诺卡菌感染识别与治疗专家共识（2025版）

诺卡菌感染识别与治疗专家共识（2025版）诺卡菌属是一类需氧、革兰氏阳性、弱抗酸性的分枝状杆菌，广泛存在于土壤、水体及腐物等自然环境中。近年来，随着器官移植、肿瘤化疗、生物制剂应用及人类免疫缺陷病毒（HIV）感染等免疫缺陷人群的不断增加，诺卡菌感染的发病率呈显著上升趋势。然而，由于诺卡菌培养周期长、临床表现缺乏特异性且极易与其他肺部感染或中枢神经系统占位性病变混淆，临床误诊率和漏诊率依然居高不下。此外，不同诺卡菌菌种对药物的敏感性存在显著差异，经验性治疗往往面临失败风险。基于当前临床诊疗的新挑战与新进展，本共识旨在系统规范诺卡菌感染的识别路径、诊断技术与治疗策略，以提升各级医疗机构对该类感染的整体诊治水平。一、病原学与流行病学特征诺卡菌属于放线菌纲、放线菌目、诺卡菌科。目前临床上通过分子生物学技术鉴定的诺卡菌属已超过100个菌种，其中对人类致病的主要菌种包括星形诺卡菌、皮疽诺卡菌、巴西诺卡菌、豚鼠耳炎诺卡菌、新星诺卡菌及假巴西诺卡菌等。不同菌种在地理分布、致病力及耐药表型上存在明显异质性。例如，皮疽诺卡菌多引起侵袭性感染且对多种常用抗菌药物天然耐药；巴西诺卡菌多见于热带和亚热带地区，常引起皮肤和软组织感染。诺卡菌主要通过呼吸道吸入或皮肤外伤直接接种侵入人体。人与人之间的直接传播极为罕见。流行病学数据显示，诺卡菌病多为散发，但在免疫缺陷人群中可呈现高发态势。宿主的免疫状态是决定感染发生及预后的关键因素。细胞免疫缺陷是诺卡菌感染最主要的危险因素，包括长期使用糖皮质激素（如泼尼松每日剂量≥20mg且持续超过1个月）、烷化剂、抗代谢物、T细胞共刺激抑制剂（如环孢素、他克莫司）以及抗CD20单克隆抗体等。然而，约10%至20%的诺卡菌感染者无明确的基础疾病或免疫缺陷状态，这提示诺卡菌的致病机制不仅依赖于宿主免疫低下，亦与特定菌种的毒力因子（如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶及索状因子）密切相关。二、临床表现与分型诺卡菌感染可累及全身各个器官系统，其临床表现主要取决于感染途径、播散范围及宿主的免疫状态。根据受累部位，临床上主要分为以下几种类型：1.肺诺卡菌病肺部是诺卡菌最常侵犯的器官，约占所有诺卡菌感染的70%以上。起病可呈急性、亚急性或慢性过程。临床表现缺乏特异性，常见症状为咳嗽、咳脓性痰、发热、盗汗、呼吸困难及胸痛。部分患者可伴有咯血，严重者可出现大咯血危及生命。影像学表现呈多形性，胸部高分辨率CT（HRCT）常表现为单发或多发性结节、肿块、实变影，极易形成空洞。若感染波及胸膜，可表现为胸腔积液、脓胸甚至支气管胸膜瘘。由于肺部影像学与肺结核、非结核分枝杆菌（NTM）肺病及肺部恶性肿瘤高度重叠，仅凭影像学难以确诊。2.播散性诺卡菌病诺卡菌具有较强的组织侵袭力，可通过血液播散至全身多个器官。当累及两个或两个以上非相邻器官时，即定义为播散性感染。肺脏是最常见的原发灶，随后可播散至中枢神经系统、皮肤、皮下组织、骨骼、关节、肾脏及眼部等。播散性感染几乎均发生于严重免疫缺陷患者，起病急骤，全身中毒症状重，病死率极高。3.中枢神经系统诺卡菌病中枢神经系统（CNS）诺卡菌感染约占全身感染的20%至30%，是诺卡菌病最严重且致死率最高的临床类型。血源性播散是CNS感染的主要途径，少数由邻近病灶（如中耳炎、鼻窦炎）直接蔓延所致。临床表现以脑脓肿最为常见，亦可表现为脑膜炎、肉芽肿性脑炎或脊髓压迫症。患者可出现头痛、发热、局灶性神经功能缺损（如偏瘫、失语）、癫痫发作及意识障碍。