏病理学、分子生物学及基因组学的飞速发展，医学界对FSGS的发病机制、诊断分型及治疗策略的认识在过去数年中发生了深刻变革。为进一步规范我国FSGS的临床诊疗行为，提高缓解率，延缓终末期肾病（ESRD）的进展，改善患者预后，基于最新国际指南进展及中国人群本土循证医学证据，特制定本共识。一、FSGS的病因学分类与概念演进FSGS的诊断必须建立在详尽的病因学评估基础之上。传统的“原发/继发”二分法已逐渐被基于发病机制的多元分类所取代。本共识推荐采用以下五类病因学分类体系，以指导临床精准干预。1.原发性FSGS（PrimaryFSGS）原发性FSGS被认为与循环通透因子（CirculatingPermeabilityFactor）的存在密切相关，此类因子能够直接破坏足细胞裂孔隔膜的分子结构，导致足细胞脱落和肾小球硬化。患者通常表现为突发的大量蛋白尿，甚至肾病综合征，且对免疫抑制治疗常表现出不同程度的反应。2.遗传性FSGS（GeneticFSGS）随着高通量测序技术的普及，遗传性FSGS在成人及儿童中的检出率显著提升。致病基因主要编码足细胞结构蛋白、裂孔隔膜蛋白、细胞骨架调节蛋白及线粒体功能相关蛋白。遗传性FSGS常表现为家族聚集性、激素抵抗型肾病综合征（SRNS），且对常规免疫抑制剂通常无效，尽早识别可避免不必要的药物毒副作用。3.病毒相关性FSGS（Virus-associatedFSGS）常见病原体包括人类免疫缺陷病毒（HIV）、细小病毒B19及丙型肝炎病毒（HCV）。病毒颗粒或其编码蛋白可直接感染足细胞或诱发局部炎症微环境，导致继发性足细胞病变。其中，HIV相关性肾病（HIVAN）典型表现为塌陷型FSGS，病情进展迅速。4.药物适应性FSGS（Drug-inducedFSGS）长期或大剂量使用某些具有肾毒性的药物可干扰足细胞代谢或直接损伤其细胞骨架。明确涉及的药物包括帕米膦酸二钠、干扰素-α、合成大麻素、非甾体抗炎药（NSAIDs）以及某些靶向抗肿瘤药物。停药后部分患者蛋白尿可得到部分缓解。5.适应性/超滤性FSGS（AdaptiveFSGS）由于肾小球容量负荷过重或肾单位数量绝对减少，残存肾小球长期处于高压、高灌注及高滤过状态，导致足细胞机械应力增加，最终发生形态学改变。常见于肥胖相关性肾小球病、肾发育不良、反流性肾病、单侧肾切除术后或镰状细胞病。此类患者通常表现为非肾病综合征范围内的蛋白尿，且缺乏低蛋白血症等典型NS表现。病因学分类核心发病机制典型临床/病理特征干预策略方向原发性循环通透因子介导的足细胞损伤大量蛋白尿，NS表现，足突弥漫融合免疫抑制治疗，足细胞保护遗传性编码蛋白基因突变致结构/功能异常SRNS，家族史，激素抵抗避免免疫抑制，遗传咨询，靶向干预病毒性病毒直接感染或免疫介导损伤塌陷型多见，HIV/HCV感染史抗病毒治疗为主药物性药物毒性致细胞骨架崩解近期药物暴露史，停药后可逆立即停用可疑药物，支持治疗适应性血流动力学异常致机械应力增加肥胖/肾单位减少，非NS蛋白尿减重，RAS阻断，血流动力学改善二、发病机制的前沿认知FSGS的核心病理生理过程围绕足细胞损伤展开。足细胞作为肾小球滤过屏障的终末结构，其损伤不仅是FSGS的起始事件，也是疾病进展的关键驱动因素。足细胞损伤的分子机制涉及多条信号通路的交织。足细胞裂孔隔膜复合体（如Nephrin、Podocin、CD2AP）的破坏导致滤过屏障通透性增加。此外，细胞骨架重塑异常（synaptopodin、α-actinin-4的去磷酸化）引起足突融合。在原发性FSGS中，循环通透因子的存在仍是目前最主流的假说，尽管其确切分子身份尚未完全锁定，但近年来发现血清可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体与足细胞表面的特异性受体结合，可启动受体酪氨酸激酶信号级联，引发足细胞表型转化和脱落。