多重耐药革兰阴性菌感染治疗专家共识（2026版）

多重耐药革兰阴性菌感染治疗专家共识（2026版）前言随着抗菌药物的广泛应用，细菌耐药性已成为全球公共卫生领域的重大挑战。其中，多重耐药革兰阴性菌的检出率逐年攀升，导致的感染治疗难度大、病死率高，成为临床抗感染治疗的棘手问题。为了规范我国多重耐药革兰阴性菌感染的诊断与治疗，提高临床治愈率，降低病死率，并遏制耐药菌的进一步传播，国内感染病学、临床微生物学、临床药理学及重症医学等多学科专家，基于最新的国内外循证医学证据及临床实践经验，经过多次研讨与修订，共同制定了本共识。本共识旨在为临床医生提供具有可操作性的治疗策略，涵盖病原学特点、耐药机制、药敏检测、治疗原则以及各类具体感染的方案推荐。一、流行病学与耐药机制1.1流行病学现状当前，临床常见的多重耐药革兰阴性菌主要包括：耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌、耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB）、耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌（CRPA）以及嗜麦芽窄食单胞菌。根据最新的全国细菌耐药监测网（CHINET）数据显示，CRE中肺炎克雷伯菌的检出率呈现高位波动或上升趋势，尤其在重症监护病房（ICU）及老年病房中形势严峻。CRAB的检出率虽然在某些地区有所控制，但总体仍维持在较高水平，且常表现为广泛耐药（XDR）甚至全耐药（PDR）。CRPA的检出率相对低于前两者，但其导致的重症感染死亡率依然不容忽视。1.2主要耐药机制革兰阴性菌的耐药机制复杂多样，主要包括以下几种：产生灭活酶或修饰酶：这是最主要的耐药机制，特别是产碳青霉烯酶。碳青霉烯酶主要分为A类（如KPC、GES）、B类（金属β-内酰胺酶，如NDM、VIM、IMP）和D类（如OXA-48-like）。此外，超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）和AmpC头孢菌素酶的持续高产也是导致对第三代、第四代头孢菌素耐药的主要原因。外膜孔蛋白缺失或表达量降低：导致抗菌药物无法进入菌体内部，常与产酶机制协同作用，导致高水平耐药。药物主动外排泵过度表达：将进入菌体的药物主动泵出，降低胞内药物浓度，常见于铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌。生物被膜形成：细菌吸附于生物材料或组织表面形成被膜，极难被免疫系统和抗菌药物清除，常导致导管相关感染迁延不愈。靶位改变：如DNA旋转酶或拓扑异构酶IV突变导致对氟喹诺酮类药物耐药；核糖体靶位改变导致对氨基糖苷类药物耐药。二、微生物学与药敏检测2.1规范标本采集与送检临床医生在怀疑多重耐药革兰阴性菌感染时，必须在抗菌药物使用前采集合格的临床标本。应严格避免污染，尤其是血培养、脑脊液等无菌体液。对于呼吸道感染，应重视采集深部痰液或通过防污染毛刷、肺泡灌洗液获取标本，以提高检出结果的临床指导价值。2.2表型检测与确认实验室应常规进行药敏试验，并依据最新版CLSI或EUCAST标准判定结果。对于碳青霉烯类耐药的肠杆菌科细菌（CRE），建议常规进行碳青霉烯酶表型筛查（如改良碳青霉烯灭活试验mCIM/eCIM）。对于鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌，除常规药敏外，对于多粘菌素类药物的药敏检测应采用肉汤微量稀释法（BMD）或琼脂稀释法，纸片扩散法及E-test法可能导致假耐药或假敏感。