肿瘤免疫相关不良反应中国专家共识（2026版）

肿瘤免疫相关不良反应中国专家共识（2026版）随着肿瘤免疫治疗在临床实践中的广泛应用，免疫检查点抑制剂已成为多种恶性肿瘤的重要治疗手段。然而，免疫治疗在激活抗肿瘤免疫反应的同时，也可能打破机体免疫稳态，引发一系列免疫相关不良反应。这些不良反应可累及全身任何器官系统，具有发生时间不确定、临床表现复杂、潜在致死性等特点。为了规范国内临床医师对肿瘤免疫相关不良反应的诊治行为，提高患者生存质量，保障治疗安全，特组织国内肿瘤科、呼吸科、消化科、皮肤科、内分泌科、风湿免疫科、神经科、心内科、肾内科及急诊科等多学科专家，在参考国内外最新循证医学证据及既往共识的基础上，结合中国临床实践特点，制定本共识。一、流行病学与发病机制1.1流行病学特征免疫检查点抑制剂通过阻断CTLA-4、PD-1或PD-L1等通路，恢复T细胞的抗肿瘤活性。随着适应症的拓展及联合治疗方案（如“双免疫”联合、免疫联合化疗或靶向治疗）的普及，irAEs的发生率显著上升。临床数据显示，总体irAEs发生率约为60%-80%，其中3级及以上严重不良反应发生率约为10%-15%。联合治疗（尤其是CTLA-4联合PD-1抑制剂）的毒性发生率显著高于单药治疗。此外，不同器官受累频率存在差异，皮肤、胃肠道、内分泌系统最为常见，而神经系统、心血管系统及血液系统的irAEs虽然发生率较低，但致死率较高，需高度警惕。1.2发病机制irAEs的确切发病机制尚未完全阐明，目前认为主要与免疫耐受打破、自身免疫激活、炎症因子风暴及免疫细胞对正常组织的交叉识别有关。T细胞激活与组织浸润：阻断免疫检查点后，T细胞过度激活，可能识别并攻击表达共同抗原的正常组织。自身抗体产生：免疫调节失衡可能导致B细胞活化，产生针对自身抗原的抗体，引发自身免疫样反应。炎症因子释放：活化的免疫细胞释放大量IL-6、IFN-γ等细胞因子，导致组织炎症损伤。微生物组影响：肠道菌群多样性的改变与免疫治疗疗效及毒性（尤其是结肠炎）密切相关，特定菌群可能通过调节全身免疫状态影响irAEs的发生。遗传易感性：HLA基因多态性等遗传背景因素可能增加个体发生特定irAEs的风险。二、irAEs的总体管理原则2.1基础评估与患者教育在启动免疫治疗前，应进行全面的基础状态评估，包括详细的病史采集（特别是自身免疫性疾病史、过敏史）、体格检查以及实验室检查。基线检查项目：血常规、肝肾功能、甲状腺功能、促肾上腺皮质激素（ACTH）、皮质醇、空腹血糖、糖化血红蛋白、心肌酶谱、肌钙蛋白、心电图、胸部CT等。根据患者具体情况，可考虑进行自身抗体谱筛查。患者教育：医护人员应向患者及其家属普及irAEs的相关知识，告知常见症状（如皮疹、腹泻、咳嗽、乏力等）及自我监测方法，强调一旦出现异常症状应立即就医，切勿自行停药或延误治疗。2.2分级诊断标准irAEs的严重程度评估主要依据美国国立癌症研究所（NCI）发布的常见不良反应术语评价标准（CTCAE）最新版本进行分级。分级管理是制定治疗决策的核心依据：1级（轻度）：无症状或仅有轻微症状；仅需临床观察或局部治疗；不需要干预。2级（中度）：需要局部或全身性干预；影响日常生活活动（ADL）。3级（重度）：严重医学后果，但不会立即危及生命；需住院治疗；不能自理ADL。4级（危及生命）：紧急干预危及生命；需紧急治疗。5级（死亡）：死亡与不良反应相关。2.3总体治疗策略irAEs的管理遵循“分级治疗、激素主导、多学科协作（MDT）”的原则。不良反应分级免疫治疗调整糖皮质激素治疗策略后续处理1级继续免疫治疗，密切监测通常不需要使用激素对症支持治疗2级暂停免疫治疗口服泼尼松0.5-1mg/kg/d症状改善至≤1级后，在4-6周内逐渐减量3级永久停用或暂停（视具体器官而定）静脉输注甲泼尼龙1-2mg/kg/d转为口服泼尼松并缓慢减量，减量过程至少4-6周4级永久停用免疫治疗静脉输注甲泼尼龙1-2mg/kg/d，甚至冲击治疗若48-72小时无改善，考虑加用免疫抑制剂2.4糖皮质激素的应用细节糖皮质激素是治疗中重度irAEs的一线药物。