肿瘤免疫治疗疗效评估专家共识（2025版）

肿瘤免疫治疗疗效评估专家共识（2025版）免疫治疗彻底改变了晚期恶性肿瘤的治疗格局。与传统的细胞毒性化疗和分子靶向治疗不同，免疫治疗主要通过解除免疫系统的抑制状态或激活免疫细胞来杀伤肿瘤细胞。这种独特的作用机制导致其疗效评估模式发生了根本性的改变。传统的实体瘤疗效评价标准（如RECIST1.1版）主要基于肿瘤负荷的解剖学变化，无法准确捕捉免疫治疗带来的非典型反应模式，如假性进展、延迟反应和分离反应等。此外，随着新型免疫药物（如双特异性抗体、CAR-T细胞疗法、肿瘤疫苗等）的广泛应用，临床实践中迫切需要一套更为精细、多维且可落地的疗效评估体系。本共识旨在整合最新的循证医学证据、多组学技术进展以及多学科临床经验，为肿瘤免疫治疗疗效评估提供科学、规范、可操作的指导建议。一、免疫治疗特殊反应模式的界定与临床应对免疫治疗起效后，肿瘤微环境会发生剧烈改变，大量T淋巴细胞浸润至肿瘤床，伴随间质水肿和坏死区域增加。这种病理生理过程在影像学上可表现为肿瘤体积的短暂增大或新发病灶的出现。因此，单纯依据肿瘤大小的早期变化可能导致治疗被错误地中断。1.假性进展假性进展是指患者在接受免疫治疗后，影像学检查显示原有病灶体积增大或出现新发病灶，但患者临床状况稳定甚至改善，随后继续治疗影像学显示肿瘤缩小。其核心鉴别点在于临床表现与影像学表现的分离。在2025版的评估实践中，推荐引入免疫相关RECIST标准进行动态监测。对于疑似假性进展的患者，除非出现明显的临床症状恶化或肿瘤相关功能衰竭（如胆道梗阻、气道压迫等），否则建议在4至6周后再次进行影像学评估确认，而非立即判定为疾病进展（PD）并终止治疗。2.分离反应分离反应指在免疫治疗过程中，部分靶病灶出现客观缓解（缩小达到PR或CR标准），而同时另外部分靶病灶或非靶病灶出现明确进展。传统RECIST标准会将此类情况直接归为PD，但在免疫治疗语境下，出现分离反应的患者总体生存期（OS）往往优于单纯PD的患者。对于此类患者，若进展病灶未引起致命风险，且部分病灶处于持续缓解状态，推荐在多学科团队（MDT）评估下，考虑继续原免疫治疗方案，并针对进展病灶进行局部干预（如放疗、消融等）。3.超进展超进展是指在接受免疫治疗后，肿瘤生长速度较治疗前显著加快，表现为治疗失败时间（TTF）小于2个月，且肿瘤体积倍增时间缩短。这是一种潜在的致命性不良反应，需在治疗早期（通常在首次评估时，即治疗后6-9周）进行严格甄别。超进展的判定需对比治疗前基线影像的肿瘤生长动力学。一旦确诊为超进展，必须立即停用免疫治疗，并转换为替代的抗肿瘤方案。老年患者、存在MDM2/MDM4基因扩增或多发转移灶的患者具有更高的超进展风险，在启动免疫治疗前应充分评估并进行基因检测筛查。表1：免疫治疗特殊反应模式及临床应对策略反应模式影像学/临床特征定义评估时间节点临床应对策略建议假性进展肿瘤体积短暂增大或出现新发病灶，伴随中央坏死区扩大，但患者临床症状稳定或减轻治疗后6-12周除非出现不可控的临床症状恶化，否则继续原方案治疗，4-6周后复查影像确认分离反应部分靶病灶客观缓解（PR/CR），同时部分靶病灶或非靶病灶明确进展首次评估及后续动态评估继续原免疫治疗，联合局部治疗手段（放疗/手术）控制进展病灶超进展(HPD)治疗失败时间<2个月，肿瘤生长速率较基线增加>2倍，患者体能状态迅速衰退治疗后6-9周首次评估立即停用免疫治疗，转为化疗/靶向等其他治疗方案，积极支持治疗延迟反应初始治疗几个月内疗效评估为SD（稳定），随后在无治疗改变的情况下缓慢出现肿瘤缩小治疗后3-6个月及以上继续原方案治疗，延长随访间隔，警惕免疫相关不良反应累积二、影像学评估标准的演进与多模态影像应用基于解剖学形态测量的RECIST1.1标准依然是当前临床试验和临床实践的基石，但为了适应免疫治疗的特点，免疫相关RECIST标准对其进行了重要修正。