【1671】新型隐球菌性脑膜炎+朊蛋白病

《神经病学》中枢神经系统感染性疾病主讲人：医学生文献学习第三节新型隐球菌性脑膜炎一、新型隐球菌性脑膜炎（CNM）总览•定义：由新型隐球菌感染引起的中枢神经系统炎症性疾病。•临床地位：CNS最常见的真菌感染；病情重，病死率高。•临床特点：发病率低，但临床表现与结核性脑膜炎颇相似，故临床常易误诊。二、发病机制病原体分布：新型隐球菌广泛分布于自然界（水果、奶类、土壤、鸽粪和其他鸟类粪便中）；为机会致病菌。高危人群：宿主免疫力低下时致病；鸽子和其他鸟类可为中间宿主（鸽子饲养者感染率比一般人群高几倍）；更常见于全身性免疫缺陷性疾病、慢性消耗性疾病患者（如艾滋病、淋巴肉瘤等）。感染途径：1.最常见：最初感染皮肤和黏膜→经上呼吸道侵入肺部→免疫力下降时经血行播散进入CNS→形成脑膜炎、脑膜脑炎和炎症性肉芽肿。2.其他：少数由鼻黏膜直接扩散至脑；个别经手术植入发生感染。三、病理改变大体病理：脑膜广泛增厚和血管充血；脑组织水肿，脑回变平；脑沟和脑池可见小的肉芽肿、结节和脓肿；蛛网膜下腔内有胶样渗出物；脑室扩大。镜下病理：早期脑膜有淋巴细胞、单核细胞浸润；在脑膜、脑池、脑室和脑实质中可见大量隐球菌菌体；脑实质很少有炎性反应。四、临床表现1.起病形式：隐袭起病，病程迁延，进展缓慢。2.全身症状：早期不规则低热（37.5～38.0℃），也可不发热；头痛（轻度间歇性后逐渐加重），伴恶心、呕吐。3.高颅压症状：阵发性头痛、恶心、频繁呕吐、视物模糊；部分患者有不同程度的意识障碍。4.脑膜刺激征：颈强直、Kernig征和Brudzinski征阳性。5.脑神经损害：约1/3患者有脑神经损害；以视神经损害最多见（视物模糊甚至双目失明）；展神经、面神经及听神经亦可受累。6.脑实质损害：脑实质内形成新型隐球菌脓肿或肉芽肿时，可引起局灶性症状（癫痫发作、精神异常、偏瘫、共济失调等）。五、辅助检查1.脑脊液检查：常规生化：压力常增高；白细胞轻中度增多，一般为（5～200）×10⁶/L，以淋巴细胞为主；蛋白质含量增高；糖含量降低。病原学/免疫学：•隐球菌荚膜抗原检测：快速、敏感性和特异性极高，临床最常用。•墨汁染色：脑脊液离心沉淀后涂片做墨汁染色，检出隐球菌可确定诊断。•真菌培养：脑脊液真菌培养是常用检查方法。•mNGS：针对基因组DNA或DNA片段分析，可用于诊断。2.影像学检查：CT和MRI可提示脑水肿、脑积水、脑膜强化和脑的局灶性异常；也可无变化。六、诊断与鉴别诊断1.诊断•确诊：慢性消耗性疾病或全身性免疫缺陷性疾病病史+慢性隐匿病程+脑膜炎症状和体征+脑脊液墨汁染色或培养检出隐球菌。•临床诊断：若脑脊液墨汁染色阴性，但隐球菌荚膜抗原检测和/或mNGS阳性，则为临床诊断的新型隐球菌脑膜炎。2.鉴别诊断•最易混淆：结核性脑膜炎（因临床表现和脑脊液常规生化高度相似，常易误诊，需靠脑脊液病原体检查鉴别）。•其他：化脓性脑膜炎、其他真菌感染性脑膜炎、细菌性脑脓肿。•鉴别手段：临床特点+病原学检测+影像学检查。七、治疗1.