起始剂量：2级irAEs通常推荐口服泼尼松0.5-1mg/kg/d；3级及以上推荐静脉甲泼尼龙1-2mg/kg/d。转换时机：静脉激素使用后，待症状显著改善（通常改善至1级或以下）且口服药物可耐受时，转换为等效剂量的口服泼尼松。减量原则：激素减量过快可能导致irAEs复发（反跳现象）。推荐在症状控制后，每1-2周减少剂量10%-20%，总减量时间至少持续4-6周。对于部分难治性或易复发的病例（如免疫性心肌炎、神经系统病变），减量过程可能需延长至8-12周甚至更久。冲击治疗：对于危及生命的4级irAEs（如心肌炎、重症肌无力危象），可考虑给予甲泼尼龙500-1000mg/d冲击治疗，连续3-5天后，根据病情逐渐减量。2.5激素无反应或复发时的处理若在使用足量激素48-72小时后症状未改善甚至加重，或激素减量过程中复发，应视为“激素耐药”或“难治性irAEs”，需尽早启动二线免疫抑制剂治疗。常用药物：英夫利西单抗（IFX）、麦考酚钠（MMF）、环磷酰胺（CTX）、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）、他克莫司、托珠单抗等。选择依据：根据受累器官选择特异性药物。例如，英夫利西单抗常用于难治性腹泻/结肠炎，但禁用于活动性肝炎或结核患者；麦考酚钠常用于肝炎、肺炎或肾炎；IVIG常用于神经系统病变。三、常见系统特异性irAEs的管理3.1皮肤及其附属器毒性皮肤不良反应是发生最早（中位时间2-3周）、发生率最高的irAEs，包括皮疹、瘙痒、白癜风、斑秃、银屑病样皮疹等。严重者可出现史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）或中毒性表皮坏死松解症（TEN）。1-2级皮疹：继续免疫治疗。建议使用强效或中效外用糖皮质激素（如氢化可的松乳膏、卤米松乳膏）及口服抗组胺药物（如西替利嗪、氯雷他定）。若瘙痒严重，可加用加巴喷丁或普瑞巴林。3级皮疹：暂停免疫治疗。口服泼尼松0.5-1mg/kg/d。待皮疹消退至1级后激素减量，可考虑重启免疫治疗。4级皮疹（SJS/TEN）：永久停用免疫治疗。立即转诊至烧伤科或皮肤科病房，静脉使用甲泼尼龙1-2mg/kg/d甚至冲击治疗，联合IVIG或环孢素。支持治疗极为关键，预防感染及体液流失。3.2消化系统毒性主要表现为免疫检查点抑制剂相关性结肠炎/腹泻，是最常见的导致治疗中断的原因之一。此外还包括肝炎、胰腺炎等。3.2.1腹泻/结肠炎诊断：需排除感染性腹泻（艰难梭菌、CMV等）。对于3级及以上腹泻，推荐行内镜检查及活检，典型病理表现为隐窝炎、隐窝脓肿及淋巴细胞浸润。1级：密切观察，调整饮食（低渣、低乳糖），口服洛哌丁胺等止泻药，继续免疫治疗。2级：暂停免疫治疗。口服泼尼松0.5-1mg/kg/d。若持续超过3-5天无改善，按3级处理。3-4级：永久停用或暂停免疫治疗。住院治疗，静脉甲泼尼龙1-2mg/kg/d。难治性处理：对于激素耐药的结肠炎，推荐使用英夫利西单抗（5mg/kg，第0、2、6周，随后每8周一次）。若英夫利西单抗禁忌或无效，可选用维多珠单抗（VDZ）。3.2.2免疫性肝炎监测：定期监测ALT、AST、ALP、胆红素。2级（ALT/AST>3-5倍正常上限或胆红素>1.5-3倍正常上限）：暂停免疫治疗，口服泼尼松0.5-1mg/kg/d。3-4级（ALT/AST>5-20倍正常上限或胆红素>3-10倍正常上限）：永久停用免疫治疗，静脉甲泼尼龙1-2mg/kg/d。难治性处理：推荐加用麦考酚钠（1-2g/d）。在极少数情况下，可考虑使用他克莫司。