irRECIST引入了“未确认的疾病进展”概念，要求在首次观察到PD时，必须在至少4周后再次进行影像学检查以确认，这一修正有效避免了因假性进展导致的治疗过早中止。然而，单纯的形态学评估仍存在局限性。随着影像技术的迭代，2025版共识强烈推荐在条件允许的情况下，将多模态功能影像学技术纳入免疫疗效评估体系。1.功能磁共振成像（fMRI）与免疫微环境评估扩散加权成像（DWI）可通过表观扩散系数（ADC）值定量反映肿瘤细胞密度和间质水肿情况。免疫治疗起效早期，肿瘤细胞坏死溶解导致细胞密度下降，水分子扩散受限减轻，ADC值会呈现上升趋势。这种功能学变化往往早于形态学缩小。此外，动态对比增强磁共振成像（DCE-MRI）能够评估肿瘤血流灌注和血管通透性。免疫激活导致的血管正常化过程在DCE-MRI上表现为灌注参数的特异性改变，可作为早期疗效预测的潜在指标。2.正电子发射断层扫描（PET-CT）的代谢活性评估氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG）PET-CT通过评估肿瘤组织的葡萄糖代谢水平，在免疫疗效早期评估中展现出显著优势。免疫相关疗效评价标准提出了“代谢反应”的概念。治疗早期（如治疗后4-8周）PET-CT显示靶病灶最大标准化摄取值下降超过25%至30%，通常提示免疫治疗有效，这种代谢反应往往先于解剖学形态的改变。然而，需要警惕的是，免疫治疗引起的局部炎症反应（免疫细胞浸润）同样会摄取FDG，可能导致假阳性。因此，结合形态学和代谢信息的PET-CT影像组学分析，比单一指标更具临床价值。3.影像组学与人工智能（AI）的深度融合影像组学通过从常规医学影像中提取大量高通量的定量特征，将肉眼无法识别的肿瘤微观异质性转化为可分析的数据。在免疫治疗评估中，AI驱动的影像组学模型能够整合肿瘤形状、纹理、边缘特征以及瘤周区域的特征，构建预测免疫治疗疗效的列线图。2025版共识鼓励各级医疗中心建立标准化的影像采集协议，利用深度学习算法自动分割肿瘤病灶，提取多维特征，以期在治疗前基线阶段实现对免疫治疗敏感性的预测，并在治疗早期动态监测微环境变化，实现真正的个体化精准评估。三、液体活检与分子生物标志物的动态监测价值组织活检具有侵入性且难以反复获取，无法实时反映肿瘤克隆进化和微环境动态变化。以循环肿瘤DNA（ctDNA）、循环肿瘤细胞（CTC）和外周血免疫细胞亚群为代表的液体活检技术，为免疫疗效评估提供了高度敏感的实时分子层面视角。1.循环肿瘤DNA（ctDNA）的动态清除ctDNA携带着肿瘤原发灶或转移灶的基因组突变信息，是肿瘤负荷的直接反映。在免疫治疗过程中，外周血ctDNA的动态变化具有极高的预后预测价值。分子影像学反应定义为：在治疗早期（如治疗后4至12周），外周血ctDNA丰度较基线显著下降（通常定义为下降大于50%或降至检测下限以下）。多项前瞻性临床研究证实，早期ctDNA清除的患者，其无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均显著获益。当影像学评估为SD甚至出现疑似PD（假性进展）时，若ctDNA水平持续下降或维持极低水平，则高度提示免疫治疗实际有效，支持继续治疗。反之，若ctDNA水平在早期短暂下降后再次持续上升，或未见明显下降，往往提示原发性或继发性耐药。推荐在免疫治疗基线及每周期治疗后2至4周进行ctDNA高频动态监测，以构建肿瘤负荷的分子演变轨迹。2.循环肿瘤细胞（CTC）与免疫细胞亚群分析CTC检测不仅可计数，还可进行单细胞测序分析其表面标志物。PD-L1在CTC上的表达水平已被探索作为预测免疫检查点抑制剂疗效的补充标志物。此外，外周血T淋巴细胞亚群的动态变化直接反映了机体的免疫激活状态。免疫检查点抑制剂起效后，外周血中CD8+效应T细胞比例通常显著上升，且PD-1+CD8+T细胞的克隆性扩增与临床疗效密切相关。