抗真菌治疗两性霉素B（临床首选）：•联合用药：主张与5-氟胞嘧啶联合治疗。•用法：成人首次剂量1～5mg/d，加入5%葡萄糖液500ml内避光缓慢滴注6小时；根据耐受程度逐渐加量至0.5～0.7mg/(kg·d)；总剂量视病情而定。•副作用：较大，尤其是肾毒性。5-氟胞嘧啶：•机制：干扰真菌细胞中嘧啶的合成。•用法：单用易耐药，多与两性霉素B或氟康唑联合；剂量100mg/(kg·d)，分3～4次口服。•特点：毒副作用比两性霉素B少。氟康唑：•作用：主要对隐球菌有抑菌作用，杀菌作用不及两性霉素B。•定位：一般作为两性霉素B诱导治疗后的巩固和维持治疗。七、治疗2.对症及全身支持治疗降颅压：颅内压增高者可用脱水剂，防治脑疝；严重脑积水者可行侧脑室分流减压术；注意水、电解质平衡。全身支持：病程长、消耗大，应注意营养和全面护理；防治肺部感染及泌尿系统感染。八、预后总体评价：常进行性加重，预后不良，死亡率较高。早期干预：若能早期诊断、积极抗真菌治疗，尚能存活。未治疗：未经治疗者常在数月内死亡。远期：经过治疗的患者也可见神经系统并发症和后遗症，病情可在数年内反复缓解和加重。第四节朊蛋白病朊蛋白病（总览）定义：一类由致病型朊蛋白（PrPSc）所致的CNS变性疾病。分子基础：人类朊蛋白由第20号染色体短臂上的PRNP基因编码，有两种异构体：PrPC（细胞型）：存在于正常细胞，保持神经系统信息传递功能。PrPSc（致病型）：引起动物及人类朊蛋白病；与PrPC序列无差别但空间构型不同。致病机制：PRNP基因突变或外源性PrPSc作用→使可溶性PrPC转化为PrPSc→PrPSc促进更多PrPC转化→神经细胞逐渐失去功能并死亡。已知人类朊蛋白病：克-雅病（CJD）、吉斯特曼-施特劳斯综合征（GSS）、致死性家族型失眠症（FFI）、库鲁病。二、克-雅病（CJD）1.总览•地位：最常见的人类朊蛋白病。•临床特征：快速进展性痴呆、肌阵挛、锥体束/锥体外系损伤症状、视觉障碍/小脑症状、无动性缄默。•流行病学：全球性分布，发病率（1～2）/100万；多为中老年人，平均发病年龄60岁。二、克-雅病（CJD）2.病因与发病机制病因分类：•外源性朊蛋白感染：通过角膜/硬脑膜移植、经肠道外给予人生长激素制剂、埋藏未充分消毒的脑电极等传播；变异型CJD被认为是牛海绵状脑病（疯牛病）传播给人类所致。•内源性基因突变：家族性CJD为常染色体显性遗传（PRNP基因突变）。高危人群提示：手术室和病理实验室工作人员、制备脑源性生物制品者需警惕；医务人员应避免身体破损处、结膜和皮肤接触患者脑脊液、血液或组织。二、克-雅病（CJD）3.病理改变•大体病理：脑呈海绵状变，皮质、基底核和脊髓萎缩变性。•镜下病理：神经元丢失、星形胶质细胞增生、海绵状变性（细胞胞质中空泡形成）；感染脑组织内可发现异常PrPSc淀粉样斑块；无炎性反应。•变异型CJD特点：海绵状变性以丘脑最明显，海绵状区域出现PrPSc阳性的淀粉样斑块与传统的类型不同。二、克-雅病（CJD）4.临床表现分型：散发型（80%～90%）、医源型（获得型）、遗传型、变异型。