3.3内分泌系统毒性内分泌irAEs通常不可逆，常需终身激素替代治疗，但一般不导致免疫治疗永久中断（垂体炎或肾上腺危象除外）。包括甲状腺功能异常、原发性肾上腺功能减退、垂体炎、高钙血症、1型糖尿病等。甲状腺功能异常：甲状腺功能亢进（甲亢）：通常为一过性，无症状者无需特殊处理，有心率过快者可给予β受体阻滞剂。密切监测，常随后转为甲减。甲状腺功能减退（甲减）：TSH升高伴FT4降低时，启动左甲状腺素替代治疗。垂体炎：临床表现：头痛、乏力、低血压、尿崩症等。处理：出现头痛或视觉改变时行垂体MRI。若出现中枢性甲减或肾上腺皮质功能减退，需进行激素替代治疗（氢化可的松）。对于垂体炎引起的占位效应或严重头痛，可使用泼尼松0.5-1mg/kg/d治疗。原发性肾上腺皮质功能减退：诊断：皮质醇降低、ACTH升高、电解质紊乱（低钠、高钾）。处理：立即补充糖皮质激素（氢化可的松），如有盐皮质激素缺乏则加用氟氢可的松。此类患者常需永久停用ICIs，直至病情稳定。免疫性1型糖尿病：特点：起病急骤，易发生酮症酸中毒（DKA）。处理：立即启动胰岛素治疗，密切监测血糖。需终身胰岛素替代。3.4呼吸系统毒性免疫性肺炎虽发生率较低（约3-5%），但死亡率高，是免疫治疗相关的致死原因之一。诊断：表现为干咳、呼吸困难、低氧血症。影像学（CT）表现多样，包括磨玻璃影、实变、机化性肺炎样改变等。需排除感染（肺炎、结核）、肿瘤进展、淋巴管癌病、放射性肺炎等。1级：继续免疫治疗，密切随访。2级：暂停免疫治疗，口服泼尼松1-2mg/kg/d。3-4级：永久停用免疫治疗，住院治疗，静脉甲泼尼龙2-4mg/kg/d。对于严重呼吸衰竭，需入住ICU，给予辅助通气。难治性处理：激素无效时，推荐使用英夫利西单抗、环磷磷胺或麦考酚钠。注意：英夫利西单抗在肺炎患者中应用需极其谨慎，因其可能增加感染风险，部分专家推荐首选麦考酚钠或环磷酰胺。3.5心血管系统毒性包括免疫性心肌炎、心包炎、血管炎等。心肌炎虽罕见（<1%），但死亡率高达40-50%，需作为急症处理。诊断：肌钙蛋白升高、心电图改变（新发心律失常、传导阻滞）、超声心动图显示射血分数降低。心脏MRI及心肌活检有助于确诊。处理原则：一旦疑似或确诊，应立即停用免疫治疗。治疗：立即给予大剂量甲泼尼龙（1-2mg/kg/d，甚至冲击治疗）。同时，针对心律失常和心力衰竭进行标准支持治疗。难治性处理：早期（72小时内）加用免疫抑制剂至关重要。推荐联合使用抗胸腺细胞球蛋白（ATG）、麦考酚钠或英夫利西单抗（注意心衰患者禁用英夫利西单抗者需权衡）。阿巴西普或托珠单抗也显示出潜在疗效。3.6风湿免疫系统毒性表现为关节炎、肌痛、肌炎、干燥综合征、血管炎等。关节炎/关节痛：轻者可用NSAIDs；中重度者可暂停ICIs，使用低剂量泼尼松（10-20mg/d）；难治性可加用甲氨蝶呤或来氟米特。肌炎：监测肌酸激酶（CK）水平。严重肌炎伴CK显著升高或吞咽/呼吸肌受累时，需按3-4级处理，使用足量激素，必要时加用免疫球蛋白或他克莫司。3.7神经系统毒性范围广泛，从轻度周围神经病变到致死性脑炎、格林-巴利综合征（GBS）、重症肌无力（MG）等。轻度周围神经病变：对症处理（加巴喷丁、普瑞巴林），继续免疫治疗。重症肌无力：参照神经内科MG治疗。使用溴吡斯的明及糖皮质激素。禁用氟喹诺酮类及大环内酯类抗生素（可能加重病情）。危象者需血浆置换或IVIG。脑炎/脑膜炎：立即停用ICIs，大剂量激素，联合抗病毒治疗（排除病毒性脑炎）。激素无效者使用血浆置换或环磷酰胺。格林-巴利综合征：停用ICIs，首选血浆置换或IVIG，辅助使用激素。3.8肾脏毒性免疫性肾炎通常无症状，表现为血肌酐升高，伴或不伴蛋白尿。诊断：需行肾活检确诊，典型病理为间质性肾炎伴T细胞浸润。排除肾前性、肾后性及其他药物因素。1级：继续免疫治疗，监测肾功能。