通过多色流式细胞术动态监测外周血CD8+/Treg比例、活化T细胞亚群的变化，可辅助判断免疫系统的激活程度，结合影像学评估可大幅提高疗效判定的准确性。表2：多维度生物标志物在免疫疗效动态监测中的临床价值生物标志物类型样本来源检测技术手段动态变化特征及临床意义推荐监测频率ctDNA丰度外周血血浆高通量测序(NGS)/数字PCR早期显著下降或清零提示有效及长生存；持续上升提示耐药或超进展基线、治疗后每4-6周外周血T细胞亚群外周血全血多色流式细胞术CD8+效应T细胞扩增，Treg比例下降提示免疫激活状态良好基线、治疗后每6-8周血清炎症指标外周血血清常规生化/血细胞分析NLR(中性粒细胞/淋巴细胞比值)持续升高提示预后不良及微环境免疫抑制每次治疗前复诊时肿瘤组织PD-L1表达肿瘤组织活检免疫组化(IHC)TPS/CPS评分较高通常提示对免疫检查点抑制剂更可能获益，但存在时空异质性基线必测，必要时再活检肿瘤突变负荷(TMB)肿瘤组织/血液NGS大Panel测序TMB-H(如>10mut/Mb)患者获益概率增加，但不能作为唯一排除标准基线检测四、免疫相关不良事件与疗效的关联性评估免疫治疗通过激活机体免疫系统产生抗肿瘤效应，但这种非特异性的免疫激活同样可能作用于正常组织，导致免疫相关不良事件。常见的irAEs包括免疫性肺炎、结肠炎、肝炎、内分泌疾病（如甲状腺功能减退、垂体炎）及皮肤毒性等。近年来，越来越多的临床观察和回顾性研究表明，irAEs的发生与免疫治疗疗效之间存在一定的正相关性。1.irAEs作为疗效预测伴随指标多项跨瘤种的大型队列研究显示，经历过任何级别irAEs的患者，其客观缓解率（ORR）、PFS和OS均优于未发生irAEs的患者。尤其是皮肤毒性（如皮疹、白癜风）和内分泌毒性（如甲状腺功能异常），由于易于监测且相对容易管理，其发生与较好疗效的关联性在多项研究中得到重复验证。这种关联性的生物学基础在于，irAEs的出现标志着患者体内免疫系统被成功“解锁”，不仅攻击了正常组织抗原，也同步增强了对肿瘤新抗原的识别和杀伤能力。2.irAEs管理中的疗效评估策略尽管irAEs与疗效相关，但绝不能为了追求疗效而忽视安全性。在irAEs发生期间如何进行疗效评估，是临床实践的痛点。当发生重度（G3-G4）irAEs时，通常需要暂停免疫治疗并给予大剂量糖皮质激素或免疫抑制剂治疗。糖皮质激素的长期使用是否会掩盖或抵消免疫治疗的抗肿瘤效应，目前仍存在争议。2025版共识建议：在处理重度irAEs期间，若患者临床状况允许，应维持原有的影像学评估频率，但需谨慎解读影像学结果。若在使用大剂量免疫抑制剂控制irAEs的过程中，肿瘤出现进展，需鉴别是免疫治疗原发性耐药，还是糖皮质激素抑制了T细胞功能导致的暂时性失效。在irAEs得到有效控制且糖皮质激素逐渐减量至生理剂量以下后，若影像学评估肿瘤仍处于稳定或缓解状态，可考虑重启免疫治疗或更换其他免疫药物，并在重启后4-6周内进行密集的疗效及安全性再评估。五、常见实体瘤免疫疗效评估的差异化考量不同瘤种的肿瘤微环境、免疫细胞浸润特征以及标准治疗模式存在显著差异，因此在应用统一的疗效评估原则时，必须结合具体癌种进行差异化调整。1.非小细胞肺癌（NSCLC）NSCLC是免疫治疗应用最广泛的瘤种之一。在晚期NSCLC中，免疫单药或联合化疗已成为一线标准方案。NSCLC的疗效评估主要基于胸部CT测量肺部靶病灶及转移淋巴结的变化。但需特别注意，NSCLC患者常合并慢性阻塞性肺疾病（COPD）或放射性肺炎，免疫性肺炎的发生率较高且影像学表现复杂。当影像学出现新的磨玻璃影或实变影时，必须鉴别是免疫性肺炎还是肿瘤浸润引起的假性进展。推荐通过结合外周血炎症指标（如CRP、LDH）及ctDNA动态变化进行综合判断。对于驱动基因突变的NSCLC患者，免疫治疗常在后线使用，且易出现超进展，评估周期应适当缩短。2.