起病形式：隐匿起病。临床分期：初期：易疲劳、注意力不集中、失眠、抑郁、记忆减退（类似神经衰弱/抑郁症）；可有头痛、眩晕、共济失调。中期：大脑皮质、锥体外系、锥体束及小脑受损症状交替/相继出现。大脑皮质：快速进展性痴呆，可伴失语、皮质盲。锥体外系：面部表情减少、震颤、动作缓慢、手足徐动、肌张力增高等。小脑：共济失调、步态不稳。脊髓前角/锥体束：肌萎缩、肌张力增高、腱反射亢进、Babinski征阳性。特征性表现：约2/3患者出现肌阵挛。晚期：尿失禁、无动性缄默、昏迷或去皮质强直状态；多因压疮或肺部感染死亡。二、克-雅病（CJD）5.辅助检查脑脊液/皮肤活检：脑脊液、皮肤PrPSc实时震动诱导蛋白扩增（RT-QuIC）——诊断和鉴别诊断意义重大，证据级别仅次于病理。脑脊液常规：14-3-3蛋白可呈阳性（神经元大量破坏释放，也见于脑梗死急性期及脑膜脑炎）；总tau蛋白随病情进展呈持续性增高。脑电图：疾病中晚期出现弥漫性慢波，伴典型周期性放电（1～2Hz的三相尖慢复合波）。颅脑MRI：重要诊断手段；绝大多数患者DWI/FLAIR序列上出现至少两个皮层区域（额、颞、顶、枕）和/或基底节区（尾状核和/或壳核）高信号。放射性核素检查：有助于诊断及鉴别诊断。二、克-雅病（CJD）6.诊断与鉴别诊断

诊断标准：①2年内发生的进行性痴呆。②肌阵挛、视觉障碍/小脑症状、锥体/锥体外系症状、无动性缄默等四项中具有两项。③辅助检查（RT-QuIC阳性、MRI特征性高信号、脑电图周期性放电、14-3-3蛋白阳性）。•很可能的CJD：具备①、②和③中任意一项。•可能的CJD：仅具备①和②，不具备③。•确诊的CJD：脑活检发现海绵状变性和PrPSc，或PRNP基因发现特定位点突变。二、克-雅病（CJD）6.诊断与鉴别诊断

鉴别诊断：•精神异常和智力下降：与病毒性脑炎、自身免疫性脑炎、阿尔茨海默病等鉴别（从疾病进展、特征性辅助检查入手）。•锥体外系损害：与橄榄体脑桥小脑萎缩、肝豆状核变性、帕金森病鉴别（结合临床特点、影像学、脑电生理、免疫学等）。二、克-雅病（CJD）7.治疗与预后•治疗：尚无有效治疗。•预后：90%的病例于病后1年内死亡；病程迁延数年者罕见。三、吉斯特曼-施特劳斯综合征（GSS）遗传特征：常染色体显性遗传病。病因：PRNP基因特定位点突变（P102L最常见，其次A117V、F198S、Q217R等）。病理：以小脑为主（大脑皮质、纹状体、脑干、丘脑亦可受累）；小脑海绵状变性、神经细胞脱失、星形胶质细胞增生、散在淀粉样斑块。临床表现：慢性进行性小脑共济失调和痴呆为主要表现；常见步态不稳、延髓麻痹、眼动异常、下肢肌肉无力和远端感觉减退、腱反射减弱、记忆力下降等。辅助检查：缺乏特异性手段；确诊依赖PRNP基因检测。治疗与预后：无特殊治疗；患者存活时间1～11年，是朊蛋白病中存活时间最长的一种。四、致死性家族型失眠症（FFI）遗传特征：常染色体显性遗传性朊蛋白疾病。病因：PRNP基因178位密码子天冬氨酸（Asp）被天冬酰胺（Asn）替换。