值得注意的是，部分CNS诺卡菌病患者早期可能无明显发热，仅以隐匿性的神经精神症状起病，容易延误诊断。4.皮肤及软组织诺卡菌病此类感染多由皮肤外伤接种引起，多见于免疫功能正常者，常见于巴西诺卡菌感染。临床可表现为蜂窝织炎、脓疱、淋巴管炎及特征性的“足菌肿”。足菌肿表现为无痛性局部肿胀、窦道形成及含有黄色颗粒（诺卡菌颗粒）的脓液排出，病程迁延不愈，可深部侵犯骨骼导致骨髓炎。三、诊断策略与病原学识别诺卡菌感染的确诊依赖于病原学检查。鉴于其临床表现的隐匿性与非特异性，临床医师必须保持高度警惕，尽早启动针对性的病原学检测。1.标本采集与直接涂片高质量的标本是诊断成功的前提。对于疑似肺诺卡菌病患者，应留取深部咳出的合格痰标本、支气管肺泡灌洗液（BALF）或经皮肺穿刺活检组织。对于皮肤感染，应采集脓液、窦道引流液及活检组织。中枢神经系统感染则需采集脑脊液（CSF）。所有标本除进行常规检查外，必须进行革兰染色和改良抗酸染色。诺卡菌在革兰染色下呈多形性、细长分枝状革兰阳性杆菌，可呈现串珠样改变；在改良抗酸染色（使用1%硫酸脱色）中呈弱抗酸阳性，此特征有助于与结核分枝杆菌鉴别。2.培养与菌种鉴定诺卡菌生长缓慢，通常需要2至7天才能在培养基上形成肉眼可见的菌落，部分慢生长菌种甚至需要2至4周。因此，临床微生物实验室在怀疑诺卡菌感染时，必须延长培养时间。标本应同时接种于血琼脂平板、巧克力琼脂平板及沙氏葡萄糖琼脂平板（不含抗生素的SDA），并置于35℃含5%二氧化碳的需氧环境中培养。菌落通常呈干燥、皱褶、粉末状或天鹅绒样，颜色可为白色、黄色或橙色。传统的生化鉴定方法耗时长且准确率有限。目前推荐采用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOFMS）技术进行快速鉴定，其敏感度和特异度均较高。对于无法开展质谱技术的实验室，可提取核酸进行分子生物学鉴定。3.分子生物学检测与宏基因组二代测序分子生物学技术是当前诺卡菌鉴定与分型的金标准。16SrRNA基因测序广泛应用于临床菌种鉴定，但其对某些亲缘关系较近的菌种（如新星诺卡菌与星形诺卡菌）分辨率有限，必要时需测序全长16SrRNA基因或结合其他管家基因（如gyrB、secA1）进行多基因联合系统发育分析。近年来，宏基因组二代测序在诺卡菌感染的诊断中展现出巨大潜力。尤其适用于重症感染、经验性抗感染治疗无效及病原学常规检测阴性的患者。mNGS不受培养限制，可直接从临床标本中提取核酸进行测序，极大缩短了诊断窗口期。对于BALF、脑脊液及深部组织标本，mNGS具有极高的敏感度，不仅能够鉴定到具体菌种，还能发现潜在的混合感染病原体。然而，mNGS检测结果需结合临床谨慎解读，鉴别定植、污染与真实感染至关重要。表1：诺卡菌感染常用诊断方法比较诊断方法敏感度特异度周转时间主要优势主要局限性直接涂片（革兰/改良抗酸染色）低至中等中等1-2小时快速、廉价、可初步提示依赖检验人员经验，易与NTM混淆传统培养与生化鉴定中等中等2-4周可进行体外药敏试验耗时长，易受杂菌污染掩盖MALDI-TOFMS高高1-3天（依赖于培养出菌落）快速、准确鉴定至菌种水平依赖菌落纯培养质谱数据库完整性16SrRNA基因测序高高3-5天菌种鉴定金标准对部分近缘菌种分辨率不足宏基因组二代测序极高高3-7天无偏倚、无需培养、可发现混合感染价格昂贵，需严格区分定植与污染4.血清学及分子标志物辅助检查目前尚无经过充分临床验证的商品化血清学抗体检测用于诺卡菌的常规诊断。