多发性硬化缓解期治疗中国专家共识（2025版）

多发性硬化缓解期治疗中国专家共识（2025版）多发性硬化缓解期并非疾病的静止期，亚临床病灶活动与神经轴索丢失持续存在，是导致患者不可逆残疾进展的核心驱动因素。本共识旨在规范缓解期疾病修正治疗（DMT）的启动指征、药物选择、监测路径与不良反应处置，为神经内科及全科医生提供可操作的临床决策工具。一、缓解期的临床界定与治疗目标缓解期的界定直接决定DMT干预的合法性与紧迫性，误判缓解期将错失神经保护的时间窗。根据2017年McDonald诊断标准，多发性硬化（MS）缓解期指患者无急性发作的临床症状及体征，且持续时间的下限必须大于30天。1.缓解期评估维度临床缓解不等于影像学缓解，磁共振成像（MRI）的亚临床活动是预测后续残疾进展的强指标。评估必须包含以下三个维度：临床复发评估：由经治神经内科医师进行病史采集与神经系统查体，确认过去30天内无新发神经系统症状或原有症状恶化持续超过24小时，且排除感染、发热等假性复发诱因。影像学活动评估：对比既往基线头颅MRI，确认无新发T2加权像高信号病灶或钆（Gd）增强病灶。若仅有脊髓新发病灶而无脑部病灶，依然判定为影像学活动。残疾进展评估：采用扩展残疾状态量表（EDSS）进行评分。缓解期内EDSS评分变化不应超过0.5分。若3-6个月内EDSS评分增加≥1.02.缓解期核心治疗目标缓解期干预的根本目标是改变疾病自然史，阻断或延缓脑容积丢失及轴索退变。临床目标必须量化追踪：控制复发：年复发率（ARR）降至<0.1阻止残疾进展：确认残疾进展（CDP）时间延长至少3年以上，EDSS评分在随访期内无≥0.5影像学无活动：实现无疾病活动证据-3（NEDA-3）标准，即无临床复发、无确认的残疾进展、无新增或扩大的T2病灶及Gd增强病灶。脑容积保护：年脑容积丢失率控制在<0.4二、疾病修正治疗（DMT）的启动与药物分层DMT药物的启动时机和选择策略直接决定患者长期残疾进展的轨迹，早期干预是阻止不可逆脑容积丢失的关键。延迟治疗将导致隐匿性轴索损伤累积，形成无法逆转的认知与运动功能障碍。1.DMT启动指征与时机确诊MS且处于缓解期的患者，若无绝对禁忌证，必须尽早启动DMT。临床干预的决策树如下：优先启动人群：临床孤立综合征（CIS）患者，若MRI提示病灶空间多发性且脑脊液检出寡克隆带（CSF-OCB），必须启动DMT。此阶段髓鞘再生能力尚存，干预收益最大。应当启动人群：复发缓解型多发性硬化（RRMS）患者，无论EDSS评分高低，只要存在下述任一情况应当启动：既往2年内有≥1次复发；MRI存在≥1个Gd增强病灶或审慎评估人群：SPMS伴复发患者，需评估是否有活动性炎症证据（如复发或MRI增强病灶）；若确有炎症活动，应当启动DMT；若仅为无炎症的独立进展期，DMT收益有限，优先考虑对症与康复支持。2.DMT药物风险分层与选择策略根据药物作用机制与抑制免疫系统的深度，DMT药物分为一线与二线。药物选择必须平衡疾病活动度与长期感染及肿瘤风险。一线药物：包括注射用干扰素β-1a、特立氟胺、二甲酯、富马酸二甲酯。优先适用于低疾病活动度、既往无严重残疾进展且未使用过免疫抑制剂的RRMS患者。一线药物作用于外周淋巴细胞，不易引发严重机会性感染。二线药物：包括那他珠单抗、奥法妥木单抗、芬戈莫德、西尼莫德。优先适用于高疾病活动度RRMS（定义为近1年内≥2次复发且MRI存在≥严禁情形：严禁在未排查活动性感染（特别是结核、乙肝、丙肝）的情况下盲目启动二线DMT药物，可能诱发致死性感染播散。严禁对妊娠期女性使用具有明确致畸风险的药物（如特立氟胺、芬戈莫德）。三、不同类型MS的DMT方案推荐针对不同临床表型的病理机制差异，DMT方案必须实现从“抑制外周免疫攻击”向“控制中枢神经退变”的精准切换。统一用药标准不仅无效，甚至可能增加进展型患者的感染风险。1.RRMS的DMT方案RRMS以炎症脱髓鞘为主导，治疗核心是阻断外周淋巴细胞穿透血脑屏障（BBB）。首选推荐：对于初治的高活动性RRMS，优先使用奥法妥木单抗（抗CD20单抗）。