高钙血症肿瘤相关危象处理专家共识（2025版）

高钙血症肿瘤相关危象处理专家共识（2025版）高钙血症是恶性肿瘤患者最常见的代谢急症之一，其中肿瘤相关高钙血症约占所有高钙血症病例的40%至50%。随着肿瘤发病率的上升及肿瘤患者生存期的延长，HCM的发病率呈现逐年上升趋势。严重的HCM，即高钙血症危象，可导致患者出现意识障碍、心律失常、肾功能衰竭等致命性并发症，病死率极高。为了规范临床对HCM危象的识别、诊断及急救处理，提升肿瘤危重症患者的救治水平，特组织国内肿瘤内科、急诊科、肾内科、重症医学科等多学科专家，在参考国内外最新临床研究进展及指南的基础上，结合我国临床实际情况，制定本共识。流行病学与病理生理机制恶性肿瘤是导致高钙血症的首要原因，远高于原发性甲状旁腺功能亢进。在成人中，导致HCM的常见恶性肿瘤依次为肺癌（尤其是鳞状细胞癌）、乳腺癌、多发性骨髓瘤、肾癌和头颈部鳞癌。值得注意的是，尽管血液系统肿瘤仅占恶性肿瘤的一小部分，但它们并发HCM的比例相对较高。HCM的发生不仅提示肿瘤负荷大，往往还预示着预后不良，中位生存期通常较短，因此快速、有效地干预具有重要的临床意义。HCM的发病机制主要涉及三个方面，不同类型的肿瘤可能通过单一或多种途径导致血钙升高。掌握这些机制对于制定针对性的治疗方案至关重要。首先是体液性高钙血症，这是最常见的形式，约占HCM病例的80%。肿瘤细胞分泌甲状旁腺激素相关蛋白，PTHrP与骨骼和肾脏中的甲状旁腺激素受体结合，产生类似PTH的生物效应。它通过激活RANKL（核因子-κB受体活化因子配体）通路，促进破骨细胞介导的骨吸收，同时增加肾小管对钙的重吸收，并抑制磷的重吸收，导致高钙低磷血症。鳞状细胞癌（如肺癌、头颈癌）最常通过此机制致病。其次是局部溶骨性高钙血症，约占HCM病例的20%。多见于多发性骨髓瘤、乳腺癌和淋巴瘤骨转移患者。肿瘤细胞在骨髓腔内浸润，通过产生细胞因子（如IL-1、IL-6、TNF-α等），直接刺激破骨细胞活化，导致骨基质溶解和钙释放。这种类型的高钙血症不一定伴有PTHrP升高，且常伴有骨痛和病理性骨折。最后是1,25-二羟维生素D增多型高钙血症，较为少见，主要发生于淋巴瘤（特别是霍奇金淋巴瘤）和一些间皮瘤。肿瘤细胞异常表达1α-羟化酶，将25-羟维生素D转化为活性极高的1,25-二羟维生素D，从而强烈促进肠道对钙的吸收。此外，极少数情况下，肿瘤可异位分泌甲状旁腺激素（PTH），这被称为真正的异位甲状旁腺功能亢进，多见于卵巢癌、肺癌和肾癌。临床表现与诊断评估HCM的临床表现缺乏特异性，且严重程度往往与血钙水平及升高速度相关。当血钙水平轻度升高时，患者可能仅表现为疲乏、无力、厌食、恶心、呕吐等非特异性症状，容易被误认为是肿瘤本身或化疗引起的副作用。随着血钙水平的进一步升高，尤其是进入“危象”状态（通常指校正血钙>3.5mmol/L或14mg/dL），神经系统、心血管系统、肾脏及消化系统的症状将显著加重，危及生命。神经系统方面，患者可出现嗜睡、淡漠、反射减弱、肌无力，严重者进展为意识模糊、昏迷。记忆力障碍和精神异常也是常见表现。心血管系统主要表现为心电图QT间期缩短，严重高钙可诱发心律失常、洋地黄中毒，甚至心跳骤停。消化系统症状包括顽固性恶心、呕吐、便秘、腹痛，部分患者可能伴有急性胰腺炎。肾脏方面，高钙导致肾血管收缩和肾小管受损，出现多尿、烦渴、脱水，进而发展为肾功能不全或肾衰竭。对于疑似HCM危象的患者，必须进行迅速而全面的评估。诊断的确立依赖于实验室检查和影像学评估，并需排除其他原因引起的高钙血症。