同时，免疫调节异常在原发性FSGS中扮演重要角色，T细胞亚群失衡（如Th1/Th2偏移）、B细胞产生异常抗体或细胞因子，共同构成了免疫干预的理论基础。在适应性FSGS中，机械牵张应力激活了足细胞和内皮细胞上的机械敏感性离子通道（如TRPC6）及整合素信号通路，诱发局部肾素-血管紧张素系统（RAS）的激活，加剧足细胞表型转分化。三、病理学特征与分型规范肾活检病理检查是确诊FSGS的“金标准”。然而，FSGS的病变在肾内呈局灶性分布，且早期病变仅累及部分肾小球的部分毛细血管袢。因此，充足的活检组织（建议光镜下至少包含20个肾小球）是避免漏诊的物理前提。1.光镜检查（LM）FSGS的基本病变为肾小球毛细血管袢出现节段性的透明样变、硬化及泡沫细胞浸润。病变区域可见足细胞增生、肥大甚至形成假新月体。根据病变在肾小球内的分布位置及细胞特征，哥伦比亚分型仍是目前广泛应用的病理学分型标准，其不仅具有病理形态学意义，更与预后及治疗反应密切相关。2.免疫荧光（IF）原发性FSGS通常无特异性免疫复合物沉积。但在硬化节段内，常可见非特异性IgM和C3的颗粒状或团块状沉积。这一现象被认为是血浆蛋白通过受损滤过屏障漏出并滞留于硬化区的被动结果，而非免疫复合物介导的炎症反应。若存在IgG、IgA或C1q的弥漫性沉积，需高度怀疑继发性或合并其他原发性肾小球疾病（如IgA肾病合并继发性FSGS改变）。3.电镜检查（EM）电镜对于鉴别原发与继发（尤其是适应性及药物性）FSGS具有不可替代的价值。原发性FSGS电镜下表现为弥漫性（通常>80%）足突融合，伴有微绒毛变性及上皮细胞空泡变性。而适应性FSGS的足突融合通常呈局灶性或节段性（通常<50%），这与继发性病因仅造成局部足细胞机械或代谢损伤的机制相符。哥伦比亚分型光镜核心特征常见病因关联临床预后评估非特殊型（NOS）硬化呈节段性，无其他亚型特异性表现各型均可，最常见预后居中，进展速度存在异质性门部型硬化区位于肾小球血管极原发性，适应性（肥胖/高滤过）预后相对较好，进展较慢细胞型节段性内皮细胞增生，管腔闭塞原发性，病毒性（HIV早期）进展较快，对免疫抑制治疗较敏感顶端型病变位于尿极，可见足细胞增生粘连原发性为主对激素反应极佳，长期预后最好塌陷型毛细血管袢塌陷闭塞，足细胞显著增生肥大病毒相关性，原发性，药物性预后最差，极易快速进展至ESRD四、诊断流程与鉴别诊断策略FSGS的诊断并非单一的病理确认，而是一个从临床评估到病理验证，再到病因溯源的系统工程。1.初始临床评估对于表现为蛋白尿（尤其达到肾病综合征范畴）、伴或不伴血尿、高血压及肾功能减退的患者，应详细询问家族史（直系及旁系三代内有无肾脏疾病及耳聋、眼部异常等综合征表现）、用药史（是否长期使用NSAIDs、靶向药、干扰素等）、吸毒史及感染史（HIV检测至关重要）。BMI指数测量及血压监测是必须的物理检查。2.实验室筛查除常规尿蛋白定量、肝肾功能、血脂测定外，需常规进行HIV、HCV、梅毒血清学筛查。若存在低补体血症，需排除狼疮性肾炎或感染后肾小球肾炎继发的FSGS。检测血清免疫固定电泳，以排除轻链沉积病等副蛋白血症相关性肾损害。3.基因检测的适应证与时机基因检测在FSGS诊疗流程中的地位日益凸显。本共识推荐在以下场景下尽早开展基因靶向测序（Panel或全外显子测序）：发病年龄<25岁的激素抵抗型FSGS患者。有明确家族史或表现为综合征型肾损害（如伴发神经性耳聋、眼部异常、皮肤异常）。病理表现为塌陷型且排除了病毒感染，或对标准免疫抑制治疗完全无反应的成年患者。拟行肾移植的原发性FSGS患者（评估复发风险及指导供体选择）。核心检测基因应涵盖：NPHS1（编码nephrin）、NPHS2（编码podocin）、CD2AP、TRPC6、INF2、ACTN4、WT1、COL4A3、COL4A4、COL4A5等。