其通过消耗外周B淋巴细胞，显著降低中枢神经系统炎症级联反应。用药方案为：首剂皮下注射20mg，此后每2周注射一次，第4次给药后改为每4周一次。必须于每次给药前进行外周血淋巴细胞计数，若CD19阳性B细胞绝对值<20备选推荐：对存在JCV抗体阳性的患者，为规避进行性多灶性白质脑病（PML）风险，应当使用那他珠单抗替代方案，或换用富马酸二甲酯。那他珠单抗通过阻断α4禁忌替代：严禁对存在严重心脏传导阻滞（II度或III度AVB）的患者使用芬戈莫德。替代方案：选用无心脏抑制作用的特立氟胺。特立氟胺通过抑制二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）阻断活化淋巴细胞的嘧啶从头合成，首剂每日口服14mg，连续用药3个月后需复查转氨酶。2.SPMS与进展型MS的DMT方案SPMS早期仍可伴随炎症活动，晚期则以微胶质细胞激活与轴索退变为主。盲目使用强效免疫抑制剂收益边际递减。活动性SPMS：若近2年内有复发或MRI增强病灶，优先使用西尼莫德。此为S1P受体调节剂，每日口服0.5mg。首次给药前必须检查心电图，并完成首日心电监测4小时。其通过减少淋巴细胞向中枢迁移，延缓残疾进展（CDP风险降低约21%）。非活动性SPMS：若无可证实的炎症活动，严禁继续使用那他珠单抗或干扰素β，此时抗炎治疗无效且增加PML或抑郁风险。优先推荐进入多学科康复路径，辅以神经修复对症治疗。四、DMT药物转换与停药策略DMT药物的转换不是简单的试错，而是基于疾病活动度与安全边际的动态再评估。盲目换药或未充分洗脱即跨药序贯，将引发致命性免疫风暴或疾病反跳。1.药物转换指征与洗脱期管理突破性疾病活动是换药的根本信号，判定标准为：使用DMT6-12个月内发生≥1次临床复发，或MRI出现≥特立氟胺转换为芬戈莫德或那他珠单抗：严禁直接序贯。特立氟胺半衰期长达2周，在外周血中可滞留长达2年。必须使用加速消除方案：口服消胆胺8g，每12小时一次，连续11天；或口服活性炭粉末50g，每12小时一次，连续11天。消除结束后必须间隔至少14天，且两次检测外周血特立氟胺血浆浓度<0.02干扰素β转换为奥法妥木单抗：由于干扰素无外周淋巴细胞耗竭作用，无需洗脱期，停用干扰素后可直接启动奥法妥木单抗。但首剂给药时必须排除活动性乙肝（HBV-DNA阴性），并给予预防性抗病毒治疗（如恩替卡韦），以防HBV再激活引发暴发性肝炎。那他珠单抗转换为奥法妥木单抗：若JCV抗体阳性，为防范PML，必须停用那他珠单抗。严禁直接停药无桥接，因可能引发疾病严重反弹。洗脱期应当为末次给药后8-12周，期间外周血淋巴细胞逐步回升至正常范围（>1.02.特殊情况下的停药管理妊娠、严重感染与恶性肿瘤是DMT停药的常见原因，停药时机的把握直接关系到母婴安全与疾病控制。妊娠计划停药：对于备孕女性，必须提前转换方案。干扰素β可在确认妊娠后停药。特立氟胺必须在备孕前启动加速消除方案，确认血药浓度<0.02严重感染停药：若出现带状疱疹病毒播散、严重肺炎等感染，必须立即停用二线DMT药物。应当立即进行血培养与病原体NGS检测，并给予针对性抗感染治疗。严禁在感染未控制、CD4+T淋巴细胞绝对值<0.2五、缓解期监测与不良反应处置缓解期管理的终点不仅是控制复发，更是通过严密的指标监测提前阻断DMT药物带来的致死性或致残性风险。任何遗漏的监测点都可能演变为不可逆的靶器官损伤。1.标准化随访路径与监测指标随访监测必须遵循SLA（服务级别协议）标准，核心参数的漏检率必须控制<5血常规与肝肾功能：使用特立氟胺或富马酸二甲酯者，用药前3个月必须每2周复查1次肝功能（ALT、AST）与外周血白细胞计数。若ALT升高超过正常上限3倍，必须48小时内暂停药物并复查；若持续升高超正常上限5倍，必须永久停药，并启动保肝与加速消除治疗。外周血淋巴细胞亚群：使用奥法妥木单抗者，每3个月必须检测CD19+B淋巴细胞绝对值。若CD19细胞绝对值降至0，为预期药效；若外周血总淋巴细胞绝对值降至<0.5×10头颅MRI评估：启动DMT后第6个月必须复查头颅平扫+增强MRI作为新基线，此后每12个月必须复查1次。