实验室检查实验室检查是确诊的核心，除了血钙测定外，还需完善一系列相关指标以辅助判断病情严重程度及可能的发病机制。以下是关键检测项目的临床意义分析表：检测项目临床意义与目标异常表现解读血清总钙与校正钙确诊高钙血症的金标准。需根据白蛋白水平校正：校正钙=实测钙+0.8×(4.0-白蛋白)。校正钙>2.75mmol/L为高钙血症；>3.5mmol/L定义为高钙危象。离子钙直接反映具有生物活性的游离钙水平，在酸碱失衡或低白蛋白患者中更准确。直接升高，不受白蛋白结合影响，危象期显著升高。全段甲状旁腺激素用于鉴别原发性甲状旁腺功能亢进与肿瘤相关高钙血症。HCM患者通常受抑或检测不出；iPTH升高提示原发性甲旁亢。PTHrP体液性高钙血症的核心驱动因子检测。水平显著升高提示恶性肿瘤分泌PTHrP（如鳞癌）。25-羟维生素D及1,25-二羟维生素D鉴别维生素D介导的高钙血症（如淋巴瘤）。1,25-二羟维生素D升高见于淋巴瘤；25-羟维生素D升高见于维生素D中毒。肾功能与电解质评估脱水程度、肾功能损害及电解质紊乱（如低钾、低磷、低镁）。常见血肌酐升高、尿素氮升高、低磷血症、代谢性酸中毒或碱中毒。此外，还需检测血磷、碱性磷酸酶（ALP）、血常规、甲状腺功能等，以全面评估患者状态。影像学评估影像学检查主要用于评估骨转移情况及寻找原发病灶。全身低剂量CT（WBLDCT）、核素骨扫描（ECT）或PET-CT是发现骨转移的敏感方法。对于怀疑局部溶骨性病变的患者，应进行疼痛部位的X线或MRI检查，评估病理性骨折风险。对于存在PTHrP升高但原发灶不明的患者，胸部CT、腹部超声或CT有助于发现隐匿的肺癌或肾癌。HCM危象的急诊处理流程HCM危象属于肿瘤急症，处理原则核心在于“扩容、促排、抑骨、治本”。治疗的首要目标是降低血钙水平，缓解症状，保护靶器官功能，并为后续的抗肿瘤治疗争取时间。所有处理措施应在生命体征监测下进行，建议入住ICU或肿瘤重症监护病房进行管理。第一步：容量复苏与水化治疗脱水是HCM危象最常见的并发症，也是加重高钙血症的重要因素。高钙会导致肾小管对抗利尿激素的抵抗，引起多尿和肾浓缩功能受损，导致严重的细胞外液容量不足。补液不仅可纠正脱水，还能通过增加肾小球滤过率（GFR）促进尿钙排泄。推荐首选生理盐水进行初始水化。对于无心肾功能不全的患者，初始补液速度可达200-500mL/h，甚至更高，力争在最初的24小时内输入3000-4000mL液体。治疗过程中需密切监测患者的血流动力学状态、出入量平衡、肺部啰音及下肢水肿情况。对于老年患者或伴有心力衰竭风险的患者，需适当减慢补液速度，必要时联合使用正性肌力药物或进行中心静脉压监测，以避免肺水肿的发生。水化治疗是所有后续药物治疗的基础，若血容量不足未纠正，利尿剂及双膦酸盐的效果将大打折扣。第二步：袢利尿剂的应用在充分水化、血容量恢复的前提下，可使用袢利尿剂（如呋塞米）来进一步抑制钙的重吸收并增加尿钙排泄。呋塞米作用于亨利氏袢升支，破坏钙的浓度梯度，从而促进钙排泄。需要注意的是，噻嗪类利尿剂会增加远曲小管对钙的重吸收，严禁用于HCM患者。袢利尿剂的使用通常在补液后进行，常规剂量为呋塞米20-40mg，静脉注射，每2-4小时一次。使用过程中需严密监测电解质变化，防止发生低钾血症、低镁血症，这些电解质紊乱可能诱发心律失常，加重病情。利尿剂不适用于严重脱水未纠正的患者，否则可能加重肾功能损害。第三步：抑制骨吸收药物（特异性治疗）这是降低血钙水平最有效的措施，主要通过抑制破骨细胞活性来阻断骨钙的释放。