消化道肿瘤（如肝细胞癌HCC与胃食管交界部腺癌GEJ）在HCC中，传统的RECIST标准无法准确反映靶向或免疫治疗后肿瘤内部的坏死情况。2010年提出的mRECIST标准通过测量动脉期强化的存活肿瘤组织，已被广泛接受。在免疫治疗时代，HCC的评估继续沿用mRECIST标准，但需注意免疫治疗引起的血管正常化可能改变肿瘤强化模式。2025版共识推荐，HCC的免疫疗效评估应采用MRI为主的多参数影像评估，结合ADC值及肝胆特异性对比剂摄取情况，精准区分存活肿瘤与坏死区域。对于GEJ腺癌，由于胃肠道管壁的解剖学特点，单纯测量管壁厚度容易受到炎症水肿的干扰。推荐采用三维体积测量技术替代单维径线测量，并结合口服对比剂充盈造影，提高病灶边界的识别率。同时，胃食管癌常伴有区域淋巴结转移，免疫治疗后肿大淋巴结可能因反应性增生而持续存在，需结合PET-CT代谢活性或穿刺活检进行鉴别。3.黑色素瘤黑色素瘤是对免疫治疗最敏感的瘤种之一，也是最早发现假性进展和延迟反应的瘤种。在黑色素瘤的疗效评估中，皮肤及皮下结节的评估同样重要。建议临床医生使用标尺测量并拍照记录浅表病灶的变化。内脏病灶的评估常采用CT或MRI。由于黑色素瘤极易发生脑转移，且免疫治疗对脑转移灶具有一定的穿透作用，建议在每次疗效评估时常规包含脑部增强MRI检查，以早期识别脑部假性进展或真性进展。对于接受CAR-T或TILs细胞治疗等新型强效免疫疗法的黑色素瘤患者，需警惕细胞因子释放综合征（CRS）引起的全身水肿对影像学测量的干扰，建议在CRS完全消退后1-2周再进行基线后的首次形态学评估。表3：常见实体瘤免疫治疗疗效评估的个性化策略对比癌种类型推荐首选影像学评估手段评估难点及干扰因素特异性评估建议及补救措施非小细胞肺癌胸部增强CT免疫性肺炎与肿瘤浸润、放射性肺炎的影像学重叠结合外周血炎症标志物，采用薄层CT动态观察病灶内部结构变化肝细胞癌多参数MRI(含弥散加权)免疫治疗后血管正常化改变强化模式，导致坏死与存活肿瘤边界模糊强制应用mRECIST标准，测量动脉期强化存活肿瘤；结合MRI肝胆特异期胃食管交界部腺癌消化道造影CT/增强CT胃肠道管壁水肿导致厚度测量误差，反应性淋巴结增生推荐采用三维体积测量法；必要时结合内镜超声评估浸润深度黑色素瘤增强MRI(含脑部)及浅表病灶摄影浅表病灶形状不规则难以单维测量，脑部假性进展多见全身浅表病灶临床摄影记录并测量最长径；脑转移灶需4-6周后复查确认PD六、临床实践中的标准化评估流程与MDT模式为了确保免疫治疗疗效评估的科学性与一致性，各级医疗机构应建立标准化的临床评估路径。规范化的评估不仅关乎患者个体治疗策略的优化，也是真实世界数据积累和临床研究推进的基础。1.基线评估的全面性基线评估是后续所有动态评估的参照锚点，其全面性和准确性至关重要。基线影像学评估必须在开始免疫治疗前28天内完成，推荐采用增强CT或增强MRI，并确保扫描参数和层面厚度在后续随访中保持一致。基线评估不仅需涵盖所有可测量靶病灶和不可测量非靶病灶，还需详细记录患者的体能状态评分（ECOG/PS）、体重变化及基线血清肿瘤标志物水平。强烈建议在基线阶段留取外周血样本进行ctDNA及免疫细胞亚群分析，建立个体化的分子基线档案，以便后续进行同质化对比。2.动态评估周期与节点管理免疫治疗的首次疗效评估通常建议在治疗开始后的6至12周进行（通常为3至4个治疗周期后）。若首次评估结果显示为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD），且患者耐受性良好，建议继续原方案治疗，并在随后每8至12周（或每2至3个治疗周期）进行一次影像学复查。若首次或后续评估出现疑似PD的情况（未确认的PD），必须在至少4至6周后采用相同的影像学技术进行复查确认。对于ctDNA等分子指标，建议每4至6周动态监测一次，以弥补形态学评估在时间敏感度上的滞后性。3.多学科团队（MDT）在复杂疗效判定中