造血干细胞移植预处理方案专家共识（2025版）

造血干细胞移植预处理方案专家共识（2025版）造血干细胞移植（HSCT）是治疗多种恶性与非恶性血液系统疾病的重要乃至唯一根治性手段。预处理作为移植过程的核心环节，其方案的设计与实施直接关系到移植后的植入成功率、疾病复发率及移植相关死亡率（TRM）。随着对疾病生物学特性认识的深入、新型靶向药物及免疫疗法的涌现，传统的预处理方案正在经历从“清髓”到“减低强度”，再到“个体化精准靶向”的范式转变。本共识旨在综合最新临床循证医学证据及国内外前沿进展，为造血干细胞移植预处理方案的规范化、个体化应用提供权威、可落地的临床指导。第一章预处理方案的核心目的与分类预处理的根本目的在于三个方面：一是深度清除recipient体内残存的恶性克隆细胞，最大程度降低移植后复发率；二是强烈抑制recipient的免疫系统，特别是T细胞免疫，为异基因造血干细胞的植入创造“骨髓空间”与“免疫空间”；三是针对特定非恶性疾病（如地中海贫血、自身免疫性疾病等），清除异常造血干细胞，为正常造血重建提供环境。根据骨髓抑制的强度及移植后造血恢复的特点，预处理方案传统上分为三大类：清髓性预处理（MAC）、减低强度预处理（RIC）和非清髓性预处理（NMA）。在2025版共识中，我们进一步引入了“靶向增强型预处理”的概念，即在传统框架内叠加靶向药物，以实现精准清瘤与免疫抑制的双重优化。表1：预处理方案强度分类及特征方案类型核心特征骨髓抑制程度植入速度主要适用人群典型代表方案清髓性(MAC)强烈的细胞毒性，不可逆的骨髓摧毁极高快（2-3周）年轻、脏器功能良好、高危恶性血液病Bu/Cy,TBI/Cy,Bu/Flu减低强度(RIC)适度细胞毒性+强免疫抑制，依赖GVT效应中等中等（2-4周）老年、脏器功能轻度受损、惰性/标危疾病Flu/Mel,Flu/Bu(低剂量)非清髓性(NMA)极低细胞毒性，极强免疫抑制，混合嵌合体常见较低慢（3-6周）老年虚弱、无法耐受高强度化疗、特定非恶性病Flu/Cy/TBI(2Gy),Flu/TBI(2Gy)靶向增强型传统骨架叠加单抗、ADC或靶向药视骨架而定视骨架而定伴有特定基因突变或高表达靶点的恶性血液病Bu/Cy+VEN,Flu/Mel+ADC第二章经典清髓性预处理（MAC）方案的临床应用与优化MAC方案适用于年龄通常在55岁以下（异基因）或65岁以下（自体），且心、肝、肾等主要脏器功能无严重受损的患者。其核心优势在于极高的疾病控制率，劣势在于较高的移植相关毒性和死亡率。2.1全身照射（TBI）为基础的方案TBI具有双重作用机制：既能穿透化疗药物难以到达的庇护所（如中枢神经系统、睾丸），又具备强大的免疫抑制和清瘤效应。经典的TBI/Cy方案通常采用单次或分次TBI（总剂量12-13.2Gy），联合环磷酰胺60mg/kg×2天。在2025版共识中，分次TBI（FTBI）被强烈推荐优于单次TBI，因其能在保持抗白血病效应的同时，显著降低间质性肺炎（IP）和白内障的发生率。针对高危复发患者，FTBI的剂量可个体化提升至14.4Gy，但这需严格限制在肺剂量<8Gy且单次剂量率控制在<10cGy/min的前提下，以避免致死性放射性肺炎。2.2白消安为基础的方案静脉用白消安的问世彻底改变了MAC的药代动力学稳定性。Bu/Cy2（Bu3.2mg/kg/d×4d+Cy60mg/kg/d×2d）是目前全球应用最广泛的非TBI清髓方案。近年来，Flu替代Cy形成的Bu/Flu方案因其更低的黏膜炎和出血性膀胱炎发生率，逐渐成为许多中心的首选。标准剂量为静脉Bu3.2mg/kg/d×4d，联合氟达拉滨30-40mg/m²/d×4d。共识强调，使用Bu/Flu方案时，必须进行白消安血药浓度监测（TDM）。目标稳态血药浓度通常建议维持在900-1100ng/mL，低于此区间可能增加排斥和复发风险，高于此区间则显著增加肝静脉闭塞病（VOD/SOS）和神经毒性风险。第三章减低强度与非清髓方案的现代应用RIC与NMA方案的核心设计理念是将移植的安全性置于首位，通过降低细胞毒性剂量，为高龄或存在合并症的患者开放移植通道。其抗白血病效应高度依赖于移植后供体免疫细胞介导的移植物抗白血病（GVL）效应。3.1RIC标准方案：Flu/Mel氟达拉滨联合美法仑是当前最主流的RIC方案。常用剂量为Flu30mg/m²/d×4d+Mel140mg/m²/d×2d。