病理部位：主要在丘脑前腹侧和背内侧核；皮质常显示轻至中度星形胶质细胞增生。临床表现：1.顽固性失眠：入睡困难、夜间易醒、多梦、梦游，进行性加重；伴惊恐发作、恐怖等。2.神经精神症状：快速进展性痴呆、精神症状、共济失调、锥体外系症状、锥体束征、视觉障碍、肌阵挛、延髓麻痹等。3.自主神经功能障碍：多汗、流涎、多泪、血压升高、发热、心动过速等。辅助检查：脑脊液/皮肤RT-QuIC阳性；多导睡眠监测提示非REM期睡眠相关不自主运动、睡眠相关呼吸障碍及喉鸣；放射性核素检查提示丘脑灌注减少或丘脑葡萄糖摄取减少；确诊依赖PRNP基因检测。治疗与预后：无特殊治疗；死亡率100%；平均存活时间14个月。三种主要朊蛋白病核心特征对比疾病遗传模式/病因核心临床特征特征性检查确诊依据预后（存活时间）克-雅病(CJD)​散发型（80-90%）、医源型、遗传型、变异型快速进展性痴呆、肌阵挛、锥体/锥体外系症状MRI皮层/基底节高信号；EEG周期性三相波；RT-QuIC阳性脑活检或PRNP基因突变90%病例1年内死亡吉斯特曼-施特劳斯综合征(GSS)​常染色体显性遗传（PRNP突变）慢性进行性小脑共济失调​+痴呆无特异性辅助检查PRNP基因检测1～11年（最长）致死性家族型失眠症(FFI)​常染色体显性遗传（PRNPD178N）顽固性失眠、快速进展性痴呆、自主神经功能障碍多导睡眠监测异常；丘脑灌注减少；RT-QuIC阳性PRNP基因检测平均14个月，死亡率100%第五节螺旋体感染性疾病螺旋体感染性疾病概述病原体特征：螺旋体是介于细菌和原虫之间的单细胞微生物，广泛存在于自然界和动物体内。累及CNS的主要螺旋体及代表性疾病：1.密螺旋体：代表性疾病为梅毒。2.疏螺旋体：代表性疾病为莱姆病。3.钩端螺旋体：代表性疾病为钩端螺旋体病。一、神经梅毒（一）总览定义：由梅毒螺旋体感染人体后出现的脑脊膜、血管或脑脊髓实质损害的一组临床综合征。流行病学：约10%未经治疗的早期梅毒患者最终发展为神经梅毒。一、神经梅毒（二）病因与发病机制病原体：梅毒螺旋体。传播途径：后天感染：主要通过不正当性行为传播；男男同性恋者是神经梅毒的高发人群。先天梅毒：通过胎盘由患病母亲传染给胎儿。致病机制：血管损害：梅毒螺旋体与血管内皮细胞膜上的透明质酸酶相黏附，分解内皮细胞膜上的黏多糖→破坏血管支架基质→小动脉管腔狭窄/闭塞→远端供血不足→闭塞性动脉炎、动脉内膜炎、动脉周围炎、动脉瘤等。脑膜/脊膜损害：引起淋巴细胞、浆细胞等炎性细胞浸润→脑膜、脊膜变厚→脑软化、脊髓炎、神经炎。实质损害：脑、脊髓神经细胞变性、数量减少，胶质细胞增生→大脑皮质、脊髓后索及后根萎缩。一、神经梅毒（三）病理改变1.间质型病变：急性脑膜炎、动脉及动脉周围炎性浸润、梅毒性树胶样肿（肉芽肿）。2.主质型病变：神经细胞脱失、脱髓鞘等为主。一、神经梅毒（四）临床表现根据病理变化和临床表现分为三型：1.无症状型神经梅毒症状：临床表现缺如。体征：个别病例瞳孔异常是唯一提示体征。脑脊液：白细胞计数增高、蛋白含量增加；梅毒血清反应阳性。一、神经梅毒（四）临床表现2.间质型神经梅毒