目前临床上常用的药物包括双膦酸盐和地舒单抗。1.双膦酸盐类药物双膦酸盐是治疗HCM的传统一线药物，通过与骨骼中的羟基磷灰石结合，被破骨细胞摄取后抑制其功能并诱导凋亡。其中，唑来膦酸因起效快、作用强、持续时间长，被推荐作为首选药物。帕米膦酸二钠也是常用选择。唑来膦酸的推荐剂量为4mg，加入0.9%生理盐水100mL中，静脉滴注至少15分钟以上。帕米膦酸二钠的推荐剂量为60-90mg，加入0.9%生理盐水500mL中，静脉滴注2-4小时。这类药物通常在使用后24-48小时起效，血钙水平在3-7天内达到峰值。双膦酸盐的主要副作用包括一过性发热、肌痛、流感样症状（急性期反应）以及肾功能损害。因此，用药前必须确保患者充分水化，且用药期间需监测肾功能，肌酐清除率低于30mL/min的患者需慎用或减量，并避免与其他肾毒性药物联用。2.地舒单抗（RANKL抑制剂）地舒单抗是一种完全人源化的单克隆抗体，特异性结合RANKL，阻断RANKL与RANK受体的结合，从而强力抑制破骨细胞的形成、功能和存活。与双膦酸盐相比，地舒单抗具有不经过肾脏代谢、起效更快（数天至1周内）、降钙效果更强等优势。对于肾功能不全（肌酐清除率<30mL/min）的患者，地舒单抗是绝对的首选药物。此外，对于双膦酸盐治疗失败或复发的HCM患者，地舒单抗也显示出优异疗效。推荐剂量为120mg，皮下注射，每4周一次，首次用药时可考虑联合负荷剂量。使用地舒单抗需警惕低钙血症的发生，尤其是同时使用低镁血症纠正治疗时，需密切监测血钙和维生素D水平，必要时补充钙剂和维生素D，但在高钙危象急性期严禁补充钙剂。不同抑制骨吸收药物的特性对比如下：药物名称类别起效时间降钙幅度肾功能要求优势与不足唑来膦酸第三代双膦酸盐2-4天强，维持时间长eGFR>30mL/min慎用作用最强，需静脉滴注，有肾毒性风险。帕米膦酸二钠第二代双膦酸盐2-4天中等eGFR>30mL/min慎用安全性较好，但效力弱于唑来膦酸。地舒单抗RANKL单抗1-3天极强无需调整剂量（无需经肾排泄）起效快，适用于肾功能不全，需皮下注射，低钙风险高。第四步：降钙素降钙素是一种多肽激素，通过抑制破骨细胞活性和增加肾脏钙排泄来快速降低血钙。其特点是起效迅速（数小时内生效），但作用维持时间短，且易产生“脱逸”现象（持续使用后效果减弱）。因此，降钙素通常作为高钙危象早期的辅助治疗，用于为双膦酸盐或地舒单抗起效争取时间。常用制剂为鲑鱼降钙素，剂量为4-8IU/kg，肌内或皮下注射，每6-12小时一次。常见副作用包括恶心、面部潮红和注射部位局部反应。由于效果有限且短暂，一般不建议单独使用或长期使用。第五步：糖皮质激素糖皮质激素仅对特定类型的HCM有效，主要用于血液系统恶性肿瘤（如多发性骨髓瘤、淋巴瘤）以及维生素D介导的高钙血症。其机制包括抑制肠道钙吸收、抑制破骨细胞活性以及抗肿瘤效应。对于实体瘤（如肺癌、乳腺癌）引起的HCM，糖皮质激素通常无效，不建议常规使用。若确需使用，可给予氢化可的松200-300mg/日，静脉滴注，或泼尼松40-60mg/日，口服，起效后逐渐减量。使用激素期间需注意监测血糖、感染风险及精神症状。第六步：血液透析对于极度严重的高钙血症（如校正血钙>4.0mmol/L）伴有意识障碍、难治性心力衰竭或严重肾功能衰竭的患者，药物治疗效果往往不佳，此时应立即进行血液透析。使用低钙或无钙透析液进行透析，可在数小时内迅速清除血液中过量的钙，是抢救生命的关键措施。