2.3耐药机制的分型有条件的医疗机构推荐开展分子生物学检测，明确碳青霉烯酶的类型（如KPC、NDM、OXA-48等）。这对于精准选择抗菌药物至关重要，例如，头孢他啶/阿维巴坦对KPC和OXA-48-like酶有效，但对金属β-内酰胺酶（NDM等）无效；而氨曲南/阿维巴坦则可用于覆盖产金属酶的菌株。三、治疗原则与抗菌药物应用策略3.1抗感染治疗的基本原则早期、足量、足疗程：一旦确诊或高度疑似重症感染，应立即根据流行病学背景和患者风险因素进行经验性治疗，随后根据药敏结果及临床反应调整为目标治疗。降阶梯治疗策略：在经验性治疗覆盖了可能病原体后，一旦获得明确的病原学结果和药敏结果，应及时换用针对性更强、抗菌谱更窄的药物，以减少选择性压力。大剂量与优化给药：对于多重耐药菌感染，常规剂量往往难以达到感染部位的抑菌浓度。应根据药物的药代动力学/药效学（PK/PD）参数，增加给药剂量、延长输注时间（如β-内酰胺类延长至3-4小时）或持续输注。联合治疗与单药治疗的权衡：对于CRE、CRAB等高耐药菌引起的重症感染（如脓毒症、脓毒性休克），推荐联合用药以降低病死率；对于非重症或低毒力菌株引起的感染，若药敏提示敏感药物，可考虑单药治疗。3.2常用抗菌药物的PK/PD目标针对革兰阴性菌感染，不同类别的抗菌药物有其特定的PK/PD靶值，临床应尽量通过治疗药物监测（TDM）或调整给药方案以达到这些靶值。抗菌药物类别PK/PD指标目标值给药策略建议β-内酰胺类(青霉素、头孢、碳青霉烯)%T>MIC40%-50%(重症需100%)延长输注时间(3-4h)或持续输注β-内酰胺酶抑制剂复合制剂%T>MIC50%-100%延长输注时间，大剂量给药氟喹诺酮类AUC/MIC或Cmax/MICAUC/MIC>125-250日剂量单次给药氨基糖苷类Cmax/MIC8-10日剂量单次给药，注意监测肾毒性多粘菌素类AUC/MIC>10-20(稳态AUC)负荷剂量，维持剂量，建议TDM四环素类(替加环素)AUC/MIC>6-17首剂加倍，维持剂量四、耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（CRE）感染的治疗CRE感染的治疗是临床难点，药物选择需结合药敏结果及耐药酶型。4.1药物选择依据对碳青霉烯酶敏感且MIC值较低（如美罗培南MIC≤8mg/L或亚胺培南MIC≤4mg/L）的菌株：若大剂量碳青霉烯类联合其他敏感药物（如多粘菌素、替加环素、磷霉素、氨基糖苷类）可能有效，但需评估患者免疫状态及感染严重程度。产KPC酶菌株：首选头孢他啶/阿维巴坦。该药物在多项研究中显示出优于多粘菌素联合方案的疗效和安全性。若对头孢他啶/阿维巴坦耐药或不可及，可考虑使用美罗培南/法硼巴坦或亚胺培南/雷利巴坦。产金属β-内酰胺酶（NDM、VIM、IMP）菌株：头孢他啶/阿维巴坦无效。首选头孢地尔（铁载体头孢菌素）。若头孢地尔不可及，可考虑联合治疗方案，如多粘菌素联合替加环素（或依拉环素）、多粘菌素联合碳青霉烯类（大剂量）、或氨曲南联合头孢他啶/阿维巴坦（利用阿维巴坦保护氨曲南不被其他酶水解，氨曲南对金属酶稳定）。产OXA-48-like酶菌株：头孢他啶/阿维巴坦通常有效。替加环素、依拉环素、多粘菌素也是备选方案。4.2联合治疗推荐方案对于CRE引起的重症肺炎、血流感染或腹腔感染，推荐采用以下联合方案之一：1.以新型酶抑制剂为基础：头孢他啶/阿维巴坦联合甲硝唑（针对腹腔感染）或联合氨基糖苷类。2.