2级：暂停免疫治疗，口服泼尼松0.5-1mg/kg/d。3-4级：永久停用免疫治疗，静脉甲泼尼龙1-2mg/kg/d。难治性处理：加用麦考酚钠或环磷酰胺。3.9血液系统毒性包括溶血性贫血、免疫性血小板减少症（ITP）、中性粒细胞减少、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）等。ITP：参照ITP诊疗指南。2级以上暂停ICIs，使用激素或静脉丙种球蛋白。难治性可使用促血小板生成药物（TPO-RAs）或利妥昔单抗。溶血性贫血：激素治疗，难治性使用利妥昔单抗或环孢素。HLH：病情凶险，需依据HLH-2004方案化疗（如依托泊苷+地塞米松）。3.10眼部及耳部毒性眼部：包括葡萄膜炎、干眼症、结膜炎。轻度局部使用激素眼药水；中重度需全身激素，请眼科会诊。耳部：感音神经性耳聋较为罕见，需使用激素冲击治疗，尽可能保留听力。四、特殊人群的管理4.1基线合并自身免疫性疾病的患者既往患有自身免疫性疾病（如类风湿关节炎、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮等）的患者并非免疫治疗的绝对禁忌症，但irAEs复发或加重的风险显著增高。评估：在治疗前请风湿免疫科或相关专科会诊，评估疾病活动度。预防：部分专家建议在基线疾病活动度高时，可预防性使用小剂量激素或免疫抑制剂控制病情后再启动免疫治疗。监测：治疗期间需加密监测频率（每2-4周一次）。处理：一旦出现复发，通常按照irAEs分级处理，可能需要升级原基础治疗方案。4.2器官移植受者实体器官移植后接受免疫治疗存在极高的移植物排斥反应风险（尤其是肝移植和肾移植），且排斥反应往往难以控制，死亡率极高。风险告知：必须进行极其严格的知情同意，告知致死性风险。治疗选择：仅在无其他标准治疗方案且肿瘤进展迅速、危及生命时，在多学科严密监护下考虑使用。管理策略：需在移植科医生指导下调整免疫抑制方案。通常建议维持或加强基础免疫抑制（如他克莫司、麦考酚钠），并密切监测移植物功能。一旦发生排斥，大剂量激素是首选，但效果往往有限。4.3老年及体弱患者老年患者（≥65岁或≥75岁）生理机能减退，合并症多，药物代谢动力学改变。风险：irAEs的发生率与年轻患者相当，但严重程度及处理难度可能增加。管理：同样遵循分级治疗原则，但在使用激素时需更密切关注骨质疏松、血糖、血压、感染及精神状态等副作用。减量过程应更缓慢。4.4妊娠与哺乳期妊娠：动物实验显示ICIs具有胚胎毒性，妊娠期妇女应避免使用。若在使用期间意外怀孕，应充分评估风险，通常建议终止妊娠。哺乳：:不建议在治疗期间哺乳，因药物是否通过乳汁分泌尚不明确。五、免疫治疗再挑战在发生irAEs并经治疗恢复后，是否可以重新开始免疫治疗（再挑战），是临床面临的常见难题。5.1再挑战的指征与禁忌考虑再挑战的情况：原irAEs为1-2级，且已完全恢复至基线水平。肿瘤对免疫治疗反应良好（PR或CR），且目前无其他有效替代治疗方案。原irAEs为非致死性器官受累（如皮肤、甲状腺）。永久停药的情况（通常不建议再挑战）：发生过3-4级irAEs，特别是神经系统、心脏、肺部毒性。激素治疗时间过长（>12周）或激素减量过程中反复复发。危及生命的任何级别irAEs。患者及家属拒绝再挑战。5.2再挑战的策略单药再挑战：若原因为联合治疗（如CTLA-4+PD-1），发生毒性后可考虑仅保留PD-1抑制剂单药再挑战，因CTLA-4抑制剂毒性较大。预防性用药：在再挑战前，对于特定高风险患者，可考虑预防性使用小剂量激素或非激素类抗炎药，但需注意可能影响疗效。知情同意：再挑战前必须再次签署知情同意书，明确告知复发风险。六、多学科协作诊疗模式（MDT）鉴于irAEs的复杂性和多系统性，建立多学科协作诊疗模式是提高诊治水平的关键。6.1MDT团队构成核心团队包括肿瘤科医师、专科医师（