梅毒性脑膜炎：•发病时期：梅毒感染后1年内。•特点：以颅底脑膜炎多见，脑神经可受累。•表现：发热、头痛、颈强直、脑神经麻痹等。

血管型梅毒：•发病时期：梅毒感染后2～10年。•特点：症状和体征取决于闭塞的血管；内囊和基底节区Heubner动脉、豆纹动脉最常受累。•起病：缓慢出现或突然发生。

树胶样肿型神经梅毒：•脑树胶样肿：表现类似于脑肿瘤、脑脓肿或脑结核。•脊髓树胶样肿：即脊膜肉芽肿。一、神经梅毒（四）临床表现

3.主质型神经梅毒（1）脊髓痨（进行性运动性共济失调）：•发病时期：梅毒感染后15～20年。•病因：脊髓后索变性。•临床特征：1.感觉障碍：受损脊髓节段支配区闪电样疼痛或异常感觉；病灶水平以下感觉障碍、神经营养障碍、夏科（Charcot）关节病；深感觉障碍导致步态不稳。2.自主神经障碍：低张力性膀胱排尿障碍、便秘、性欲减退。3.内脏危象：胃/肠/直肠痉挛；膀胱危象（下腹疼痛、尿频）。4.体征：阿-罗瞳孔（ArgyllRobertsonpupil）、深感觉减退/消失、腱反射和踝反射消失、感觉性共济失调。一、神经梅毒（四）临床表现

3.主质型神经梅毒

（2）麻痹性痴呆：•发病时期：初期感染后10～30年；发病年龄通常40～50岁。•表现：进行性痴呆合并神经损害；常见记忆力丧失、精神行为改变；后期出现严重痴呆、四肢瘫；可出现癫痫发作。一、神经梅毒（五）辅助检查1.脑脊液检查：•是梅毒感染活动和脑膜反应的敏感指标。•感染数周后：白细胞增多（以淋巴细胞为主，＞5×10⁶/L）；蛋白质升高（＞45mg/dl）；糖和氯化物正常。2.影像学检查：CT和MRI可有多重表现（脑萎缩、白质病变、肉芽肿、皮质/皮质下梗死、脑膜强化等），均缺乏特异性。3.特殊病原检测：•非特异性筛查试验（敏感性高，特异性差）：血清快速血浆反应素试验（RPR）、性病研究实验室试验（VDRL）。•特异性确诊试验：梅毒螺旋体明胶颗粒凝集试验（TPPA）、荧光密螺旋体抗体吸附试验（FTA-ABS）、梅毒螺旋体血凝试验（TPHA）等。•胎传梅毒产前诊断：羊膜穿刺抽取羊水，用单克隆抗体检测梅毒螺旋体。一、神经梅毒（六）诊断与鉴别诊断1.诊断（须慎重，依据充分）先天或后天梅毒感染史。有神经梅毒的临床症状和体征。血清和脑脊液梅毒螺旋体检测试验阳性。一、神经梅毒（六）诊断与鉴别诊断2.鉴别诊断鉴别范围：须与其他各种原因的脑膜炎、脑炎、脑血管病、痴呆、脊髓病和周围神经病等鉴别。关键鉴别价值：血液梅毒螺旋体抗体效价增高及脑脊液梅毒螺旋体抗体阳性。一、神经梅毒（七）治疗1.病因治疗（应早期开始）：首选药物：青霉素G。剂量：1800～2400万U/d，1次/4小时，静脉滴注，10～14天为一疗程。后续序贯：苄星青霉素240万U肌内注射，1次/周，共4周。替代方案：头孢曲松钠2g/d静脉滴注，连用14天。疗效监测与重复治疗：治疗后须在第3、6、12个月及第2、3年进行临床检查和血清、脑脊液梅毒试验；若第6个月脑脊液白细胞数仍增高、血清VDRL试验仍呈4倍增加者，可静脉滴注大剂量青霉素重复治疗。