以多粘菌素为基础：多粘菌素E（黏菌素）联合替加环素（或依拉环素）；多粘菌素E联合大剂量碳青霉烯类（需MIC较低）；多粘菌素E联合磷霉素（针对尿路感染）。3.以替加环素/依拉环素为基础：替加环素联合大剂量碳青霉烯类；替加环素联合氨基糖苷类（需注意肾毒性叠加）。4.3特殊部位感染注意事项尿路感染：磷霉素、氨基糖苷类、呋喃妥因（仅限下尿路感染）可作为单药治疗选择，也可作为联合用药的一部分。头孢他啶/阿维巴坦在尿液中浓度高，也是优选。中枢神经系统感染：由于替加环素脑脊液穿透率极差，不推荐用于脑膜炎治疗。多粘菌素脑脊液穿透率有限，重症时需考虑鞘内或脑室内注射。大剂量美罗培南（2gq8h）联合头孢他啶/阿维巴坦是重要选择。五、耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB）感染的治疗CRAB常表现为XDR或PDR，治疗药物极其有限，病死率极高。5.1治疗策略由于CRAB对几乎所有药物耐药，联合治疗几乎是唯一选择。舒巴坦及其合剂（如氨苄西林/舒巴坦、头孢哌酮/舒巴坦）因其对不动杆菌特有的活性，是治疗的基石。5.2推荐的联合治疗方案1.以舒巴坦为基础的联合：大剂量氨苄西林/舒巴坦（舒巴坦剂量可达6-9g/天）联合米诺环素（或多西环素）；大剂量氨苄西林/舒巴坦联合多粘菌素E。2.以多粘菌素为基础的联合：多粘菌素E联合舒巴坦合剂；多粘菌素E联合替加环素或依拉环素；多粘菌素E联合利福平（仅限严重感染且其他方案无效时，需注意肝毒性及药物相互作用）。3.以四环素衍生物为基础：依拉环素联合多粘菌素E或舒巴坦合剂。依拉环素抗菌活性及组织浓度优于替加环素，在CRAB治疗中地位提升。4.新型药物：头孢地尔在治疗CRAB方面显示出一定潜力，可作为挽救性治疗药物，通常需与其他药物联合使用。5.3给药方案优化舒巴坦：必须使用大剂量。建议氨苄西林/舒巴坦剂量为2.0g-3.0gq6h-q8h（按舒巴坦组分计算）。多粘菌素E：负荷剂量为300mgCBA（约900万IU），维持剂量根据肾功能调整，通常为100-150mgCBAq12h。替加环素/依拉环素：替加环素常规剂量血药浓度低，建议首剂200mg，随后100mgq12h；依拉环素首剂200mg，随后100mgq12h。六、耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌（CRPA）感染的治疗CRPA虽耐药率高，但相较于CRE和CRAB，其治疗选择相对较多，且往往对某些药物仍保持敏感。6.1抗菌药物选择1.敏感药物单药治疗：若药敏结果显示对头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦、环丙沙星、左氧氟沙星、氨基糖苷类中任一药物敏感，可首选该药物单药治疗，但需大剂量给药。2.耐药菌株的联合治疗：若仅对多粘菌素敏感，或属于高危耐药菌株，推荐联合治疗。多粘菌素E联合抗假单胞菌β-内酰胺类（如头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶/阿维巴坦）。多粘菌素E联合环丙沙星。β-内酰胺类联合氨基糖苷类（需监测肾功能）。双β-内酰胺类联合：如头孢他啶/阿维巴坦联合氨曲南（针对产金属酶菌株）；哌拉西林/他唑巴坦联合头孢他啶。6.2雾化吸入治疗的辅助应用对于呼吸机相关性肺炎（VAP），特别是静脉给药难以在肺实质达到有效浓度时，可考虑辅助使用吸入性抗菌药物（如吸入多粘菌素E甲磺酸钠、吸入妥布霉素、吸入阿米卡星）。