2026骨肉瘤双抗联合靶向治疗临床课件

临床研究进展汇报骨肉瘤双抗联合靶向治疗临床进展双特异性抗体·PD-1联合靶向临床研究汇报时间：2026CONTENTS课程导览沿「困境—破局—证据—展望」四步，系统梳理骨肉瘤双抗联合靶向治疗的临床进展。01治疗困境复发转移的临床瓶颈02机制破局双抗与免疫联合基础03临床证据关键研究数据解读04策略展望用药策略与未来方向治疗困境复发转移患者5年生存率低于20%01临床困境·流行病学复发转移是生存拐点骨肉瘤是儿童、青少年及年轻成人最常见的原发性恶性骨肿瘤，好发于股骨、胫骨等长骨部位，已纳入我国《第二批罕见病目录》。生存率断崖60%局限期患者5年生存率20%进展期（复发或转移）5年生存率转移负担20%–25%初诊即合并转移的患者比例肺部是最常见转移部位复发转移构成决定预后的核心转折点，这部分患者的治疗选择长期受限。骨肉瘤双抗联合靶向治疗临床进展·202604/24临床困境后线治疗长期停滞可切除病灶手术仍是复发后的重要手段。不可切除或反复进展系统治疗选择有限，无公认最佳方案。ESMO指南推荐沿用化疗组合——异环磷酰胺+依托泊苷、吉西他滨+多西他赛。疗效天花板三十年未破复发难治性骨肉瘤·二线化疗1至3个月中位PFS当前公认有效的二线方案3至5个月中位PFS也仅此水平始终缺乏高级别阳性证据支撑的后线方案被遗忘的癌症，等待破局。骨肉瘤双抗联合靶向治疗临床进展·202605/24现状与挑战治疗平台期亟待破局三十年平台期20世纪70年代引入多药联合化疗后疗效快速进步20世纪80年代起5年生存率难以进一步提升平台期的成因01部分局限期患者进展为转移性晚期02晚期患者一线治疗后仍继续进展03二线治疗效果始终不理想破局方向长期依赖化疗、缺乏精准靶点手段的困境，催生新靶点探索——为双抗与免疫联合靶向策略提供现实起点。免疫逃逸增殖信号微环境调控骨肉瘤双抗联合靶向治疗临床进展·202606/24机制破局双靶协同突破免疫冷肿瘤02药物机制·分子结构双特异性抗体的结构逻辑结构基础01含两种特异性抗原结合位点，可在靶细胞与功能细胞之间架桥；按是否含Fc段分为两大类型。IgG-like型non-IgG-like型配对实现02半抗体单元分别含独立重链与轻链可变区，通过杵臼结构技术实现重链正确配对。杵臼结构技术·重链正确配对协同逻辑03区别于两种单抗的物理叠加，双抗在同一分子内实现双靶点协同，追求大于二的生物学效应。1+1＞2同一分子内·双靶点协同研发态势04200+种抗肿瘤双抗处于临床研究阶段15种获批用于恶性血液肿瘤或实体瘤截至

2026年初：靶点呈多元化趋势，正从血液肿瘤向实体瘤快速推进。骨肉瘤双抗联合靶向治疗临床进展·202608/24技术路线免疫双抗的技术路线实体瘤免疫双抗形成两条主要路线，共同逻辑是把单靶点难以穿透的免疫耐受屏障，转化为双靶协同的破局支点。路线一·双免疫检查点双抗卡度尼利单抗PD-1×CTLA-4状态已在中国获批上市机制同时阻断两条免疫抑制通路，增强

T细胞活化路线二·免疫检查点

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抗血管双抗SIM0689PD-1×VEGF状态已获国家药品监督管理局临床试验批准，拟开展晚期实体瘤试验机制免疫检查点阻断与VEGF抑制整合于单一结构，解除免疫抑制并促进血管正常化，协同抗肿瘤两条路线为骨肉瘤这类免疫冷肿瘤提供了新的机制想象。骨肉瘤双抗联合靶向治疗临床进展·202609/24免疫逃逸机制骨肉瘤的免疫冷微环境免疫抑制是核心特征肿瘤细胞下调