透析治疗虽能快速降低血钙，但若不配合后续的抗骨吸收治疗，血钙极易反弹，因此透析后仍需尽早使用双膦酸盐或地舒单抗。难治性与复发性HCM的处理在临床实践中，部分患者在接受标准剂量双膦酸盐治疗后血钙未能恢复正常，或者在血钙恢复正常后短期内再次升高，这被称为难治性或复发性HCM。对于难治性病例，首先应重新评估诊断是否正确，排除原发性甲旁亢或维生素D中毒等非肿瘤因素。若确认为HCM，可考虑升级治疗方案。例如，将帕米膦酸二钠换为唑来膦酸，或者在唑来膦酸治疗失败后换为地舒单抗。有研究表明，地舒单抗在双膦酸盐耐药的患者中仍具有较高的有效率。对于反复复发的患者，建议在患者一般情况允许的情况下，更早地启动针对原发肿瘤的抗肿瘤治疗，包括化疗、靶向治疗、免疫治疗或内分泌治疗。有效的抗肿瘤治疗能从根本上减少体液因子的分泌或控制骨转移病灶，从而长期控制血钙水平。此外，对于骨转移引起的局部疼痛和高钙，局部放疗也可作为辅助手段，控制局部病灶进展。原发肿瘤的治疗与综合管理处理高钙血症不仅仅是为了纠正生化指标，更重要的是控制肿瘤本身。在积极纠正高钙血症的同时，应尽快组织多学科会诊（MDT），评估患者的肿瘤分期、体能状态及预后，制定个体化的抗肿瘤治疗方案。对于化疗敏感的肿瘤（如淋巴瘤、小细胞肺癌、生殖细胞肿瘤等），尽快启动化疗往往能迅速缓解HCM。对于激素受体阳性的乳腺癌患者，内分泌治疗是控制疾病的重要手段。对于多发性骨髓瘤，使用蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米）和免疫调节剂（如来那度胺）不仅控制原发病，也能有效改善骨代谢。姑息治疗在HCM的管理中也占有重要地位。对于终末期肿瘤患者，高钙血症往往反复发作且难以纠正。此时，治疗的目标应转向提高生活质量，缓解恶心、呕吐、疼痛等症状，减少不必要的有创检查和过度治疗。加强营养支持，维持水电解质平衡，进行心理疏导，都是综合管理的重要组成部分。特殊人群的关注点1.肾功能不全患者肾功能不全是HCM常见的并发症，同时也是限制双膦酸盐使用的主要因素。对于轻中度肾功能不全患者，唑来膦酸需延长滴注时间（如从15分钟延长至30分钟以上）或减少剂量。对于重度肾功能不全（eGFR<30mL/min）或透析患者，严禁使用双膦酸盐，地舒单抗是唯一安全有效的降钙药物。2.心功能不全患者此类患者对容量复苏极为敏感，极易发生急性左心衰竭。在补液过程中需严格监测中心静脉压（CVP）或肺动脉楔压（PAWP），必要时联合强心药物。利尿剂的使用需更加谨慎，应在补液充足的前提下小剂量、短时间使用，以避免过度利尿导致的血容量不足和肾功能恶化。3.老年患者老年人脏器储备功能下降，药物代谢减慢，对药物副作用耐受性差。在治疗过程中应适当减慢补液速度，密切监测认知功能和吞咽功能（防止误吸），并注意预防跌倒和压疮。不良反应的监测与预防在治疗HCM的过程中，不仅要关注血钙的变化，还需积极预防和治疗药物相关的不良反应。低磷血症是双膦酸盐和地舒单抗常见的副作用，严重低磷血症可导致呼吸肌无力、溶血和脑病。因此，治疗期间应每日监测血磷水平，对于无症状的中度低磷血症，可口服补充磷剂；对于重度低磷血症或有症状者，需静脉补充磷剂，并监测血钙水平，防止钙磷乘积过高导致异位钙化。下颌骨坏死（ONJ）是双膦酸盐和地舒单抗罕见但严重的并发症。在进行降钙治疗前，建议对患者进行口腔检查，处理潜在的病灶。治疗期间应避免进行侵入性口腔操作（如拔牙、植牙），保持良好的口腔卫生。急性期反应主要表现为发热、寒战、肌痛、关节痛，多见于首次使用双膦酸盐的患者。症状通常较