这通常作为静脉联合治疗的一部分，不建议单独用于重症CRPA感染。七、嗜麦芽窄食单胞菌感染的治疗嗜麦芽窄食单胞菌通常对多种抗菌药物天然耐药，包括碳青霉烯类和大多数三代头孢菌素。7.1首选药物1.复方磺胺甲噁唑（TMP-SMX）：是治疗嗜麦芽窄食单胞菌感染的首选药物。必须使用大剂量，通常为TMP15-20mg/kg/d，分2-3次静脉或口服给药。2.β-内酰胺酶抑制剂复合制剂：头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸通常具有较好的体外活性，可作为联合治疗或单药治疗替代选择（需根据药敏）。3.氟喹诺酮类：左氧氟沙星、莫西沙星（活性通常优于环丙沙星）在药敏敏感时可选用。7.2联合治疗方案对于重症感染或TMP-SMX耐药或无法耐受时，推荐联合治疗：TMP-SMX联合头孢哌酮/舒巴坦。TMP-SMX联合左氧氟沙星。替卡西林/克拉维酸联合头孢哌酮/舒巴坦。四环素类（多西环素、米诺环素）联合TMP-SMX或β-内酰胺类抑制剂合剂。八、特殊人群与特殊部位感染的治疗考量8.1肾功能不全患者肾功能不全患者使用抗菌药物需根据肌酐清除率调整剂量。多粘菌素E、氨基糖苷类：肾毒性显著，需根据eGFR严格减量，并密切监测肾功能。对于重症感染，建议在首剂给予负荷剂量后，根据TDM调整维持剂量。β-内酰胺类：大部分药物需减量，但主要延长给药间隔，而对于重症感染，推荐保持每次给药剂量不变，适当延长给药间隔，或采用延长输注时间策略。头孢他啶/阿维巴坦：肾功能不全时需调整剂量，且阿维巴坦的清除与肌酐清除率相关，需同步调整。8.2中枢神经系统感染治疗多重耐药革兰阴性菌所致的中枢神经系统感染极具挑战性。血脑屏障穿透性：美罗培南、头孢他啶、头孢吡肟、环丙沙星、TMP-SMX穿透性较好。替加环素、多粘菌素穿透性差。给药策略：必须使用最大耐受剂量（如美罗培南2gq8h）。对于多粘菌素，若静脉治疗效果不佳，应考虑鞘内或脑室内注射（需谨慎计算剂量，警惕化学性脑膜炎）。疗程：通常需4-6周或更长，需结合临床及影像学学表现决定。8.3老年及儿童患者老年人：生理机能减退，常伴有多种基础疾病，药物清除率下降。选择药物时需考虑药物相互作用（如华法林与头孢菌素类），避免使用肾毒性明显的药物，或在使用时加强监测。儿童：许多新型抗菌药物（如头孢他啶/阿维巴坦、头孢地尔、依拉环素）在儿童中的应用数据有限。需充分评估利弊后使用，并尽量参照说明书或最新循证证据调整剂量。九、抗菌药物管理（AMS）与感染预防控制9.1抗菌药物管理（AMS）治疗多重耐药革兰阴性菌感染不仅仅是药物的选择，更是一个系统的管理过程。会诊制度：建立疑难危重感染及多重耐药菌感染的感染科临床药师多学科会诊（MDT）制度。目标导向治疗：紧密结合药敏结果，及时停用不必要的广谱抗菌药物，实施降阶梯治疗。TDM监测：对治疗窗窄、毒性大的药物（如万古霉素、多粘菌素、氨基糖苷类、部分β-内酰胺类）开展治疗药物监测，实现个体化给药。9.2感染预防控制多重耐药菌的传播防控与治疗同等重要。接触隔离：一旦确诊多重耐药革兰阴性菌感染或定植，应立即实施接触隔离措施，包括单间隔离或床边隔离，并在床头卡、病历夹上做明显标识。手卫生：强化医护人员手卫生依从性，是阻断传播的最有效手段。环境清洁与消毒：加强对患者周围高频接触物体表面（如床栏、监护仪、门把手）的清洁与消毒，特别是对CRAB感染者，建议使用含氯消毒剂或过氧化氢汽化消毒。去定植：对于CRE定植者，目前尚无标准化的去定植方案，不常规推荐肠道去定植，但应注意防止菌群失调。重点在于手卫生和环境控制。主动筛查：在ICU、血液科等重点科室