对于临床高度怀疑复发但无体征者，可加做脊髓MRI。影像评估必须包含T1、T2、FLAIR及Gd增强序列，并对比脑容积变化。2.高危不良反应分级处置预案DMT相关风险演化路径必须阻断在早期，以下按严重程度实施三级响应：PML（进行性多灶性白质脑病）风险响应：III级响应（低风险）：JCV抗体指数<0.9II级响应（中风险）：JCV抗体指数0.9∼1.5，且使用那他珠单抗I级响应（高风险与确诊）：JCV抗体指数>1.5且使用那他珠单抗>严重肝损伤分级响应：III级响应（轻度）：ALT1∼II级响应（中度）：ALT3∼I级响应（重度）：ALT>5倍正常上限或总胆红素>六、合并症管理与多学科康复干预多发性硬化是一种系统性疾病，合并症的管理负担往往超过疾病本身，多维度的康复干预是保护神经功能储备的最后防线。忽视合并症管理将直接抵消DMT的疗效。1.常见合并症管理合并症会加速神经退变并加重残疾，必须在神经内科主导下建立多学科协作（MDT）机制。痉挛状态：由上运动神经元损伤引起。口服巴氯芬起始量5 mg，每日3次，逐渐加量至最大疲乏：区别于普通疲劳，MS疲乏具有温度敏感性（Uhthoff现象）。应当优先使用莫达非尼100∼200 抑郁与认知障碍：使用SSRI类药物（如舍曲林50∼2.多学科康复干预路径康复介入不是缓解期的辅助手段，而是改变神经可塑性、维持独立生活能力的核心环节。运动功能康复：每周至少3次有氧训练与抗阻训练联合方案。强度控制为最大心率（220-年龄）的60%∼80%，单次时长吞咽与构音康复：对于EDSS>4.0或脑干受累患者，必须由言语治疗师进行洼田饮水试验评估。若评级≥七、特殊人群管理育龄期女性、儿童及老年MS患者的治疗不能照搬成人标准方案，必须在疾病控制与药物毒性之间建立动态平衡。无视特殊人群的生理特点强行用药，可能带来灾难性后果。1.妊娠与围产期管理妊娠期MS复发率降低，但产后3-6个月内复发率反弹达20%备孕期：所有育龄期女性必须停用具有致畸风险的药物（特立氟胺、芬戈莫德、西尼莫德）。若患者高疾病活动度，应当转换为干扰素β或奥法妥木单抗直至确认妊娠。妊娠期：严禁使用任何二线DMT药物。对于孕期疾病高度活跃者，可考虑在孕中晚期静脉滴注丙种球蛋白（IVIG）0.4 产后阻断复发：产后48小时内若无严重并发症，必须立即重启DMT。优先使用原方案；若哺乳，仅允许使用干扰素β，二线DMT药物期间严禁母乳喂养。2.儿童及青少年MS管理儿童起病者往往病程更活跃，炎症病灶更广泛，早期强效干预至关重要。优先药物：首选干扰素β-1a或二甲酯。对于进展迅速的儿童RRMS，应当使用芬戈莫德（根据体重调整剂量：体重<40 kg者0.25 mg/d严密监测：使用芬戈莫德的儿童首日必须住院行心电监测6小时。儿童群体皮肤感染和带状疱疹风险更高，若出现单侧皮节性疼痛，必须24小时内启动阿昔洛韦静脉滴注治疗。八、附录：可执行工具标准化工具表格是规范临床行为、降低医疗差错的最有效手段。以下表单必须打印存档或植入医院电子病历系统，医生接诊时逐项核实打勾，严禁漏项。1.DMT药物随访监测SOP检查表检查项目频次要求警戒阈值（异常值）异常处置动作（闭环）血常规+淋巴细胞绝对值每3个月1次总淋巴细胞<暂停下一剂DMT，48小时内复查，感染科会诊肝功能（ALT/AST）首月每2周1次，后每3个月1次ALT>3暂停用药，排查乙肝，加用保肝药，7天内复查JCV抗体指数（针对那他珠单抗）每6个月1次指数>1.5且用药>立即停用那他珠单抗，复查头颅MRI，转换方案头颅MRI（平扫+增强）每12个月1次新发≥1判定为突破性疾病活动，48小时内评估换药EDSS评分每6个月1次评分增加≥1.0评估是否转化为SPMS，重新制定MDT策略2.MS缓解期患者自我监测日记卡要求患者居家自我监测是早期识别复发的第一道防线。医生在处方DMT时必须同时下发日记卡并指导填写方法：每日体温记录：晨起测量体温。若腋温≥37.3症状追踪：