血清1,3-β-D葡聚糖检测（G试验）在诺卡菌感染中通常呈阴性，因为诺卡菌细胞壁不含1,3-β-D葡聚糖，这一特点可用于辅助鉴别诺卡菌感染与深部真菌感染。C反应蛋白（CRP）及降钙素原（PCT）在诺卡菌感染患者中通常轻至中度升高，PCT显著升高往往提示合并革兰阴性菌或真菌感染。四、抗菌药物治疗原则与方案推荐诺卡菌感染的治疗强调个体化、长疗程及联合用药原则。治疗方案的选择需综合考虑感染部位、感染严重程度、宿主免疫状态、菌种鉴定结果及体外药敏试验结果。1.经验性治疗在获得病原学鉴定及药敏结果前，应尽早启动经验性抗感染治疗。由于星形诺卡菌复合群最常见且对磺胺类药物敏感，复方磺胺甲噁唑（TMP-SMX）始终是经验性治疗的首选药物。对于重症感染（如播散性感染、CNS感染或严重低氧血症的肺诺卡菌病）或多脏器功能不全患者，应采用联合用药方案。推荐的经验性联合方案为：TMP-SMX联合阿米卡星，或TMP-SMX联合亚胺培南/美罗培南。对于存在肾功能不全或不能耐受氨基糖苷类药物毒副作用的患者，可考虑使用头孢曲松或利奈唑胺替代阿米卡星作为联合用药。2.目标治疗与菌种导向方案一旦获得明确的菌种鉴定及体外药敏结果，应立即由经验性治疗转为目标治疗。不同诺卡菌菌种的耐药表型差异显著，临床医师必须熟悉常见致病菌种的天然耐药特征。表2：常见致病诺卡菌菌种的抗菌药物选择推荐菌种首选药物替代药物备注说明星形诺卡菌复方磺胺甲噁唑（TMP-SMX）阿米卡星、亚胺培南、美罗培南、头孢曲松、利奈唑胺、米诺环素临床最常见，总体对磺胺类敏感；利奈唑胺长期使用需监测血液毒性及周围神经病变。皮疽诺卡菌复方磺胺甲噁唑阿米卡星、头孢曲松、头孢噻肟对亚胺培南天然耐药，临床切忌盲目使用碳青霉烯类药物；常需联合治疗。巴西诺卡菌复方磺胺甲噁唑阿莫西林/克拉维酸、克拉霉素、米诺环素多引起皮肤及软组织感染；对头孢菌素类及碳青霉烯类常耐药。豚鼠耳炎诺卡菌复方磺胺甲噁唑环丙沙星、莫西沙星、克拉霉素对阿米卡星及头孢曲松常耐药；氟喹诺酮类常表现出良好体外活性。新星诺卡菌复方磺胺甲噁唑阿米卡星、亚胺培南、利奈唑胺对头孢曲松常耐药，需根据药敏结果选择。假巴西诺卡菌复方磺胺甲噁唑克拉霉素、阿米卡星对环丙沙星及头孢曲松常耐药；多见于呼吸道及中枢神经系统感染。3.特殊部位感染的治疗考量中枢神经系统感染：由于血脑屏障的存在，抗菌药物在脑组织及脑脊液中的穿透能力是选药的关键。大剂量TMP-SMX在脑脊液中浓度较高，是CNS诺卡菌病的核心用药。若患者因高钾血症或肾功能不全无法耐受足量TMP-SMX，可选用利奈唑胺（脑脊液穿透率可达30%以上）或美罗培南作为联合或替代方案。CNS感染通常需要至少两联甚至三联用药，且疗程必须足够长。对于脑脓肿体积较大（直径>2.5cm）、伴有明显占位效应或药物治疗效果不佳者，应果断请神经外科介入，行立体定向穿刺引流或脓肿切除术。严重肺诺卡菌病及播散性感染：若出现急性呼吸窘迫综合征（ARDS）或血流动力学不稳定，建议初始采用TMP-SMX联合亚胺培南及阿米卡星的三联强化治疗。待病情稳定且药敏结果明确后，再降阶梯为单一或两联口服药物序贯治疗。4.药物相互作用与不良反应监测在实施长疗程治疗过程中，必须高度重视药物的不良反应及药物相互作用。TMP-SMX可抑制肾小管分泌肌酐，导致血肌酐假性升高；同时可引起高钾血症，尤其在慢性肾脏病患者及同时使用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）的患者中更为常见。亚胺培南存在引发中枢神经系统癫痫的风险，若CNS感染患者必须使用碳青霉烯类，建议优选美罗培南。