MHC-I，抗原呈递能力削弱调节性T细胞与

M2型巨噬细胞

异常激活，分泌IL-10、TGF-β浸润T细胞呈

PD-1、TIM-3

持续高表达的功能耗竭状态临床印证PD-L1高表达与预后显著相关，提示检查点靶向的必要性；但传统

PD-1单抗总体疗效有限，单药难以逆转深层免疫抑制。免疫冷肿瘤，需要双靶协同破局骨肉瘤双抗联合靶向治疗临床进展·202610/24机制铺垫联合策略的协同基础抗血管TKI扫清T细胞浸润障碍安罗替尼、阿帕替尼等多靶点TKI抑制

VEGFR、PDGFR

通路，减少肿瘤血管生成；同时降低VEGFA对树突状细胞的抑制、改善肿瘤脉管系统，促进T细胞向肿瘤内部浸润。表观遗传药物把冷肿瘤变热西达本胺等HDAC抑制剂通过表观遗传调控增强肿瘤免疫原性、改善免疫微环境，推动“冷肿瘤”向“热肿瘤”方向改造。两条路径共同指向一个判断：骨肉瘤的突破更可能来自免疫激活与微环境重塑的联合，而非任何单一靶点的单药治疗。骨肉瘤双抗联合靶向治疗临床进展·202611/24临床证据高级别循证支撑联合策略03关键靶点B7-H3成为关键靶点表达特征80%以上骨肉瘤中B7-H3表达率正常组织表达有限——特异性高、临床潜力突出。双重角色介导免疫逃逸驱动增殖、侵袭、转移及复发靶向B7-H3既能直接杀伤肿瘤，又能逆转免疫微环境。研发格局ADC抗体药物偶联物确证数据率先取得双抗探索最受关注的方向尚无已获批的

T细胞衔接型双抗主流路线实体瘤双抗主流路线PD-(L)1×VEGF骨肉瘤双抗联合靶向治疗临床进展·202613/24临床证据·II期研究ARTEMIS-002的早期证据研究设计HS-20093为靶向B7-H3的抗体药物偶联物；ARTEMIS-002采用开放标签、多队列设计，纳入68例重度预处理患者，中位既往治疗线数3线，66%曾接受TKI治疗。剂量相关性8mg/kg组缓解率仅6.7%，12mg/kg组疗效优势清晰，提示剂量与获益正相关。起效后持久获益，后线治疗迎来首个有效候选。确认客观缓解率20.0

%疾病控制率86.7

%中位无进展生存期8.4

个月中位缓解持续时间19.8

个月以上为12mg/kg组核心疗效数据·ARTEMIS-002（开放标签、多队列，N=68）骨肉瘤双抗联合靶向治疗临床进展·202614/24Ⅲ期确证研究ARTEMIS-011的确证突破研究设计确证性Ⅲ期随机对照，HS-20093对比吉西他滨联合多西他赛，纳入既往至少二线治疗后进展或复发的骨肉瘤患者122例纳入患者总数25%12–18岁青少年占比7.1个月中位随访疗效终点·盲态独立中心评审HS-20093组5.5个月化疗组1.4个月中位PFS，疾病进展或死亡风险降低

67%0.33HR=0.33，风险显著下降95%CI0.20–0.55·P<0.0001次要指标15%vs2%客观缓解率（试验组vs化疗组）76%疾病控制率近30年骨肉瘤后线治疗首个阳性Ⅲ期研究骨肉瘤双抗联合靶向治疗临床进展·202615/24联合治疗·软骨肉瘤证据PD-1联合安罗替尼的软骨肉瘤证据FLAIL-C研究多中心Ⅱ期临床研究70例难治性软骨肉瘤，其中去分化亚型