4.继发性病因的排除在未明确排除继发因素前，切勿盲目启动大剂量糖皮质激素治疗。对于肥胖患者（BMI>30kg/m²），若蛋白尿<3.5g/d且电镜提示足突融合<50%，应优先考虑适应性FSGS，干预策略首选减重及RAS阻断，而非免疫抑制。五、治疗策略与方案推荐FSGS的治疗遵循“病因导向、分层干预、综合管理”的原则。治疗目标为实现蛋白尿的完全或部分缓解，维持肾功能长期稳定，防治并发症。（一）原发性FSGS的免疫抑制治疗1.一线治疗：糖皮质激素对于确诊的原发性FSGS（排除遗传、病毒及药物性病因，且病理非塌陷型），大剂量糖皮质激素仍是首选一线方案。剂量与疗程：推荐口服泼尼松1mg/kg/d（最大剂量不超过80mg/d）。疗效评估节点：通常需要足量激素治疗至少4周后方可评估初始反应。若患者蛋白尿明显减少，建议足量维持4-8周后开始规律减量。总疗程建议持续6-9个月。激素抵抗的界定：足量泼尼松治疗16周后蛋白尿仍持续>3.5g/d且无下降趋势，或出现不可耐受的严重副作用，定义为激素抵抗型FSGS（SRNS）。此时需立即切换至二线免疫抑制方案。2.二线治疗：钙调磷酸酶抑制剂（CNI）CNI（环孢素A或他克莫司）是治疗SRNS的重要药物。其不仅具有抑制T细胞免疫活性的全身作用，更重要的是能够直接作用于足细胞，通过稳定细胞骨架结构发挥非免疫学层面的足细胞保护效应。环孢素A：建议起始剂量3-5mg/(kg·d)，分两次口服。需监测血药浓度，维持谷浓度在100-200ng/mL。需高度警惕其肾毒性及血管副作用。他克莫司：起始剂量0.05-0.1mg/(kg·d)，分两次口服。维持谷浓度在5-10ng/mL。与他克莫司相比，致牙龈增生及多毛的副作用较少，但致糖代谢异常的风险较高。3.三线及新型靶向治疗对于激素联合CNI治疗无效或不能耐受的患者，可考虑使用其他免疫抑制剂或新型生物制剂。霉酚酸酯（MMF）：可用于部分原发性FSGS的替代治疗，但单药诱导缓解率偏低，常作为联合方案组分。剂量推荐为1.0-2.0g/d。利妥昔单抗（RTX）：作为抗CD20单克隆抗体，通过清除B细胞发挥作用。多项观察性研究证实其在频繁复发型或难治性FSGS中具有良好疗效。推荐方案为375mg/m²静脉滴注，每周1次，连用4次；或采用1g/次，间隔2周输注的方案。用药前需排查乙肝、结核及潜伏感染。新型足细胞保护剂：随着机制研究的深入，靶向APOL1的小分子抑制剂、双重内皮素-血管紧张素受体拮抗剂（如Sparsentan）在降低蛋白尿方面展现出积极的前景。对于存在高危基因突变的患者，针对性靶向干预是未来的核心方向。（二）遗传性FSGS的治疗原则一旦确诊为单基因突变导致的FSGS，应立即停用无效且有害的免疫抑制剂。对症支持治疗：强化RAS阻断治疗。特定基因的靶向干预：例如对于COQ2、COQ6等辅酶Q10合成通路基因突变者，补充大剂量辅酶Q10可能部分延缓疾病进展。对于COL4A3/4/5突变导致的Alport综合征相关FSGS，应严格遵循Alport综合征的治疗指南。（三）非免疫抑制支持治疗与综合管理无论何种病因，针对蛋白尿、高血压及肾脏纤维化的非特异性支持治疗贯穿FSGS管理始终。1.肾素-血管紧张素系统（RAS）阻断血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）不仅能降低系统血压，更能有效降低肾小球内压，减轻足细胞机械应力，从而非免疫依赖性地减少蛋白尿。适应证：无论是否达到肾病综合征蛋白尿水平，只要无禁忌证，均应启用。用药原则：在患者可耐受的前提下，逐步滴定至最大推荐剂量。用药期间需密切监测血肌酐（上升幅度<基线值的30%可接受）及血钾水平。2.钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）基于最新的大型心血管-肾脏结局试验（CVOT/CKOT）数据，SGLT2i在降低蛋白尿、延缓肾衰竭进展方面展现出卓越的疗效。其通过恢复管球反馈、降低肾小球内压、改善肾小管微环境缺氧及减轻局部炎症纤维化发挥作用。推荐意见：对于eGFR≥20mL/(min·1.73m²)的FSGS患者，无论是否合并糖尿病，均强烈推荐加用SGLT2i。注意事项：用药初期可能出现eGFR轻度一过性下降，需关注泌尿系感染风险及容量不足状态。3.血脂管理与抗凝FSGS合并严重高脂血症可加速肾小球硬化。推荐使用他汀类药物严格控制低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）目标值。对于表现为肾病综合征且血清白蛋白<25g/L的患者，存在高凝状态，需评估血栓风险，必要时给予预防性抗凝治疗（如低分子肝素或华法林，需警惕药物结合蛋白减少导致的药代动力学改变）。4.适应性FSGS的特殊干预针对肥胖或高滤过相关的适应性FSGS，减重是核心干预手段。建议通过生活方式干预（低热量饮食、适度有氧运动）使BMI降至25kg/m²以下。对于重度肥胖且内科减重无效者，可考虑代谢手术评估。必须强调，此类患者盲目使用激素有害无益，甚至会加剧代谢综合征的恶化。六、特殊人群管理1.儿童FSGS管理儿童FSGS多表现为特发性肾病综合征，且激素抵抗的发生率较高。对于儿童SRNS患者，在启动CNI治疗前，强烈建议完善基因检测。若存在明确致病基因突变，应避免长期的激素毒性累积。儿童患者的用药需兼顾生长发育影响，长期大剂量激素可导致生长迟缓、骨质疏松。CNI治疗时，儿童对药物的清除率较高，可能需要相对更高的按体重折算剂量。2.妊娠合并FSGS管理育龄期女性FSGS患者在计划妊娠前需进行充分评估。若疾病处于活动期（大量蛋白尿、肾功能下降或正在使用致畸免疫抑制剂），应采取可靠避孕措施。妊娠时机：建议在蛋白尿完全缓解至少6个月、肾功能稳定正常、停用具有致畸风险的药物（如MMF、RTX需洗脱至少6个月）后方可考虑妊娠。妊娠期用药调整：妊娠期间需停用RAS阻断剂及SGLT2i。血压控制可换用拉贝洛尔、硝苯地平或甲基多巴。若妊娠期疾病复发，可谨慎使用糖皮质激素（避免在孕早期大剂量使用），严重病例可考虑使用硫唑嘌呤。需警惕妊娠期高凝及子痫前期风险，加强多学科联合监护。3.FSGS移植后复发管理FSGS患者肾移植后复发是移植肾失功的重要非免疫学因素。原发性FSGS复发风险显著高于遗传性或适应性FSGS。复发通常发生在移植后数天至数周内，表现为突发性大量蛋白尿。预防与预测：目前尚无绝对可靠的预测指标。既往有肾移植复发史或较快进展至ESRD的原发性FSGS患者，复发风险极高。不推荐预防性使用RTX。治疗策略：一旦确诊复发，应立即启动强化血浆置换（PE）以清除循环通透因子。联合大剂量静脉糖皮质激素冲击及RTX清除B细胞是标准抢救方案。对于难治性复发，可考虑联合CNI或蛋白酶体抑制剂。七、预后评估与随访体系FSGS的预后具有高度异质性，受病理类型、治疗反应、基因背景及依从性等多重因素影响。1.预后预测因子治疗反应：达到蛋白尿完全缓解或部分缓解的患者，其肾脏存活率显著优于治疗无反应者。完全缓解定义为尿蛋白<0.3g/d且肾功能稳定。基线肾功能：诊断时基线eGFR<60mL/(min·1.73m²)或存在慢性肾小管间质重度纤维化者，预后不良。病理类型：塌陷型预后最差，而非特殊型及顶端型预后相对较好。基因背景：存在APOL1高风险基因型（G1/G1,G1/G2,G2/G2）的患者，疾病进展速度更快，且移植后复发风险相对升高。2.规范化随访体系建立长期的随访档案对于FSGS慢病管理至关重要。随访频率：治疗诱导期建议每2