一、神经梅毒（七）治疗2.注意事项（赫氏反应）：定义：梅毒患者首次注射青霉素后，大量螺旋体死亡导致的机体过敏反应。表现：寒战、高热、头痛、呕吐、全身不适甚至休克。预防：抗生素治疗前三天须口服泼尼松20mg/d，连用3天。一、神经梅毒（七）治疗3.对症治疗：闪电样疼痛：可用卡马西平。内脏危象：用阿托品和吩噻嗪类有效。一、神经梅毒（八）预后•总体评价：大多数神经梅毒经积极治疗和监测，均能得到较好转归；预后与梅毒类型有关。•麻痹性神经梅毒：35%～40%不能独立生活；未经治疗可于3～4年死亡。•脊髓梅毒：预后不定；大多数可停止进展或改善，但部分病例治疗开始后病情仍在进展。二、神经系统莱姆病（一）总览病原体：伯氏疏螺旋体。传播途径：经蜱（虫媒）传播，主要侵犯皮肤、神经系统、心脏和关节。发病机制：伯氏疏螺旋体经蜱唾液侵入皮肤→局部孵育（Ⅰ期）→经淋巴/血液播散至各器官，形成循环免疫复合物导致血管损伤（Ⅱ期）→约10%转为严重慢性病变（Ⅲ期）。流行病学：多发生在夏季。二、神经系统莱姆病（二）临床表现（病程分三期）Ⅰ期（局部皮肤损害期）：时间：蜱叮咬后3～32天。表现：慢性游走性红斑（ECM，病原体可培养出），可伴头痛、肌痛、颈强直及罕见面神经瘫痪。注意：该期通常不视为神经系统莱姆病；ECM常在3～4周后消失。二、神经系统莱姆病（二）临床表现（病程分三期）•Ⅱ期（播散感染期，可归入神经系统莱姆病）：时间：蜱叮咬后数周。神经系统“三联征”：①脑膜（脑）炎（脑膜刺激征阳性，伴畏光、眼球活动疼痛、疲劳、易怒、情绪不稳、记忆和睡眠障碍等）；②脑神经炎（常同时出现双侧面神经麻痹）；③疼痛性神经根炎（剧烈根痛或肢体无力）。其他：关节肌肉疼痛、食欲下降、咽痛等。二、神经系统莱姆病（二）临床表现（病程分三期）•Ⅲ期（持续感染期）：时间：发生于原发感染1年后。表现：进展性脑脊髓炎、轴索神经病；脑病症状（记忆缺失、嗜睡、行为异常、精神抑郁、人格改变等）。二、神经系统莱姆病（三）辅助检查脑脊液检查：淋巴细胞数增多（100～200）×10⁶/L；蛋白质轻度增高；糖含量正常。血清学/病原学：ELISA法可迅速检出脑脊液和血清伯氏疏螺旋体特异性抗体。二、神经系统莱姆病（四）诊断与鉴别诊断诊断依据：流行病学史+脑膜（脑）炎/神经根炎/脑病等临床表现+特异性血清学或脑脊液抗体诊断试验；蜱咬伤史和ECM可高度提示诊断。鉴别诊断：特发性面神经麻痹、无菌性脑膜炎、脑血管病、脑肿瘤、多发性硬化等（血清学试验有助鉴别）。二、神经系统莱姆病（五）治疗与预后病因治疗：头孢曲松、多西环素、氨苄西林、头孢噻肟等。赫氏反应：治疗时可发生（处理同神经梅毒）。激素应用：有心脏神经系统损害者，可短期内应用激素。外科：慢性关节炎功能显著受限者可做滑膜切除术。三、神经系统钩端螺旋体病（一）总览病原体：致病性钩端螺旋体。疾病性质：自然疫源性人畜共患急性传染病；神经系统钩端螺旋体病是以神经系统损害为突出表现的临床综合征。三、神经系统钩端螺