32例中位随访

15.6个月联合组显著优于单药组首次系统证实

PD-1联合抗血管TKI

在难治骨肿瘤中的临床价值。6个月PFS率HR0.14联合组60.0%单药组31.4%去分化亚型ORR联合组33.3%单药组9.1%去分化亚型mPFS联合组7.0个月单药组3.8个月去分化亚型1年OS率联合组42.9%单药组18.2%去分化亚型DCR联合组81.0%单药组36.4%骨肉瘤双抗联合靶向治疗临床进展·202616/24探索方向表观遗传联合免疫的探索现状晚期肉瘤一线多柔比星单药ORR仅

5%–17%；高分化/去分化脂肪肉瘤对化疗与免疫均不敏感。对策西达本胺联合特瑞普利单抗，以表观遗传调控改造免疫冷微环境。Ⅱ期数据69例可评估·中位既往2线30.4%ORR73.9%DCR7.1个月mPFS高分化/去分化脂肪肉瘤亚型曾经对化疗与免疫均不敏感的亚型62.5%ORR17.1个月mPFS冷肿瘤改造，让PD-1真正起效。骨肉瘤双抗联合靶向治疗临床进展·202617/24疗效汇总安罗替尼联合PD-1的汇总数据单药基线73.7%疾病控制率（难治性骨与软组织肉瘤）客观缓解率

19%–38%；骨肉瘤中位无进展生存期

4.1–5.4

个月联合提升71%–85%疾病控制率（联合后升至）与PD-1/PD-L1抑制剂（卡瑞利珠单抗、恩沃利单抗）联用后，安全性可控，疗效持续时间有望延长亚型亮点33%–38%客观缓解率（优势亚型）腺泡状软组织肉瘤、滑膜肉瘤中，单药或联合PD-L1抑制剂均可达此缓解水平抗血管TKI联合免疫，是当前证据最扎实的联合方向。骨肉瘤双抗联合靶向治疗临床进展·202618/24前沿地位PD-(L)1×VEGF双抗的前沿地位HARMONi-6·死亡风险降低34%HR=0.66确立首个硬终点突破依沃西单抗联合化疗

对比

替雷利珠单抗联合化疗，晚期鳞状非小细胞肺癌死亡风险降低

34%（HR=0.66）。双抗首次在总生存期上优于传统PD-1单抗。对骨肉瘤的机制启示PD-(L)1×VEGF双抗整合免疫激活与血管正常化，理论上同时应对两大障碍：免疫冷微环境＋异常血管生成证据边界骨肉瘤应用仍属假设生成性质；鳞状非小细胞肺癌证据最充分，更广泛适应症有待专门试验验证。骨肉瘤双抗联合靶向治疗临床进展·202619/24策略展望从数据到临床决策04策略选择联合方案的排兵布阵决策转向从「有没有药」到「如何排兵布阵」——三条可选路径：抗血管TKI+PD-1疾病控制与耐受性较易平衡，适合广泛人群B7-H3靶向ADC后线重度预处理患者中展现持久疾病控制，为二线后进展人群提供新选择表观遗传+免疫机制、缓解深度与毒性谱各有侧重个体化选择依据既往治疗复发部位患者体能状态机制边界抗血管生成药物作用于微环境，属「泛靶点」治疗；与肺癌EGFR、乳腺癌HER2的「真靶向」有本质区别，用药预期须回归机制本质。骨肉瘤双抗联合靶向治疗临床进展·202621/24安全性管理免疫联合的安全性管理核心矛盾：疗效提升伴随毒性谱叠加，安全管理决定方案成败。感染是首要挑战双抗持续应用导致细胞与体液免疫缺陷，感染风险上升，前半年最突出长期用药引发低丙种球蛋白血症，加剧感染隐患需预防性治疗病毒与肺孢子菌感染；免疫球蛋白偏低者定期补充急性反应可控细胞因子释放综合征多发于初始用药阶段，管理经验积累后已可有效控制固定周期取代持续治疗缩短药物暴露时间降低感染风险疗效与持续治疗相当个体化选择根据体能状态选择双药或三药方案，毒性增加必须纳入评估骨肉瘤双抗联合靶向治疗临床进展·202622/24结语与展望未来方向与生物标志物序贯优化B7-H3靶向ADC与TKI、