该方案在急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）的老年患者中表现出色。共识指出，对于体能评分较好且脏器功能可耐受的患者，美法仑的剂量可谨慎提升至180-200mg/m²，以进一步增强清瘤效应，但需警惕重度黏膜炎的发生。3.2免疫抑制剂的基石作用在RIC/NMA方案中，由于骨髓抑制减弱，强烈的免疫抑制显得尤为重要。抗胸腺细胞球蛋白（ATG）或移植后环磷酰胺作为免疫抑制和预防排斥的核心手段，已被广泛整合入方案中。对于替代供体（单倍体或无关供体）移植，采用Flu/Mel联合低剂量TBI（2-4Gy）或联合ATG，能有效促进植入并降低重度急性移植物抗宿主病。共识强调，ATG的剂量必须根据供受体类型、患者年龄及合并症进行精准测算，血清ATG活性谷浓度的动态监测有助于预测排斥及GVHD风险，尤其是CMV再激活风险。第四章特定靶向药物与新型药物在预处理中的整合随着白血病靶向治疗的突破，将靶向药物整合入预处理体系，是2025版共识的重大更新亮点。靶向增强型预处理旨在克服传统放化疗对耐药克隆清除不力的瓶颈。4.1Bcl-2抑制剂（Venetoclax,VEN）在AML中的应用针对伴FLT3、NPM1突变或不良预后基因型的AML，传统MAC方案复发率居高不下。Venetoclax联合去甲基化药物（HMAs）已在一线治疗中取得突破。在预处理阶段，对于存在高危分子学特征或微小残留病（MRD）阳性的患者，推荐在Flu/Mel或Bu/Flu方案基础上，桥接Venetoclax（通常在预处理前3-5天及预处理期间给药，剂量200-400mg/d）。临床数据显示，这能深度清除白血病干细胞，但需严密监测肿瘤溶解综合征（TLS）及长时间骨髓抑制带来的感染风险。4.2CD19/CD22靶向在ALL预处理中的探索对于难治/复发B细胞急性淋巴细胞白血病，单纯依赖化疗预处理极易复发。共识推荐，在TBI/Cy或Flu/Mel方案中，可叠加CD19或CD22单抗药物。例如，在预处理前7天给予CD19/CD3双特异性抗体（Blinatumomab）或抗体偶联药物（如Inotuzumabozogamicin,Besponsa）。这种“体内净化”策略不仅能降低预处理时的肿瘤负荷，还能为移植后的维持治疗建立免疫微环境基础。4.3中枢神经系统白血病的预处理强化对于合并中枢神经系统白血病（CNSL）或具有高CNSL复发风险的患者，单纯依赖TBI可能不足以清除隐匿病灶。共识建议，对于此类患者，预处理期间应保证足量的穿透血脑屏障药物。在TBI方案中，确保分次照射涵盖整个神经轴；在非TBI方案中，可考虑静脉滴注大剂量阿糖胞苷（2-3g/m²）或大剂量甲氨蝶呤，同时配合鞘内注射（阿糖胞苷或甲氨蝶呤联合地塞米松），在预处理期间进行2-3次中枢清除。第五章药代动力学指导下的个体化预处理剂量调整统一标准的剂量方案无法满足所有患者的临床需求。基于药代动力学（PK）和药效学（PD）的个体化调整，是降低TRM、提高疗效的关键步骤。5.1白消安的TDM应用白消安在不同个体间的清除率差异可达2-4倍，这受年龄、体重、肝脏功能及谷胱甘肽S转移酶（GST）多态性影响。所有接受含Bu方案的患者均应在首次给药后（通常在第1剂结束后立即及下次给药前）采血进行TDM分析。共识推荐目标Css（稳态浓度）为：AML/MDS患者：900-1100ng/mLALL患者：600-900ng/mL再生障碍性贫血（AA）患者：200-400ng/mL当浓度偏离目标区间时，应由临床药师主导，基于群体药代动力学模型实时计算并调整次日给药剂量，以确保整个4天疗程的暴露量达标。5.2美法仑与肝肾功能美法仑的代谢高度依赖肾脏排泄和血清蛋白结合率。对于存在中重度肾功能不全（eGFR<50mL/min/1.73m²）的患者，Mel的剂量需按比例下调20%-40%，或改用其他非肾代谢为主的方案。同时，血清白蛋白水平直接影响Mel的游离药物比例，低蛋白血症患者更易发生严重的黏膜及消化道毒性，需在预处理前积极纠正营养状态。5.3硼替佐米在多发性骨髓瘤自体移植中的协同自体造血干细胞移植（ASCT）仍是适合多发性骨髓瘤（MM）患者的一线巩固治疗。标准预处理为静脉Mel200mg/m²。对于高危细胞遗传学异常[t(4;14),t(14;16),del(17p)]或既往达到PR但未达CR的患者，共识推荐可尝试Mel联合硼替佐米（PTD方案）。硼替佐米在Mel前1天及Mel当天给药（1.0-1.3mg/m²），通过抑制NF-κB通路，增强骨髓瘤细胞对Mel的敏感性。