利奈唑胺长期使用（超过2周）需每周监测血常规，警惕骨髓抑制（尤其是血小板减少）及5-羟色胺综合征风险。此外，TMP-SMX与华法林合用会显著增加国际标准化比值（INR），与甲氨蝶呤合用会加重骨髓抑制，必须加强多学科协作管理。五、疗程管理与停药标准诺卡菌感染极易复发，足够疗程的抗菌药物治疗是防止复发的关键。治疗疗程需根据感染部位、宿主免疫状态及临床治疗反应进行动态调整。对于免疫功能正常的单纯皮肤及软组织感染患者，通常疗程为6至12周。对于肺诺卡菌病患者，若免疫状态正常且临床症状及影像学迅速改善，推荐疗程为6个月；若存在基础肺部结构异常（如支气管扩张、肺纤维化）或免疫缺陷状态，疗程应延长至6至12个月。对于中枢神经系统诺卡菌病及播散性感染，由于复发率极高，最短疗程不应少于12个月，部分伴有严重免疫缺陷的患者甚至需要12至18个月的长程治疗。在器官移植受者中，免疫抑制剂的长期使用决定了其高复发风险。原则上，在诺卡菌治疗期间不应轻易停用基础免疫抑制剂，以免诱发同种异体移植物排斥反应，但必须在保证移植物存活的前提下，尽量降低免疫抑制强度，尤其是减少糖皮质激素和钙调磷酸酶抑制剂的剂量。待诺卡菌感染彻底控制且疗程结束后，可考虑恢复原有的免疫抑制方案。停药标准不能仅依赖于单一指标，必须综合评估。要求临床症状完全消失，炎症指标（CRP、PCT等）恢复正常，且连续两次间隔4周以上的影像学复查提示病灶稳定或完全吸收。对于CNS感染患者，增强MRI必须显示脓肿壁完全塌陷、水肿带消失且无强化残留。六、外科干预的综合评价尽管抗菌药物治疗是诺卡菌感染的基石，但外科干预在特定临床场景中具有不可替代的作用。对于肺诺卡菌病，当表现为厚壁空洞且内科保守治疗无效，或合并大咯血危及生命时，应行肺叶或肺段切除术。对于疑似肺部恶性肿瘤且无法通过穿刺活检明确诊断的周围型孤立性结节，胸腔镜下肺楔形切除既能明确诊断又能达到治疗目的。在皮肤及软组织诺卡菌病中，尤其是足菌肿，广泛的外科清创去除坏死组织及窦道，是防止感染向深部骨骼蔓延及减少复发的重要手段。对于深部组织脓肿（如脑脓肿、肝脓肿、腰大肌脓肿），经皮穿刺引流或外科切开引流能够迅速降低病灶内压力，改善局部血供，促进抗菌药物渗透，并获取高质量的组织标本进行病原学检查。因此，诺卡菌感染的管理必须自始至终贯彻“内外科联合”的多学科协作（MDT）理念。七、特殊人群与合并感染管理诺卡菌感染患者常因自身免疫性疾病而长期使用激素或免疫抑制剂。在治疗诺卡菌感染的同时，必须对原发病进行精细化管理。例如，在系统性红斑狼疮（SLE）患者中，诺卡菌感染常在疾病活动期大剂量激素冲击治疗后发生，此时应缓慢降低激素剂量，避免因激素骤停导致原发病反跳，同时避免高剂量激素持续抑制巨噬细胞功能而加重诺卡菌感染。在HIV感染者中，诺卡菌感染多发生于CD4+T淋巴细胞计数低于200/μL的进展期患者。此类患者常合并巨细胞病毒（CMV）感染、肺孢子菌肺炎（PJP）或结核分枝杆菌感染。联合抗逆转录病毒治疗（ART）能够促进免疫重建，是降低诺卡菌感染复发率的重要辅助手段。然而，若ART启动过早，可能诱发免疫重建炎症综合征（IRIS），导致临床病情恶化。因此，建议在针对诺卡菌的抗感染治疗有效且病情稳定后，再启动或优化ART方案。此外，诺卡菌与NTM（尤其是鸟分枝杆菌复合群）的合并感染在肺部结构性病变患者中并不少见。两者的临床表现及影像学特征极为相似，且均需要长疗程多药联合治疗。此时，必须通过mNGS或多次培养明确各自病原体地位，并根据药敏结果制定能够同时覆盖两种病原体的抗感染方案，避免盲目叠加药物导