但在联合使用时，需严密监测周围神经病变加重及低血压风险。第六章特殊人群及特殊疾病背景的预处理策略6.1老年及虚弱患者对于年龄>60岁或造血干细胞移植特异性合并症指数（HCT-CI）≥3的患者，强烈不建议使用标准MAC方案。RIC方案应作为首选。此外，共识鼓励在RIC前进行老年综合评估（CGA），识别衰弱表型。对于极高风险患者，可采用阶梯式预处理：先给予低剂量化疗降低肿瘤负荷，若患者耐受良好，再序贯Flu/Mel方案，否则转为纯非清髓方案。6.2再生障碍性贫血（AA）的预处理AA患者属于非恶性疾病，预处理的目的是免疫抑制而非清瘤。传统的Cy50mg/kg×4d方案因心脏毒性和严重感染风险已逐渐被淘汰。目前共识首选方案为Flu30mg/m²/d×4d+Cy50mg/kg/d×4d（或低至15-30mg/kg以降低毒性）+ATG（兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白2.5-3.5mg/kg/d×2-4d）。对于单倍体相合移植治疗AA，必须采用极其强效的免疫抑制方案以防止排斥。推荐使用Flu/Cy/ATG联合低剂量TBI（2Gy）或全身淋巴结照射（TLI），并在移植后采用环磷酰胺（PTCy）进行强效免疫抑制。6.3地中海贫血及血红蛋白病的预处理此类患者因长期输血导致严重铁过载及脏器功能损害，同时体内存在大量异常红细胞生成。预处理面临极高排斥率及肝损伤风险。共识推荐标准方案为Bu3.2mg/kg/d×4d+Cy50mg/kg/d×4d。在移植前，必须积极进行驱铁治疗，将血清铁蛋白降至1000ng/mL以下。对于高危排斥（如输血量大、脾大）或采用半倍体供体的患者，推荐加入Flu与ATG，形成Thal-BMT方案（Bu/Cy/Flu/ATG），并在预处理前考虑脾切除术或脾动脉栓塞，以减少异常红细胞破坏带来的负荷及移植后脾功能亢进。第七章预处理相关毒性管理及支持治疗预处理不仅是抗肿瘤的核心，也是引发严重器官毒性的导火索。精细化的支持治疗是确保患者平稳度过预处理期的基石。7.1肝静脉闭塞病（VOD/SOS）的防治VOD/SOS是预处理后最凶险的并发症之一，死亡率极高。高危因素包括：既往肝炎史、铁过载、使用高剂量Bu/TBI、二次移植等。预防重于治疗：共识强烈推荐，对于存在2个及以上高危因素的患者，在预处理首日开始即应常规给予去纤苷6.25mg/kgq6h静脉滴注，持续至移植后+30天或直至出院。同时，应严格避免在预处理期间使用具有肝毒性的药物（如部分唑类抗真菌药、大环内酯类抗生素）。治疗：一旦确诊为VOD/SOS且伴有脏器衰竭迹象，应立即给予去纤苷治疗，并积极进行液体复苏与利尿管理，维持合适的中心静脉压，必要时进行血液净化治疗。7.2黏膜炎与消化道毒性管理高剂量放化疗引起的黏膜屏障破坏是细菌易位和感染的主要源头。共识推荐，所有接受MAC方案及包含Mel方案的患者，应从预处理开始含服冰水口腔冷敷疗法（口腔冰块含化，持续30分钟，每天多次），以降低口腔黏膜炎发生率。重组人角质细胞生长因子（帕利夫明）被强烈推荐用于高危患者（如TBI/Cy、Mel200预处理）。推荐剂量为60μg/kg/d，在预处理前3天及移植后3天静脉滴注。此外，早期肠内营养支持及严格的恶心呕吐预防（三联或四联止吐：5-HT3受体拮抗剂+地塞米松+阿瑞匹坦+奥氮平）对维持肠道微生态屏障至关重要。7.3感染预防体系的建立由于预处理导致严重的粒细胞缺乏及黏膜屏障破坏，感染预防必须前置。细菌与真菌：预处理期间即应给予广谱抗菌药物进行肠道清洁（如喹诺酮类）。在预处理前1周即应开始进行抗真菌预防，对于高风险患者，推荐使用泊沙康唑或伏立康唑，但需注意这些药物与Bu、Cy等药物的药物相互作用（特别是CYP3A4代谢途径的竞争）。病毒：所有血清巨细胞病毒（CMV）阳性的异基因移植患者，或供体阳性受体阴性者，均应从预处理后即开始密切监测CMV-DNA。在粒细胞缺乏期，可不必立即开始抗病毒药物，但在植活前一旦出现CMV血症，应立即启动来特莫韦或更昔洛韦进行抢先治疗。EB病毒（EBV）及腺病毒的监测亦不容忽视。卡氏肺孢子虫：移植前即应开始SMZ-TMP预防，每周2-3次，直至移植后6个月或停用免疫抑制剂后。第八章展望与未来发展趋势造血干细胞移植预处理方案正在迈向“精准医学”时代。未来几年内，以下几个方向将成为共识进一步更新的焦点：1.靶向放